CN111329842A - 一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺 - Google Patents

一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺，每1000所述他达拉非片含有以下重量的组分：5～30g他达拉非、5～30g乳糖、5～30g甘露醇、10～60g低取代羟丙基纤维素、10～60g预胶化淀粉、7.5～45g交联羧甲基纤维素钠、2.5～15g微晶纤维素、2.5～15羧甲基淀粉钠、1～6g微粉硅胶和0.5g～3g硬脂酸镁，余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg，所述他达拉非片适合粉末直压工艺生产，不含有害辅料，步骤少，成本低，溶出度好，符合国家药典标准。

Description

一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺。
技术背景
他达拉非片是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性，可逆抑制剂，当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5受到他达拉非抑制，使阴茎海绵体内cGMP水平提高，这导致平滑肌松弛，血液流入阴茎组织，产生勃起。此外，还可用于治疗良性前列腺增生(BPH)，肺动脉高压(PAH)。肺动脉高压的患者使用他达拉非长期治疗，有较好的耐受性。在PHIRST研究中，无论患者接受T20 mg或T40 mg的药物治疗，其6分钟行走距离均有改善，且该情况一直持续长达52周(PHIRST-2研究中)。(肺动脉高压和他达拉非应答：NCT00549302)。BPH的常见症状包括开始排尿困难、尿流细，尿急，以及夜尿多。BPH症状的严重程度可用国际前列腺症状评分(IPSS)评估。在两项临床试验中，BPH男性服用5mg希爱力每日1次，与用安慰剂者相比，前者BPH症状有统计学显著性改善，IPSS总分减少。在第三项研究中，与用安慰剂者相比，同时患ED和BPH的男性服用5mg希爱力每日1次，其ED和BPH症状均显著改善。
他达拉非药理作用特点：他达拉非口服经胃肠道吸收后，能在30分钟内起效，且疗效持续36小时，是目前仅有的三种ED药物中起效最快，药效持续时间最长，且唯一不受高脂饮食和酒精摄入影响的药物。
他达拉非片剂相关技术中，采用湿法制粒工艺制备他达拉非片剂，通常包括原辅料处理、混合、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣等工序，总工时大约为9小时，耗时较长，经济效益不佳。而但传统粉末直压方法制备获得的他达拉非片剂溶出性较差，达不到生产要求。专利CN107303284A公开了一种粉末直压方法制备获得的他达拉非片剂的技术方案，虽然直压效果较好，需必须要加入占他达拉非质量四分之一的十二烷基硫酸钠，属于对人体有毒有害的辅料。而专利CN104188912A公开了一种先将他达拉非和载体材料进行旋转蒸发后进行真空干燥粉碎后制得他达拉非固体分散体，随后再进行直接压片的工艺，但是其步骤复杂，耗时长，对设备要求高，产量小。因此目前急需寻找一种工艺简便，成本低，溶出度好，无需添加有毒辅料的他达拉非片直压工艺。
发明内容
针对上述不足，本发明提供一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺，本制剂性能稳定，无需添加有毒辅料，溶出度好；本生产工艺流程短，方法简便，成本低。
为了实现上述第一个目的，本发明提供了如下的技术方案：
一种他达拉非片：每1000片含有以下重量的组分：5～30g他达拉非、5～30g乳糖、5～30g甘露醇、10～60g低取代羟丙基纤维素、10～60g预胶化淀粉、7.5～45g交联羧甲基纤维素钠、2.5～15g微晶纤维素、2.5～15羧甲基淀粉钠、1～6g微粉硅胶和0.5g～3g硬脂酸镁，余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。在本方案中，乳糖，特别优选为喷雾干燥乳糖，为白色结晶性粉末，无吸湿性；压成的片剂表面光洁、美观，释放药物快；流动性、黏合性均好；甘露醇作为片剂用赋形剂，甘露醇无吸湿性，干燥快，化学稳定性好，而且具有爽口、造粒性好等特点；低取代羟丙基纤维素用于片剂时，使片剂快速崩解，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解，从而加速药物的溶出度，提高生物利用度；预胶化淀粉有良好的崩解作用和干燥黏合性，可增加片剂的硬度，减少脆碎度，有润滑作用，可减少片剂从模孔顶出的力量。
进一步的，一种他达拉非片，每1000片含有以下重量的组分：10～20g他达拉非、10～20g乳糖、10～20g甘露醇、20～40g低取代羟丙基纤维素、20～40g预胶化淀粉、15～30g交联羧甲基纤维素钠、5～10g微晶纤维素、5～10g羧甲基淀粉钠、2～4g微粉硅胶和1g～2g硬脂酸镁、余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。
进一步的，一种他达拉非片，每1000片含有以下重量的组分：15g他达拉非、15g乳糖、15g甘露醇、30g低取代羟丙基纤维素、30g预胶化淀粉、20g交联羧甲基纤维素钠、7.5g微晶纤维素、7.5羧甲基淀粉钠、3g微粉硅胶和1.5g硬脂酸镁、余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。
为了实现上述第二个目的，本发明提供了如下的技术方案：
上述达拉非片的制备工艺，包括如下步骤：
步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，10-60min,得粉末1；
步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在40～50℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合5～30min,得粉末2；
步骤c:在粉末2中加入处方量的硬脂酸镁搅拌混合15min出料，得粉末3；
步骤d:将粉末3过100～200目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步；
步骤e：高速压片机直接压片制成片芯；
步骤f:片芯检测合格后包衣；
步骤g:包衣片检测合格后采用铝塑包装，包装后进行成品检验。步骤d中，过筛后检测粒径，平均粒径50-150微米为合格。
进一步的，所述步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，30min,得粉末1。
进一步的，所述步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在45℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合15min,得粉末2。
进一步的，所述步骤d:将粉末3过170目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步。平均粒径70-90微米合格。
进一步的，所述步骤e：设定压片机生产速度在10～15万片每小时，供料速度40～50RPM，压片过程中每隔15分钟检测一次片重，每隔2小时检测硬度、脆碎度、崩解时限。满足药典要求为合格。
进一步的，所述步骤g，包衣质量占整个片剂质量的3％。
进一步的，所述包衣中的成膜剂占包衣质量的30％，所述成膜剂为丙烯酸树脂IV号。
上述方案表明，本发明至少具有以下有益效果：本发明通过调整原辅料的配方，使得通过粉末直压工艺生产的他达拉非片在溶出度方面，与原研药没有差别，甚至更好；而本发明的粉末直压方法相比湿法制粒制备原研药的步骤大大简化，成本降低明显。在0至60天考察期间，本发明的他达拉非片剂比较稳定，药物的总杂质未显示出明显的变化趋势，药品的含量未显示出明显的变化趋势，符合药典规定，证明了本方法具有良好的实用性。
附图说明
无
具体实施方式
下面将通过几个具体实施例，进一步阐明本发明，这些实施例只是为了说明问题，并不是一种限制。
实施例1-5
本发明所述的他达拉非片的不同剂量组成，如下表1(每千片,单位/g)
表1实施例1-5的处方量(每千片，单位/g)
Figure BDA0002430235200000061
Figure BDA0002430235200000071
本发明以每片他达拉非含有他达拉非15mg为最佳实施例，因此选用实施例3的配方进行后续试验。
实施例6
以实施例3的处方，进行他达拉非片的制备。
步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，10min,得粉末1；
步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在40℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合5min,得粉末2；
步骤c:在粉末2中加入处方量的硬脂酸镁搅拌混合15min出料，得粉末3；
步骤d:将粉末3过100目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步；
步骤e：高速压片机直接压片制成片芯，设定压片机生产速度在10万片每小时，供料速度40RPM，压片过程中每隔15分钟检测一次片重，每隔2小时检测硬度、脆碎度、崩解时限；；
步骤f:片芯检测合格后包衣；
步骤g:包衣片检测合格后采用铝塑包装，包装后进行成品检验。
实施例7
以实施例3的处方，进行他达拉非片的制备。
步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，30min,得粉末1；
步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在45℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合15min,得粉末2；
步骤c:在粉末2中加入处方量的硬脂酸镁搅拌混合15min出料，得粉末3；
步骤d:将粉末3过170目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步；
步骤e：高速压片机直接压片制成片芯，设定压片机生产速度在12万片每小时，供料速度45RPM，压片过程中每隔15分钟检测一次片重，每隔2小时检测硬度、脆碎度、崩解时限；
步骤f:片芯检测合格后包衣；
步骤g:包衣片检测合格后采用铝塑包装，包装后进行成品检验。
实施例8
以实施例3的处方，进行他达拉非片的制备。
步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，60min,得粉末1；
步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在50℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合30min,得粉末2；
步骤c:在粉末2中加入处方量的硬脂酸镁搅拌混合15min出料，得粉末3；
步骤d:将粉末3过200目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步；
步骤e：高速压片机直接压片制成片芯，设定压片机生产速度在15万片每小时，供料速度50RPM，压片过程中每隔15分钟检测一次片重，每隔2小时检测硬度、脆碎度、崩解时限；
步骤f:片芯检测合格后包衣；
步骤g:包衣片检测合格后采用铝塑包装，包装后进行成品检验。
实施例9
测试例
一：将以实施例3的处方为处方量，实施例6-8的工艺条件制备得到的他达拉非片与市售的商品名称为希爱力的他达拉非片(对照例)进行溶出度比较测试
使用HPLC法测定实施例6-8所得的他达拉非片和对照例的溶出度，测试数据如下表2所示：
表2溶出度测试
实施例6 实施例7 实施例8 对照例
物料性质 流动性好 流动性好 流动性好 N/A
30分钟溶出度 92％ 96％ 93％ 94％
可见，通过粉末直压工艺生产的他达拉非片在溶出度方面，与原研药没有差别，甚至更好，如实施例7，而本发明的粉末直压方法制备步骤大大简化，成本降低明显。
二：将最优实施例7制备的他达拉非片进行60天影响因素试验，具体为：将他达拉非片分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500lx)条件下放置60天，然后观察他达拉非片的外观，并通过高效液相色谱(HPLC)法测定他达拉非片的有关物质和含量。测定结果见表3、表4、表5。
表3他达拉非片在高温(60℃)条件下放置30天后的测定结果
Figure BDA0002430235200000101
Figure BDA0002430235200000111
表4他达拉非片在高湿(92.5％)条件下放置60天后的测定结果
Figure BDA0002430235200000112
表5他达拉非片在光照(4500lx)条件下放置60天后的测定结果
Figure BDA0002430235200000113
Figure BDA0002430235200000121
根据表3-5的数据可知在0至60天考察期间，本发明的他达拉非片剂比较稳定，药物的总杂质未显示出明显的变化趋势，药品的含量未显示出明显的变化趋势，表明本发明所述方法制备得到的他达拉非片质量稳定、可控。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种他达拉非片，其特征在于：每1000片含有以下重量的组分：5～30g他达拉非、5～30g乳糖、5～30g 甘露醇、10～60g低取代羟丙基纤维素、10～60g预胶化淀粉、7.5～45g交联羧甲基纤维素钠、2.5～15g微晶纤维素、2.5～15羧甲基淀粉钠、1～6g微粉硅胶和0.5g～3g硬脂酸镁，余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。
2.根据权利要求1所述的一种他达拉非片，其特征在于，每1000片含有以下重量的组分：10～20g他达拉非、10～20g乳糖、10～20g 甘露醇、20～40g低取代羟丙基纤维素、20～40g预胶化淀粉、15～30g交联羧甲基纤维素钠、5～10g微晶纤维素、5～10g羧甲基淀粉钠、2～4g微粉硅胶和1g～2g硬脂酸镁、余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。
3.根据权利要求1所述的一种他达拉非片，其特征在于，每1000片含有以下重量的组分：15g他达拉非、15g乳糖、15g 甘露醇、30g低取代羟丙基纤维素、30g预胶化淀粉、20g交联羧甲基纤维素钠、7.5g微晶纤维素、7.5羧甲基淀粉钠、3g微粉硅胶和1.5g硬脂酸镁、余量为磷酸氢钙和包衣，使得每片他达拉非片的质量为200mg。
4.如权利要求1-3任一项所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a:将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，10-60min,得粉末1；
步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在40～50℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合5～30min,得粉末2；
步骤c:在粉末2中加入处方量的硬脂酸镁搅拌混合15min出料，得粉末3；
步骤d:将粉末3过100～200目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步；
步骤e：高速压片机直接压片制成片芯；
步骤f: 片芯检测合格后包衣；
步骤g: 包衣片检测合格后采用铝塑包装，包装后进行成品检验。
5.根据权利要求4所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，所述步骤a: 将处方量的他达拉非、乳糖、甘露醇、低取代羟丙基纤维素常温下加入到高速混合制粒机中进行干混，设置搅拌桨转速25Hz，剪切刀转速10Hz，30min,得粉末1。
6.根据权利要求4所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，步骤b：将得粉末1与处方量的预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、磷酸氢钙在45℃条件下加入多维混合机中以1000RPM转速搅拌混合15min,得粉末2。
7.根据权利要求4所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，步骤d:将粉末3过170目筛后取样检测粒度和均匀性，合格进入下一步。
8.根据权利要求4所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，步骤e：设定压片机生产速度在10～15万片每小时，供料速度40～50RPM，压片过程中每隔15分钟检测一次片重，每隔2小时检测硬度、脆碎度、崩解时限。
9.根据权利要求4所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，所述步骤g，包衣质量占整个片剂质量的3%。
10.根据权利要求9所述的他达拉非片的制备工艺，其特征在于，所述包衣中的成膜剂占包衣质量的30%，所述成膜剂为丙烯酸树脂 IV 号。
CN202010233654.4A 2020-03-30 2020-03-30 一种他达拉非片及其粉末直压生产工艺 Pending CN111329842A (zh)

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