CN107669683B - 含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物，是将西格列汀以混悬的形式上药包裹在二甲双胍缓释片芯外。本发明还公开了西格列汀混悬液的组成。本发明通过制剂处方的精心选择，避免在处方中使用抗氧化剂，生产工艺简单，同时还达到了制剂含量均匀、溶出一致、稳定性良好等技术效果。

Description

含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体的说涉及西格列汀与二甲双胍的缓释制剂。

背景技术

磷酸西格列汀与二甲双胍的缓释片由美国默克公司研发，于2012年2月2日获FDA批准上市，用于2型糖尿病患者的治疗，以控制其血糖平衡。

磷酸西格列汀于2006年10月获FDA批准上市，是第一个获得FDA批准的列汀类(gliptins)药物，即二肽基肽酶Ⅳ抑制剂类药物(DPP4inhibitors)，也是当前占据市场份额最大的列汀类药物。西格列汀可单用或与二甲双胍、吡格列酮合用，用于2型糖尿病的治疗。西格列汀疗效好，不引起患者体重增加，导致低血糖风险小，是一种口服有效、市场前景良好的药。二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖元对的产生，同时降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且无磺酰脲类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性，对胰岛素抵抗有直接或者间接作用。此外，二甲双胍可以降低伴随肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发病率，并降低其死亡率，还具有减轻体重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到了广泛应用。2007年3月30日，FDA批准美国默克公司研发的Janumet(西格列汀二甲双胍复方制剂)。这一制剂中的二甲双胍与西格列汀，均为速释，除了一天二次的服用不便外，还可能会引起血药浓度迅速升高进而引起低血糖等不良反应。磷酸西格列汀与二甲双胍的缓释片由磷酸西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层组成，以保证快速起效，持续作用。缓释制剂则可维持较为平稳的血药浓度，降低二甲双胍引起的不良反应，因此缓释片较速释片可以大大提高患者的顺应性。

鉴于缓释片较速释片具有的优越性，除了原研默克公司外，还有许多机构从事缓释片的研究。比如专利201310675929.X，发明名称《西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂及其制备方法》公开了一种含有西格列汀与二甲双胍复方缓释制剂。该复方缓释制剂中，缓释部分将盐酸二甲双胍制备成多单元缓释小丸，将西格列汀制成速释部分(粒)，再将缓释、速释、崩解剂、润滑剂混混粉，包衣制得成品。在这一复方制剂中，二甲双胍的规格较大，将之包成丸，需要添加较多的辅料，从而使复方片更大，降低了可压性，且压片时存在丸被压破的风险。带来生产效率低，耗能，收率低等缺陷。

201410198418.8，发明名称《一种含有DPP-4抑制剂和盐酸二甲双胍的复方制剂及其制备方法》，此专利公开了DPP-IV速释层，含药物1-15％，衣膜材料选自羟丙基纤维素等80-98％，稳定剂选自柠檬酸等0-20％，其他辅料包括致孔剂等0-15％。包衣液配制所用的溶液选自乙醇、水或混合，优先水作为溶剂。这一处方采用薄膜包衣的方式制备，其虽然处方中含有抗氧剂，但这一处方及工艺用于制备西格列汀时，所得到缓释制剂的稳定性不好，易产生杂质。

201410666710.8，发明名称一种西格列汀二甲双胍缓释片及其制备方法，此专利公开了缓释片的处方为500mg二甲双胍，50mg西格列汀，150-240mg羟丙甲纤维素，10-100mg润滑剂，并通过混合、制粒、干燥、压片制得。这一发明所制备得到为肠溶片，无法在胃中溶出。

西格列汀理化性质不稳定，在制成制剂后，在初步稳定性试验后，易氧化变黄，其中的杂质A、B、C、D、F均含有不同程度上升。按药品标准，这些杂质都应该控制在一定的限度以下。为了克服制成制剂后的稳定性缺陷，原研缓释制剂处方中加入了抗氧剂没食子酸丙酯。没食子酸丙酯亦称棓丙酯，国内用于食品抗氧剂，同时可制成注射液棓丙酯注射液用于预防与治疗脑血栓，冠心病以及外科手术的并发症――血栓性深静脉炎等。食品级的没食子酸丙酯不能用于药品，药用级的为药物原料药使用。国内市场不存在没食子酸丙酯药物辅料的生产与销售。

因此非常需要提供一种成品稳定性好，原辅材料采购方便，工艺简单易工业化的西格列汀二甲双胍的缓释制剂。

发明内容

本发明为了提供一种稳定性好的西格列汀二甲双胍缓释制剂。

本申请文件中，二甲双胍指盐酸二甲双胍；西格列汀、磷酸西格列汀均指FDA批准药用的西格列汀磷酸一水合物。为了简洁，若无特别指明，采用业内习惯，简称为二甲双胍、西格列汀。

本发明提供了一种含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物，其中，西格列汀以混悬的形式上药包裹在二甲双胍缓释片芯外。

以混悬液进行包衣上药是药物上药的一种方式。混悬包衣上药形式获得的药物含量均匀度方面较难控制，一般难溶于水的药物才会采用这种上药形式。而西格列汀的溶解性很好，能溶于水，因此本领域技术人员不会采用也不会想到采用混悬液方式对西格列汀进行上药。为使满足药物的含量均匀度，可以在上药时，对包衣机参数及喷枪位置作控制。

本发明还提供了西格列汀混悬液，以质量份计，包括以下组分：

西格列汀(以磷酸盐计)：1.0，

致孔材料：甘露醇0.8-1.2

成膜材料：羟丙基纤维素0.7-1.0

增塑剂：聚乙二醇0.6-1.0

抗粘剂：滑石粉0.05-0.15

溶媒：乙醇20-30。其中所述的乙醇为浓度为95％。

其中，羟丙基纤维素优选为羟丙基纤维素EF，当选用常用的HPC_HXF作为成膜材料时，在包衣过程中出现衣膜破裂及花片的现象。

聚乙二醇优选为聚乙二醇4000。虽然PEG4000/6000/8000都可作为成膜材料里的增塑剂，但它们的粘度不同，熔点不同，对于本发明而言，PEG4000作为增塑剂是最适合的。

可以当作混悬液使用的辅料有很多，比如常用的致孔材料，乳糖、糊精、蔗糖这些辅料也均具有很好的致孔性能，但用于本发明处方时，可能引起最终组合物的溶出不符合药品标准；成膜材料中，羟丙甲纤维素(HPMC)与本申请使用的羟丙基纤维素(HPC)性质非常相似，乙基纤维素(EC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等也是最常见的成膜材料，但HPMC等其他辅料是水溶性成膜材料，西格列汀也是水溶性的，为使后者达到混悬的效果不能选择水溶性的成膜材料，因此本发明选择具有醇溶性质的HPC作为成膜材料。本发明通过创造性的劳动，找到了适合西格列汀制成混悬液的物料。

其中，各个物料的量，按质量份计，甘露醇优选为0.80，羟丙基纤维素优选为0.83，聚乙二醇优选为0.83，滑石粉优选为0.15，乙醇优选为30。

本发明还提供了制备西格列汀混悬液的方法。将聚乙二醇溶于乙醇后加入羟丙基纤维素搅拌溶解，甘露醇、滑石粉、西格列汀过100目筛后依次加入上述溶液。

本发明还提供了一种制备含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物的方法：在二甲双胍缓释片芯外包裹西格列汀混悬液。

其中，西格列汀混悬液的包裹采用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1000-1500kw、进风温度50-80℃、物料温度30-50℃，喷枪位置调节至喷出压缩空气在物料正中央。

其中所述的西格列汀混悬液，以质量份计，包括以下组分：

西格列汀(以磷酸盐计)：1.0，

致孔材料：甘露醇0.8-1.2

成膜材料：羟丙基纤维素0.7-1.0

增塑剂：聚乙二醇0.6-1.0

抗粘剂：滑石粉0.05-0.15

溶媒：乙醇20-30。

其中，羟丙基纤维素优选为羟丙基纤维素EF，聚乙二醇优选为聚乙二醇4000。

其中，甘露醇优选为0.80，羟丙基纤维素优选为0.83，聚乙二醇优选为0.83，滑石粉优选为0.15，乙醇优选为30。

在制得片剂后还可以在外面加包一层欧巴代层，可以避免后期片剂受潮，防止交叉污染，减少药品破损和边角磨损，且有独特的颜色更加美观。具体可以是欧巴代-水溶液，均匀包裹于含西格列汀速释层的包衣片上，使其增重为2-3％。

本发明所述的二甲双胍缓释片芯可以常规方法制备得到。比如说将二甲双胍原料与HPMC按一定比例混合，12％乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂，湿法制粒，将烘干颗粒与微晶纤维素、HPC、二氧化硅和硬脂酸镁按一定比例混合，压片，即得二甲双胍缓释片芯。

本发明提供的西格列汀迅速释放，二甲双胍缓慢释放，可以达到迅速起效，长效维持血糖平衡的目的。

本发明通过制剂处方的精心选择，避免在处方中使用抗氧化剂，生产工艺简单，同时还达到了制剂均匀度，溶出一致、稳定性良好等意想不到的技术效果。

具体实施方式

实施例1：二甲双胍缓释片芯的制备

处方：

制备方法：

称取处方量内加原辅料，乙基纤维素乙醇溶液湿法制粒，流化床吹干，整粒机整粒，即得内加颗粒；将内加颗粒与处方量外加辅料混合均匀，测定中间体含量后，压片，即得盐酸二甲双胍缓释片芯。

实施例2

西格列汀混悬液处方：

作用	原辅料名称	用量(g)
			原料	磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计)：	64.25
致孔材料	甘露醇	51.40
			成膜材料	羟丙基纤维素EF	64.25
增塑剂	聚乙二醇4000	53.32
			抗粘剂	滑石粉	3.21
溶媒	乙醇	1927.50
				制成	1000片

制备方法：将聚乙二醇4000溶于乙醇(95％浓度)后加入羟丙基纤维素EF搅拌溶解，甘露醇、滑石粉、西格列汀过100目筛后依次加入上述溶液，即得西格列汀混悬包衣液。

用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1000kw、进风温度80℃、物料温度30℃，喷枪位置调节至喷出压缩空气在物料正中央，将西格列汀混悬液均匀包裹于如实施例1方法制备得到的二甲双胍片芯上。

以水为溶剂配制质量分数为12％的欧巴代-水溶液，均匀包裹于含西格列汀速释层的包衣片上，使其增重为2-3％，即得含西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片1000片。

实施例3

西格列汀混悬液处方：

作用	原辅料名称	用量(g)
			原料	磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计)：	642.5
致孔材料	甘露醇	642.5
			成膜材料	羟丙基纤维素EF	533.2
增塑剂	聚乙二醇4000	385.5
			抗粘剂	滑石粉	96.4
溶媒	乙醇	12850.0
				制成	5000片

将西格列汀混悬液均匀包裹于如实施例1方法制备得到的二甲双胍片芯上的方法是，用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1200kw、进风温度70℃、物料温度40℃，其他与实施例2制备方法相同，制备得到5000片含西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片。

实施例4

西格列汀混悬液处方：

作用	原辅料名称	用量(g)
			原料	磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计)：	1927.5
致孔材料	甘露醇	2313.0
			成膜材料	羟丙基纤维素EF	1349.2
增塑剂	聚乙二醇4000	1927.5
			抗粘剂	滑石粉	289.1
溶媒	乙醇	38550.0
				制成	3万片

将西格列汀混悬液均匀包裹于如实施例1方法制备得到的二甲双胍片芯上的方法是，用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1500kw、进风温度50℃、物料温度50℃，其他与实施例2制备方法相同，制备得到3万片含西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片。

实施例5

将实施例3中的甘露醇用乳糖代替，其他全部与实施例3相同，制备得到西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片。

实施例6

西格列汀包衣液处方：

作用	原辅料名称	用量(g)
			原料	磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计)：	1927.5
成膜材料	羟丙甲纤维素E<sub>5</sub>	3276.8
			增塑剂	聚乙二醇4000	154.2
溶媒	水	28912.5
			溶媒	乙醇	19275.0
	制成	3万片

制备方法：

将聚乙二醇4000、HPMC E₅、西格列汀按处方比例搅拌溶解于水中后，按适当比例加入乙醇，制得西格列汀包衣液。

用高效包衣机，以常规方法均匀包衣于如实施例1方法制备得到的二甲双胍片芯上。

以水为溶剂配制质量分数为12％的欧巴代-水溶液，均匀包裹于含西格列汀速释层的包衣片上，使其增重为2％，即得含西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片3万片。

实施例7：磷酸西格列汀含量均匀度检测

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶(Welch Ultimate Plus C18，4.6*250mm，5μm)为填充剂；以磷酸盐缓冲液(0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，用磷酸调节pH值至6.0)为流动相A，以乙腈为流动相B；按照下表进行线性梯度洗脱。检测波长为266nm，流速为每分钟1ml，柱温为40℃。

测定法：供试品10片，取1片，置250ml量瓶中，加溶剂[水-乙腈(90∶10)]适量，超声15分钟，使西格列汀溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取西格列汀对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含西格列汀200μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C₁₆H₁₅F₆N₅O的含量，结果应符合规定(中国药典2015年版通则0941)。

如上法检测实施例2-4的含量均匀度试验结果，如下表：

实施例	A+2.2S
		2	8.2
3	8.0
		4	7.8

由上表可知，按实施例2-4制备的样品，按实施例7的检测方法检测，含量均匀度实验结果符合中国药典2015版通则0941的要求。

实施例8-10

以下实施例西格列汀包衣液的处方为：

三个实施例的处方除抗氧剂不同外，其他相同。其中实施例8采用焦亚硫酸钠作为抗氧剂，实施例9采用维生素C作为抗氧剂，实施例10采用维生素E作为抗氧剂。

制备方法：

将聚乙二醇4000、HPMC E₅、西格列汀及抗氧剂按处方比例搅拌溶解于水中后，按适当比例加入乙醇，制得西格列汀包衣液。

用高效包衣机均匀包衣于如实施例1方法制备得到的二甲双胍片芯上。

以水为溶剂配制质量分数为12％的欧巴代-水溶液，均匀包裹于含西格列汀速释层的包衣片上，使其增重为2％，即得含西格列汀与二甲双胍缓释层的包衣片3万片。

实施例11：实施例2-6的溶出一致性试验

取实施例2-6样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版通则0931第一法)，以0.025mol/L氯化钠溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于10、15、20、30、45分钟取样10ml(并补充相同温度相同体积的溶出介质)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

照高效液相色谱法(中国药典2015年版通则0512)试验，用辛烷基硅烷键合硅胶(Venusil XBP-C8(L)，4.6mm*250mm，5μm)为填充剂，以0.05mol/L磷酸二氢胺的十二烷基硫酸钠溶液(取十二烷基硫酸钠7.2g，加水1000ml溶解)为流动相；磷酸西格列汀的检测波长为205nm，流速为每分钟1ml，柱温为30℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片中磷酸西格列汀在各取样点的溶出量，并与原研对照药品(批号：L035094，50mg)进行比较，结果如下表：

表1实施例2-6与原研制剂溶出度对比结果

由以上溶出数据可见，实施例2-4所制样品的溶出情况与原研制剂相近；实施例5将甘露醇换成乳糖，溶出较慢，与原研不相似；实施例6是将西格列汀原料溶解在包衣液中而非实施例2-4的混悬状态，实施例6的体外溶出速率虽与原研制剂较相似，但较实施例2-4的相似度明显要差。

实施例12：实施例2-4、8-10西格列汀有关物质的测定

取本品1片，精密称定，研细，混匀，置100ml量瓶中，加溶剂[水-乙腈(90∶10)]适量，超声15分钟使磷酸西格列汀溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000转/分钟)10分钟，取上清液滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置500ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定磷酸西格列汀项下的色谱条件，检测波长为205nm，取含量测定磷酸西格列汀项下系统适用性溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，各峰之间的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(扣除二甲双胍峰和空白峰)，杂质A的峰面积乘以2.24不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质B的峰面积乘以1.68不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质C的峰面积乘以2.23不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质D的峰面积乘以1.30不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，杂质F的峰面积乘以0.63不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，各杂质的峰面积和不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)。

所测数据见下表：

初步稳定性试验条件：55℃±2℃，20天。包装：HDPE塑料瓶。表2实施例2-4-实施例8-10影响因素试验结果

在上述试验中，含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物，进行60℃±2℃的稳定性影响因素试验，试验结果显示：

实施例6，采用将西格列汀溶解在包衣液里的方法制备的样品，影响因素放样后有关物质显著升高，不符合药品标准；

实施例8-10，采用将西格列汀溶解在包衣液里的方法制备的样品，虽然添加了焦亚硫酸钠、维生素C、维生素E作为抗氧剂，但其制备得到的制剂有关物质有显著升高，不符合药品标准；

实施例2-4，虽然没有添加抗氧剂，但通过采用将磷酸西格列汀固体混悬在包衣液里的方式，混悬包衣在二甲双胍缓释片芯上制备得到样品，有关物质没有显著升高，符合药品标准；

上述试验表明，本发明在未使用抗氧剂的情况下，通过简单的将原料药磷酸西格列汀混悬包裹于二甲双胍缓释片芯上，并通过调整西格列汀混悬液的处方达到了与原研样品溶出一致且稳定性良好的目的。

Claims (6)

1.一种含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物，其中，西格列汀以混悬的形式上药包裹在二甲双胍缓释片芯外；

其中所述的西格列汀混悬液，以质量份计，包括以下组分：

西格列汀：1.0

致孔材料：甘露醇 0.8-1.2

成膜材料：羟丙基纤维素 0.7-1.0

增塑剂：聚乙二醇 0.6-1.0

抗粘剂：滑石粉 0.05-0.15

溶媒：乙醇20-30，其中所述的乙醇浓度为95％；

其中所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素EF，聚乙二醇为聚乙二醇4000。

2.如权利要求1所述的药物组合物，以质量计，其中所述的甘露醇为0.8，羟丙基纤维素为0.83，聚乙二醇为0.83，滑石粉为0.15，乙醇为30。

3.制备如权利要求1所述的西格列汀混悬液的方法，聚乙二醇溶于乙醇后加入羟丙基纤维素搅拌溶解，甘露醇、滑石粉、西格列汀过100目筛后依次加入上述溶液。

4.制备如权利要求1所述的药物组合物的方法，在二甲双胍缓释片芯外包裹西格列汀混悬液。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的包裹采用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1000-1500kw、进风温度50-80℃、物料温度30-50℃，喷枪位置调节至喷出压缩空气在物料正中央。

6.如权利要求4所述的制备方法，其中所述的西格列汀混悬液，以质量份计，包括以下组分：

西格列汀：1.0，

致孔材料：甘露醇 0.8-1.2

成膜材料：羟丙基纤维素 0.7-1.0

增塑剂：聚乙二醇 0.6-1.0

抗粘剂：滑石粉 0.05-0.15

溶媒：乙醇 20-30。