CN114010612B - 一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法 - Google Patents

一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法。所述西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层，所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：5‑10；所述西格列汀速释层，包括以下组分：西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂；所述盐酸二甲双胍缓释层，包括以下组分：盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂、润滑剂。本发明所得的双层缓释片，其中速释部分释放迅速，起效快；缓释部分释放缓慢，药效时间长，二者结合能够很好的控制血糖变化。

Description

一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法。
背景技术
西格列汀可单用或与盐酸二甲双胍、吡格列酮合用，用于2型糖尿病的治疗。西格列汀疗效好，不引起患者体重增加，导致低血糖风险小，是一种口服有效、市场前景良好的药物。盐酸二甲双胍属于双胍类降糖药，可以增加肝脏对胰岛素的敏感性，减少肝糖的产生，同时降低肝脏对葡萄糖的吸收和肝糖的分解，且无磺酰脲类及胰岛素治疗所导致的因血清胰岛素浓度增加而引起的胰岛素耐受性，对胰岛素抵抗有直接或间接作用。此外，盐酸二甲双胍可以降低伴随肥胖2型糖尿病患者心血管疾病的发病率，并降低其死亡率，还具有减轻体重，改善血脂等降糖以外的作用，因此得到广泛应用。
磷酸西格列汀与盐酸二甲双胍的缓释片由磷酸西格列汀速释层(包衣上药)和盐酸二甲双胍缓释层组成，以保证快速起效，持续作用。但是原研工艺的速释层的上药工艺对工艺要求较高，主药药量的控制不便，变量因素多，容易导致上药不均匀的问题。
现有技术中虽然有公开对原研药进行改进的技术。如中国专利申请CN 107669683A公开一种含有西格列汀与二甲双胍的药物组合物，是将西格列汀以混悬的形式上药包裹在二甲双胍缓释片芯外。其中，西格列汀混悬液，以质量份计，包括以下组分：西格列汀(以磷酸盐计)：1.0，致孔材料：甘露醇0.8-1.2；成膜材料：羟丙基纤维素0.7-1.0；增塑剂：聚乙二醇0.6-1.0；抗粘剂：滑石粉0.05-0.15；溶媒：乙醇20-30，其中所述的乙醇为浓度为95％。中国专利申请CN104324033A公开一种西格列汀二甲双胍缓释片及其制作方法，主要由重量配比为：500mg二甲双胍，50mg西格列汀，150-240mg羟丙甲纤维素，10-100mg润滑剂制成。本发明涉及西格列汀、二甲双胍为有效成分的肠溶片，以西格列汀二甲双胍为主要成分、适量的填充剂、粘合剂、稳定剂、赋形剂、润滑剂制成片剂，再包以隔离层、肠溶包衣层。但其效果仍有较大的提升空间，同时由于两种成分的共同作用，组分间相互影响，反而一定程度上影响了药物的溶出性、药效等性能。
本发明旨在提供一种一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法。使西格列汀以速释层的形式与缓释层压制成片，避免了通常使用包衣的方式在缓释片芯上药带来的装量不均匀的技术难题本发明具有生产工艺简单，生产效率高，制剂均匀性、溶出一致、稳定性良好等技术效果。
发明内容
为克服以上技术问题，本发明提供了一种西格列汀二甲双胍双层缓释片及其制备方法。使西格列汀以速释层的形式与缓释层压制成片，避免了通常使用包衣的方式在缓释片芯上药带来的装量不均匀的技术难题。本发明具有生产工艺简单，生产效率高，制剂均匀性、溶出一致、稳定性良好等技术效果。
为实现以上目的，本发明提供的技术方案如下：
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。
优选地，所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：5-10；所述西格列汀为磷酸西格列汀一水合物。
优选地，所述西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀1.0-3.0份；填充剂1.0-3.0份；预混辅料0.3-1.2份；润滑剂0.02-0.05份。
优选地，所述西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份。
优选地，所述西格列汀速释层中，所述填充剂包括微晶纤维素、羟丙基纤维素、乳糖和淀粉中的任一种或几种；
优选地，所述西格列汀速释层中，所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的混合物；所述填充剂中微晶纤维素和乳糖的质量比为5-10：1-2；优选为7:1。
优选地，所述预混辅料为乳糖、聚维酮和交联聚维酮中的任一种或多种。
优选地，所述预混辅料为乳糖、聚维酮和交联聚维酮的混合物，其中，乳糖、聚维酮和交联聚维酮的质量比为(90-92)：(2-3)：(3-5)，优选90：2：5；
优选地，所述西格列汀速释层中，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅中的任一种或几种；
优选地，所述西格列汀速释层中，所述润滑剂为滑石粉和二氧化硅的混合物，其中，滑石粉和二氧化硅的质量比为1-4：1-2；优选为1:1。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0-3.0份；填充剂0.1-0.3份；骨架材料0.64-0.96份；粘合剂0.01-0.3份；崩解剂0.1-0.3份；润滑剂0.03-0.06份。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖和淀粉中的任一种或几种。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层中，所述填充剂为微晶纤维素和淀粉的混合物，其中，微晶纤维素和淀粉的质量比为1:1-3。
优选地，所述骨架材料为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、和丙烯酸树脂中的任一种或几种，
优选地，所述骨架材料为海藻酸钠和羟丙甲纤维素K100M的混合物，其中，所述海藻酸钠质量比为1-3：5-10，优选为2：9。
优选地，所述粘合剂为聚维酮K30、羟丙基纤维素和淀粉浆中的任一种或多种，优选为聚维酮K30。
优选地，所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选羧甲纤维素钠。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层中，所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉中的一种或几种。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层中，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁混合物，其中，二氧化硅和硬脂酸镁的质量比为1:1-5，优选为1:1。
优选地，所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。
优选地，所述西格列汀速释层，其制备方法为湿法制粒或粉末直压，优选粉末直压。
优选地，所述盐酸二甲双胍缓释层，其制备方法为湿法制粒。
本发明的另一目的在于提供所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)采用粉末直压法将西格列汀速释层的组分进行物理混合压片制得西格列汀混合粉末；
(2)取盐酸二甲双胍缓释层的组分，采用湿法制粒、干燥、混合，得到盐酸二甲双胍颗粒；
(3)将所述西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒，采用双层压片机压制成双层片，并采用高效包衣机进行薄膜包衣。
优选地，所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合均匀，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，低温干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2-5％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
优选地，(1)中，所述继续搅拌的时间为30-60min。
优选地，(2)中，所述混合的时间为10-30min。
优选地，(3)中，所述搅拌混合的时间为3-10min。
优选地，(3)中，所述低温干燥的温度≤45℃。
优选地，(3)中，加入润滑剂进行混合的时间为10-30min。
优选地，所述胃溶型薄膜包衣的原料为欧巴代胃溶系列。
与现有技术比，本发明的技术优势在于：
(1)本发明所得的双层缓释片，其中速释部分释放迅速，起效快；缓释部分释放缓慢，药效时间长，二者结合能够很好的控制血糖变化。
(2)本发明经过大量试验筛选，发明了一种生产工艺简单，周期短，商业生产上容易满足的制备方法，同时克服了原研制剂包衣上衣的工艺难点，本发明所得产品，质量稳定，各主成分含量均匀度良好。
(3)本发明提供的双层缓释片中，微晶纤维素和乳糖混合使用作为西格列汀速释层的填充剂有利于促进西格列汀的释放和提高产品的含量均匀度。
(4)乳糖、聚维酮和交联聚维酮的混合使用对提高含量均匀度和药效均具有较好的促进作用，同时，海藻酸钠和羟丙甲纤维素K100M混合作用作为盐酸二甲双胍缓释层的骨架材料对提高盐酸二甲双胍溶出度和稳定性具有较好的协同促进作用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明实施例及对比例中所用胃溶型薄膜包衣的原料为欧巴代胃溶系列，型号：OPADRYⅡ85F150089-CN RED。
实施例1
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表1实施例1的组分组成
Figure BDA0003371653090000051
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌50min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合搅拌20min，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合7min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合20min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
实施例2
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：5。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.03份。
表2实施例2的组分组成
Figure BDA0003371653090000061
Figure BDA0003371653090000071
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌30min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合搅拌10min，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合3min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合10min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
实施例3
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：10。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))3.0份；填充剂3.0份；预混辅料1.2份；润滑剂0.05份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍3.0份；填充剂0.3份；骨架材料0.96份；粘合剂0.3份；崩解剂0.3份；润滑剂0.06份。
表3实施例3的组分组成
Figure BDA0003371653090000072
Figure BDA0003371653090000081
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌60min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合搅拌30min，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合10min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合30min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
实施例4
与实施例1相比，区别在于组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表4实施例4的组分组成
组分 西格列汀速释层 盐酸二甲双胍缓释层
填充剂 微晶纤维素 微晶纤维素
预混辅料 乳糖 \
润滑剂 滑石粉 二氧化硅
骨架材料 \ 羟丙甲纤维素K100M
粘合剂 \ 聚维酮K30
崩解剂 \ 羧甲纤维素钠
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌50min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合搅拌20min，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合7min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合20min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
实施例5
与实施例1的区别在于，填充剂组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表5实施例5的组分组成
Figure BDA0003371653090000101
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，步骤同实施例1。
实施例6
与实施例1相比，区别在于预混辅料不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表6实施例6的组分组成
Figure BDA0003371653090000111
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，步骤同实施例1。
实施例7
与实施例1相比，区别在于润滑剂组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表7实施例7的组分组成
Figure BDA0003371653090000112
Figure BDA0003371653090000121
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，步骤同实施例1。
实施例8
与实施例1相比，区别在于骨架材料组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表8实施例8的组分组成
Figure BDA0003371653090000122
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，步骤同实施例1。
对比例1
与实施例1相比，区别在于原料组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表9实施例9的组分组成
Figure BDA0003371653090000131
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，步骤同实施例1。
对比例2
与实施例1相比，区别在于原料组成不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层。所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：6。
所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＜150μm。其中，西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀(磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计))1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
表10实施例10的组分组成
Figure BDA0003371653090000132
Figure BDA0003371653090000141
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌50min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合搅拌20min，得到西格列汀混合粉末，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合7min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合20min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
对比例3
与实施例1相比，区别在于制备方法不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，组成同实施例1。
所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，包括以下步骤：
(1)将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌50min后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
(2)通过湿法制粒，将西格列汀、填充剂、预混辅料置于湿法制粒机中，使用纯化水作为润湿剂，制成软材；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；转移至混合机中，加入润滑剂混合20min，得西格列汀颗粒，备用；
(3)通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合7min，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，45℃以下干燥，得干燥颗粒；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合20min，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
(4)压片，采用双层压片分别将西格列汀混合颗粒和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
(5)包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2％；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
对比例4
与实施例1相比，区别在于原料粒径不同。
一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，组成同实施例1，制备方法同实施例1，区别仅在于所述西格列汀速释层中西格列汀的粒径为D90＝316.2μm。
对比例5
根据CN 107669683 A实施例1记载的方法制备二甲双胍缓释片芯，并按照其实施例2记载的方法制备西格列汀混悬液，并制得含西格列汀与盐酸二甲双胍缓释层的包衣片。具体如下：
表11对比例5二甲双胍缓释片芯的处方
Figure BDA0003371653090000151
Figure BDA0003371653090000161
制备方法：称取处方量内加原辅料，乙基纤维素乙醇溶液湿法制粒，流化床吹干，整粒机整粒，即得内加颗粒；将内加颗粒与处方量外加辅料混合均匀，测定中间体含量后，压片，即得盐酸二甲双胍缓释片芯。
西格列汀混悬液：
表12对比例5西格列汀混悬液处方
组分 用量/份
原料 磷酸西格列汀一水合物(以磷酸盐计) 64.25
致孔材料 甘露醇 51.40
成膜材料 羟丙基纤维素 64.25
增塑剂 聚乙二醇4000 53.32
抗粘剂 滑石粉 3.21
溶媒 乙醇 1927.50
制备方法：将聚乙二醇4000溶于乙醇(95％浓度)后加入羟丙基纤维素搅拌溶解，甘露醇、滑石粉、西格列汀过100目筛后依次加入上述溶液，即得西格列汀混悬包衣液。
用高效包衣机，控制包衣参数为风机频率1000kw、进风温度80℃、物料温度30℃，喷枪位置调节至喷出压缩空气在物料正中央，将西格列汀混悬液均匀包裹于二甲双胍片芯上。以水为溶剂配制质量分数为12％的欧巴代-水溶液，均匀包裹于含西格列汀速释层的包衣片上，使其增重为2％，即得含西格列汀与盐酸二甲双胍缓释层的包衣片(所述西格列汀层和盐酸二甲双胍层的质量比为1.3：1)。
效果实验
(1)溶出曲线
按照下述方法测定西格列汀和盐酸二甲双胍的溶出曲线：
西格列汀溶出度测定方法：取本发明样品，参照高效液相色谱法测定，采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(0.025mol/L磷酸二氢钠溶液，用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(19:1)为流动相A，以乙腈为流动相B，检测波长为205nm，流速为1.0ml/min；柱温为40℃。精密称取对照品和供试品溶液，进样20ul，记录色谱数据，按外标法计算每片溶出量。
盐酸二甲双胍释放度测试方法：取本发明样品，参照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第一法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)1000ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，在1小时、3小时与10小时时，分别取溶液5ml，滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质，分别精密量取续滤液适量，加溶出介质定量稀释制成每1ml中约含盐酸二甲双胍5μg的溶液，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2020年版四部通则0401)，在233nm的波长处分别测定吸光度；另取盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液，同法测定，分别计算每片在不同时间的溶出量。本发明样品，每片在1小时、3小时与10小时时的溶出量应分别为标示量的20％～45％、45％～75％与80％以上，均应符合规定。
(2)含量均匀度：取本发明样品1片，碾碎转移至合适的量瓶中，加入稀释液约50ml，充分振摇，用稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，置合适的量瓶中(50mg/500mg规格：2ml→25ml)，用稀释液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取磷酸西格列汀对照品和盐酸二甲双胍对照品适量，精密称定，加稀释液溶解并定量稀释制成每1ml中含西格列汀0.02mg和盐酸二甲双胍0.2mg的溶液，作为对照品溶液。除进样量40μl外，其它均照溶出度项下的色谱条件，分别测定西格列汀和盐酸二甲双胍的含量(西格列汀与磷酸西格列汀一水合物的换算因子为0.7783)，应符合规定。
表13实施例1-8及对比例1-5与原研制剂西格列汀溶出曲线对比
(原研制剂商品名：Janumet Xr；生产企业：Merck Sharp and Dohme Corp，规格：以西格列汀、盐酸二甲双胍计50mg/500mg)
Figure BDA0003371653090000171
Figure BDA0003371653090000181
表14实施例1-8及对比例1-5与原研制剂盐酸二甲双胍释放曲线对比
Figure BDA0003371653090000182
表15实施例1-8及对比例1-5与原研制剂及对比例西格列汀含量均匀性对比
Figure BDA0003371653090000183
Figure BDA0003371653090000191
由以上实施例1-8与原研制剂的对比可知，缓释部分二者与原研制剂相似，无明显差别；速释部分实施例1与原研制剂溶出更为接近，同时，实施例1与对比例3相比，实施例1的释放效果更好，由结果看出，对于速释部分，粉末直压工艺优于湿法制粒工艺。
通过西格列汀含量均匀度的对比可知，实施例1-8明显优于参比制剂，也优于采用专利CN107669683A公开的制备方法制备的对比例5。
上述试验表明，采用速释颗粒和缓释颗粒压制成片芯，并进行包衣所得样品，与原研制剂采用缓释片芯，外层使用上药包衣的工艺所得样品，体外溶出行为相近，而且含量均匀度优于原研；且与原研制剂相比，本发明所提供的压片工艺更为简单，效率更高，成本更低。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。

Claims (8)

1.一种西格列汀二甲双胍双层缓释片，包括西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层以及薄膜衣层；所述西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的质量比为1：5-10；所述西格列汀为磷酸西格列汀一水合物；
所述西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀1.0-3.0份；填充剂1.0-3.0份；预混辅料0.3-1.2份；润滑剂0.02-0.05份；
其中，所述西格列汀速释层中，所述预混辅料为乳糖、聚维酮和交联聚维酮的混合物，其中，乳糖、聚维酮和交联聚维酮的质量比为（90-92）：（2-3）：（3-5）；
所述填充剂为微晶纤维素和乳糖的混合物，所述填充剂中微晶纤维素和乳糖的质量比为5-10：1-2；
所述润滑剂为滑石粉和二氧化硅的混合物，其中，滑石粉和二氧化硅的质量比为1-4：1-2；
西格列汀的粒径为D90＜150μm；
所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0-3.0份；填充剂0.1-0.3份；骨架材料0.64-0.96份；粘合剂0.01-0.3份；崩解剂0.1-0.3份；润滑剂0.03-0.06份；
所述盐酸二甲双胍缓释层中，骨架材料为海藻酸钠和羟丙甲纤维素K100M的混合物，其中，所述海藻酸钠和羟丙甲纤维素K100M的质量比为1-3：5-10；
所述填充剂为微晶纤维素和淀粉的混合物，其中，微晶纤维素和淀粉的质量比为1:1-3；所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁混合物，其中，二氧化硅和硬脂酸镁的质量比为1:1-5；所述粘合剂为聚维酮K30；所述崩解剂为羧甲纤维素钠。
2.如权利要求1所述西格列汀二甲双胍双层缓释片，其特征在于，所述西格列汀速释层，以重量份数计，包括以下组分：西格列汀1.0份；填充剂1.0份；预混辅料0.3份；润滑剂0.02份；所述盐酸二甲双胍缓释层，以重量份数份数计，包括以下组分：盐酸二甲双胍1.0份；填充剂0.1份；骨架材料0.64份；粘合剂0.01份；崩解剂0.1份；润滑剂0.04份。
3.如权利要求1所述西格列汀二甲双胍双层缓释片，其特征在于，所述西格列汀速释层，其制备方法为湿法制粒或粉末直压。
4.如权利要求1所述西格列汀二甲双胍双层缓释片，其特征在于，所述盐酸二甲双胍缓释层，其制备方法为湿法制粒。
5.如权利要求1-4任一所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）采用粉末直压法将西格列汀速释层的组分进行物理混合压片制得西格列汀混合粉末；
（2）取盐酸二甲双胍缓释层的组分，采用湿法制粒、干燥、混合，得到盐酸二甲双胍颗粒；
（3）将所述西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒，采用双层压片机压制成双层片，并采用高效包衣机进行薄膜包衣。
6.如权利要求5所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将预混辅料，加入反应罐中，再加入纯化水，搅拌至乳白色凝胶状，继续搅拌后，通过喷雾干燥得到预混辅料；
（2）通过粉末直压法，将西格列汀、填充剂、预混辅料、润滑剂置于混合机中，混合均匀，得到西格列汀混合粉末，备用；
（3）通过湿法制粒，将盐酸二甲双胍、填充剂、骨架材料、粘合剂、崩解剂置于湿法制粒机，开启搅拌混合，加入纯化水制粒，得到湿颗粒；将湿颗粒转移至沸腾干燥机中，低温干燥，得干燥颗粒；所述低温干燥的温度≤45℃；将干燥颗粒转移至混合机中，加入润滑剂进行混合，得到盐酸二甲双胍颗粒，备用；
（4）压片，采用双层压片分别将西格列汀混合粉末和盐酸二甲双胍颗粒置于不同料斗，调节压力和进料速度，进行压片，得到含有西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯，备用；
（5）包衣，将西格列汀速释层和盐酸二甲双胍缓释层的双层片芯置于高效包衣机中，进行包衣，包衣增重控制在2-5%；使双层片芯之外有一层胃溶型薄膜包衣，即得西格列汀二甲双胍缓释片。
7.如权利要求6所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，其特征在于，（1）中，所述继续搅拌的时间为30-60min；（2）中，所述混合的时间为10-30min；（3）中，所述搅拌混合的时间为3-10min；加入润滑剂进行混合的时间为10-30min。
8.如权利要求6所述西格列汀二甲双胍双层缓释片的制备方法，其特征在于，所述胃溶型薄膜包衣的原料为欧巴代胃溶系列。
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