CN102973532A - 一种稳定的孟鲁司特钠片剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含孟鲁司特或其盐的稳定药物组合物以及制备该组合物方法。孟鲁司特钠容易受湿热和光影响，降解为亚砜和顺式异构体，成为制约制剂开发的难题。本发明专利采用加入稳定剂与孟鲁司特钠共存，最大限度的抑制亚砜和顺式异构体的增加。

Description

一种稳定的孟鲁司特钠片剂及制备方法

技术领域

本发明涉及稳定的包含孟鲁司特或其盐的药物组合物及制备该组合物的方法。优选地，所述盐为钠盐。特别地，本发明包含孟鲁司特钠与稳定剂共存下的薄膜包衣片剂。

背景技术

哮喘是一种以气管高反应性及可逆性气道阻塞为特点的慢性炎症性疾病。白三烯是支气管哮喘的重要介质之一，它对于哮喘的发生、发展起着关键作用，有研究表明无论在体内或体外它所引起的反应酷似哮喘的病理改变，而且哮喘病人中无论作用期或稳定期其水平均高于正常人。白三烯受体拮抗剂成为哮喘治疗的新途径。

孟鲁司特是一种高特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，它阻断半胱氨酸白三烯与受体间的相互作用，从而阻断气管对白三烯的反应，达到控制哮喘的目的。孟鲁司特钠是孟鲁司特的钠盐，由于其独特的化学结构，它的口服生物利用度、临床疗效和安全性均优于以往同类药物。

近期研究表明孟鲁司特钠(Montelukast Sodium)化学结构复杂，活泼基团较多，在合成与储存过程中易发生多种反应，生成相应的有关物质。例如氧化反应生成亚砜，异构化反应生成顺式异构体，非对应异构体转化生成S-异构体，加成反应，消除反应、成环反应等多种反应。经研究在制剂制备工艺及贮存过程中较易发生氧化反应和异构化反应，使得亚砜、顺式异构体、顺式亚砜为制剂特定降解杂质，具体反应如下：

发明专利CN100581329C为了避免杂质的增加，采用流化床技术将孟鲁司特钠均匀喷洒在甘露醇颗粒表面，干燥后和润滑剂混合后制得颗粒剂。但是该工艺对设备要求高，而且工艺复杂。

发明专利CN101365450A公布了孟鲁司特钠的稳定药物制剂。该专利要求其中杂质亚砜制备出来后不得大于0.2％，而且稳定性放置过程中增加量不得超过1.0％。而其发明的关键点在于填充剂不适用微晶纤维素，本实验也重现本专利，但是此处方无法控制杂质亚砜。

发明专利CN101732268B为了避免杂质的增加，采用干法制粒工艺和加入遮光剂来降低杂质的产生。但是干法制粒设备要求较高，另外细粉较多，浪费的尾料较多，同时压片时由于润滑性不好容易干涉，导致片面有麻点，脆碎度不好。而且由于没有稳定剂加入，长期和加速放置过程中杂质增加比较明显。

为了避免以上专利出现的问题，本发明专利采用加入稳定剂，可有效的抑制增加的增加。同时由于稳定剂的存在，使得湿法制粒方式可以进行，而且杂质不增加。同时，本发明专利采用的检测方法，能够同时检测三个杂质亚砜、顺式孟鲁司特钠、顺式亚砜，能够进一步严格控制制剂生产工艺和贮存过程中的质量标准。

发明内容

本发明提供一种稳定的药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐，和稳定剂以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种。其中所述的孟鲁司特包含其相应的亚砜和异构体，而且在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过1.0％，相应顺式异构体增加不超过0.1％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.1％。优选地，在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.5％，相应顺式异构体增加不超过0.08％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.08％。更优选地，在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.3％，相应顺式异构体增加不超过0.05％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.05％。

本发明所述的药物组合物，其中所述的盐为孟鲁司特钠盐。

本发明所述的药物组合物，稳定剂选自亚硫酸钠、氧化镁、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA、偏硅铝酸镁中的一种或多种。优选地，稳定剂优选偏硅铝酸镁。

本发明所述偏硅铝酸镁，使用量为1-8％，优选2-5％。

本发明所述的药物组合物，稀释剂选自碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素乳糖复合物。优选地，所用稀释剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或者几种；

粘合剂选自阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基纤维素、麦芽糖、羟丙甲基纤维素、聚维酮、淀粉、甲基纤维素或聚环氧乙烷。优选地，所诉粘合剂为聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或几种；

崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；

润滑剂选自硬脂酸钙、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化蓖麻油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌。优选地，润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂酸锌；

润湿剂或助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、水、乙醇中的一种或几种。

本发明所述的药物组合物，其制备工艺是将孟鲁司特钠与偏硅铝酸镁充分预混合后，与其他赋形剂进行湿法制粒、干法制粒、粉末直接压片。优选地，孟鲁司特钠与偏硅铝酸镁充分预混合后，与其他赋形剂进行湿法制粒。

本发明所述的制备工艺，湿法制粒后进行干燥，包括鼓风干燥、沸腾干燥、真空低温干燥；优选地，选择鼓风干燥。

本发明所述的药物组合物，最后要采用薄膜包衣。包衣剂选自羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、邻苯二甲酸酯、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基醋酸钛酸酯。该包衣材料还包含着色剂。优选地，所用包衣剂为Opadry；

着色剂选自焦糖、氧化铁(红色、黄色、黑色)，或为天然的或合成的有机着色剂和色淀。优选地，所有着色剂为氧化铁。

一种药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐，和稳定剂以及药学上可接受的赋形剂，其中所述的孟鲁司特包含其相应的亚砜和异构体，且其中在制备完成后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.1％，相应顺式异构体增加不超过0.03％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.03％。

实施例

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。

参照例1

参照发明专利CN101732268B实施例1

制备工艺：孟鲁司特钠过100目筛，氧化铁红过80目筛，称取处方量的氧化铁红、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、VA64混合均匀，然后将处方量的孟鲁司特钠与上述混合物等量递加3次混合均匀，过80目筛干法制粒，外加处方量的微粉硅胶和硬脂酸锌，混匀，压片，包衣。

实施例1

制备工艺

(1)孟鲁司特钠过100目筛，偏硅铝酸镁过80目筛备用；

(2)粘合剂配置：称取处方量聚维酮K30，溶于40％乙醇溶液，制备5％聚维酮K30的40％乙醇溶液；

(3)称取过筛后的孟鲁司特钠和偏硅铝酸镁，混合均匀；再称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳与上述混粉混合均匀；

(4)在(3)混粉中加入粘合剂制备软材，过18目筛制备湿颗粒；

(5)放入鼓风干燥箱中，在50℃干燥；

(6)取出，20目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁压片；

(7)包衣，采用Opadry红色包衣粉包衣，增重3％。

实施例2

制备工艺

(1)孟鲁司特钠过100目筛，偏硅铝酸镁过80目筛备用；

(2)粘合剂配置：称取处方量聚维酮K30，溶于40％乙醇溶液，制备5％聚维酮K30的40％乙醇溶液；

(3)称取过筛后的孟鲁司特钠和偏硅铝酸镁，混合均匀；再称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳与上述混粉混合均匀；

(4)在(3)混粉中加入粘合剂制备软材，过18目筛制备湿颗粒；

(5)开动鼓风机将物料吸入F-200B型沸腾干燥机内。进风温度设定在60℃±5℃，出风温度设定在50℃±5℃，物料温度≤55℃，干燥时间约25分钟；

(6)取出，20目筛整粒；加入处方量的硬脂酸镁压片；

(7)包衣，采用Opadry黄色包衣粉包衣，增重3％。

实施例3

制备工艺

(1)孟鲁司特钠过100目筛，偏硅铝酸镁过80目筛备用；

(2)称取过筛后的孟鲁司特钠和偏硅铝酸镁，混合均匀；再称取处方量的微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素纳与上述混粉混合均匀；加入处方量一般的硬脂酸镁与上述混粉混合均匀；

(3)开动干法制粒机，调节滚轮间距为0.5mm，喂料转速42转/min，压轮转速为5转/min，筛网目数为10-18目，将上述物料倒入喂料斗，从出料口接料。

(4)加入处方量的硬脂酸镁压片；

(5)包衣，采用Opadry红色包衣粉包衣，增重3％。

实施例4

测定孟鲁司特钠有关物质，方法如下：

参考孟鲁司特钠片进口药品注册标准X19990397及H20020544中有关物质测定项下方法，即PH-3C18色谱柱(5μm，250×4.6mm)，流速1.5mL/分钟，柱温50℃，检测波长255nm。流动相梯度如下：

系统适用性溶液配制：称取适量的孟鲁司特钠、孟鲁司特钠亚砜、孟鲁司特钠顺式异构体、孟鲁司特钠亚砜顺式异构体适量，配制为浓度约为20μm/ml的溶液。取系统适用性试验溶液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；四者之间的分离度应大于2。

实施例5

取参照例1、实施例1、实施例2、实施例3的样品放置于40℃和75％湿度条件下放置6个月，于1、2、3、6月取样按照实施例4的方法测定。同时测定孟鲁司特钠原料、0时样品。结果如下表：

表1孟鲁司特钠有关物质结果

Claims (9)

1.一种稳定的药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐，和稳定剂以及药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂或助流剂中的至少一种。其中所述的孟鲁司特包含其相应的亚砜和异构体，而且在40℃和75％相对湿度下储存6个月后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过1.0％，相应顺式异构体增加不超过0.1％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.1％。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的盐为孟鲁司特钠盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，稳定剂选自亚硫酸钠、氧化镁、2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚、EDTA、偏硅铝酸镁中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，稳定剂优选偏硅铝酸镁。

5.根据权利要求6所述偏硅铝酸镁，使用量为1-8％，优选2-5％。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或者几种；粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、淀粉浆中的一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂为硬脂酸镁或者硬脂酸锌；润湿剂或助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、水、乙醇中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其制备工艺是将孟鲁司特钠与偏硅铝酸镁充分预混合后，与其他赋形剂进行湿法制粒、干法制粒、粉末直接压片。

8.根据权利要求9所述的药物组合物，优选其制备工艺是将孟鲁司特钠与偏硅铝酸镁充分预混合后，与其他赋形剂进行湿法制粒。

9.一种药物组合物，该组合物包含孟鲁司特或其盐，和稳定剂以及药学上可接受的赋形剂，其中所述的孟鲁司特包含其相应的亚砜和异构体，且其中在制备完成后，相对于孟鲁司特初始量，相应亚砜的量增加不超过0.1％，相应顺式异构体增加不超过0.03％，相应亚砜顺式异构体增加不超过0.03％。