TWI433679B - 藥學固體製劑 - Google Patents

藥學固體製劑 Download PDF

Info

Publication number
TWI433679B
TWI433679B TW097137892A TW97137892A TWI433679B TW I433679 B TWI433679 B TW I433679B TW 097137892 A TW097137892 A TW 097137892A TW 97137892 A TW97137892 A TW 97137892A TW I433679 B TWI433679 B TW I433679B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
wet
methacrylic acid
kneaded product
extrusion
solid preparation
Prior art date
Application number
TW097137892A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200918079A (en
Inventor
Kai Suzuki
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40567911&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI433679(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW200918079A publication Critical patent/TW200918079A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI433679B publication Critical patent/TWI433679B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

藥學固體製劑 發明領域
本發明是有關於一種藥學固體製劑。
 發明背景
在醫學領域中已經有許多的嘗試要去控制藥物釋放以及將血液中的藥物濃度維持在一適當的位準下歷時一段長的時間期間。為了將血液中的藥物濃度維持在一適當的位準下歷時一段長的時間期間，需要使用藥學設計(pharmaceutical ingenuities)[持續-釋放技術(sustained-release techniques)]來維持藥物的吸收(absorption)歷時一段長時間。經口服地投藥的固體製劑隨著時間經過而從胃腸道的上部位(upper part of gastrointestinal tract)[胃(stomach)以及上小腸(upper small intestine)]被移至下部位[下小腸(lower small intestine)以及大腸(large intestine)]；在胃腸道的下部位中之藥物吸收的能力通常要比在上部位中者更差。因此，發展出一種藥物在下胃腸道中可以被連續地吸收的策略(其中固體製劑存留歷時最長的時間)被認為是最重要的。
已知的持續-釋放技術包括，例如，一種以擴散控制(diffusion control)為基礎的持續-釋放技術，亦即，經膜包覆的製劑(membrane-coated preparations)，其中含有藥物的核心組成物或核心錠劑被包覆以水-不可溶性聚合物薄膜(water-insoluble polymer films)；與水-不可溶性聚合物、蠟等一起被製造的基質製劑(matrix preparations)；以及類似之物。然而，儘管有這些技術，因為藥物的釋放率(release rate)會隨著釋放進展而減低，在下胃腸道(製劑在投藥之後的數小時到達下胃腸道)中的藥物釋放率是不足的。因此，血液中的藥物濃度是難以維持的。
另一種已知的持續-釋放技術採用被設計以在下胃腸道中釋放藥物的藥學方法[例如，經腸溶性包覆的製劑(enteric coated preparations)，其中含有藥物的立即釋放核心組成物(immediate release core compositions)被包覆以腸溶性薄膜(enteric films)]。然而，這種技術以薄膜來控制藥物釋放，而因此需要一薄膜-包覆程序(film-coating procedure)。因此，藥學製劑的製造方法變得複雜。
在另一方面，持續-釋放基質製劑被知曉為使用以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物(methacrylic acid-based enteric polymers)而被製造。腸溶性聚合物在一要比在腸溶性聚合物可被溶解的pH值下還低的pH值範圍下變成一不可溶性物質，並且在一要比在腸溶性聚合物可被溶解的pH值下還高的pH值範圍下變成一可溶性物質。因此，含有腸溶性聚合物的基質製劑(enteric polymer-containing matrix preparation)可以在上胃腸道中抑制藥物釋放並且在下胃腸道中快速地釋放藥物。換言之，腸溶性聚合物的敏感的pH值反應能夠提供具有被精準地控制之藥物釋放的持續-釋放製劑。
例如，專利文件1、2、3以及4揭示藉由將一腸溶性聚合物以及一藥物混合，繼而為一壓實(compaction)[錠劑壓製(tablet compression)]而被獲得的含有腸溶性聚合物的基質製劑。然而，雖然來自於基質製劑的藥物釋放一般被認為要視藥學製劑的表面積而定，藉由錠劑壓製而被獲得的該等基質製劑具有一與一溶劑接觸之小的表面積。對於具有一緩慢的溶出速率(dissolution rate)的難溶性藥物(poorly soluble drugs)而言，藥學製劑的小的表面積會導致在藥物釋放上的不足。
相對地，專利文件5揭示藉由以乙醇來濕式捏揉(wet-kneading)一含有甲基丙烯酸共聚物S的混合粉末，繼而為擠製(extrusion)而被獲得的製劑。此製劑經由濕式捏揉以及擠製而被形成為持續-釋放丸劑(sustained-release pellets)。該一製劑[丸劑、細顆粒(granules)以及粉末被意指為多重-單位型製劑(multiple-unit type preparations)]可具有一較大的表面積並且亦適用於難溶性藥物。此外，當與單一-單位型製劑(諸如藉由錠劑壓製而被獲得的錠劑)相比較時，多重-單位型製劑(像是丸劑)被適度地分散在胃腸道中。因此，該等丸劑要比錠劑更能減低在藥物吸收上的個體間差異(inter-subject variance)。
此外，非-專利文件1揭示包含有甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸共聚物LD、一藥物、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)以及作為一塑化劑(plasticizer)的檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)的多重-單位型製劑。該等製劑是藉由以水來濕式捏揉，並且繼而為擠製(extrusion)與搓圓(spheronization)而被獲得。
專利文件1：日本經審查的專利公告案號1992-43049
專利文件2：日本未經審查的專利公開案號1994-199657
專利文件3：美國專利案號4,968,508
專利文件4：美國專利公開案號2006-0159753
專利文件5：日本未經審查的專利公開案號1994-24991
非-專利文件1：International Journal of Pharmaceutics,2001,Vol. 213,p. 7-12
 發明概要
然而，如下所述的，在藉由以擠製以及搓圓來加工一含有上面所提及之腸溶性聚合物的混合物而製造丸劑或細顆粒的過程中存在著問題。
首先，有如從它不低於160℃的高玻璃轉移溫度(glass transition temperature)所預期到的，以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物是一種硬式腸溶性聚合物(hard enteric polymer)。基於這個原因，當含有以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的基質製劑是藉由一擠製與搓圓而被製造時，經濕式捏揉的產物必須被補充以可塑性(plasticity)，藉此擠製可以被順暢地執行。
雖然在藉由專利文件5的技術而被製備之藥學組成物中的甲基丙烯酸共聚物S的比例是5wt.%，在該組成物中的甲基丙烯酸共聚物S的數量必須被增加俾以進一步提高所獲得之藥學製劑的pH值反應。然而，在該組成物中之被增加的甲基丙烯酸共聚物S的數量會導致不足的可塑性，使得它難以藉由擠製與搓圓方法來製造含有以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的基質製劑。更特別地，當經濕式捏揉的產物被擠製時，該不足的可塑性會增加抗性(resistance)。因此，擠製無法被執行。
在另一方面，藉由非-專利文件1的技術而被製備的藥學組成物含有77wt%的甲基丙烯酸共聚物，並且大約11wt.%的檸檬酸三乙酯被添加作為一塑化劑，俾以補充對於擠製一經濕式捏揉的產物是必需的可塑性。然而，使用此技術，以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的玻璃轉移溫度會因為一塑化劑的添加而被降低，導致以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的變質(metamorphosis)以及變形(deformation)。因此，一薄膜可能在擠壓器(extruder)的篩網模具(screen die)的內部被形成，該薄膜可能地造成篩網模具的阻塞或損壞。更甚者，以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物隨著時間的變質與變形以及所獲得的製劑隨著時間的溶解改變可能會因為在所獲得的製劑中的殘餘塑化劑而發生。此外，非-專利文件1的技術有一與藥物的不相容性(incompatibility)的一個顧慮。
因此，一塑化劑對於增加在藉由擠製而被獲得之製劑中的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的比例是必需的，但是一塑化劑的添加會導致如上所述之不可避免的問題。換言之，在解決起因於添加一塑化劑的問題同時，要在藉由擠製而被獲得的製劑中增加腸溶性聚合物之比例是相當困難的。
本發明提供一種即使具有良好的pH值反應之以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的化合比例(compounding ratio)被增加以對該製劑賦予持續-釋放性質(sustained-release properties)仍無傳統技術的上述問題的藥學固體製劑。
更特別地，本發明的一個目的是要提供克服由於添加一塑化劑所造成的所有上面的問題，而具有能夠在上胃腸道中抑制藥物釋放以及在下胃腸道中立即地釋放藥物之進步的釋放可控制性(release controllability)的基質型固體製劑。
本案發明人進行廣泛的研究以解決上面的問題，並且發現到：所欲的基質型固體製劑可以藉由一含有一以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物以及具有一特定性質的一糖和/或一糖醇的組合而被獲得。本發明已根據此等發現而被完成。
本發明提供有如於下列項目1至13中所定義的基質型藥學固體製劑。
項目1：基質型藥學固體製劑，其包含有：(a)一以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物；以及(b)一糖和/或一糖醇，其中1g的該糖和/或該糖醇(b)在一介在20至25℃之間的特定水溫點下可被溶解於不超過4g的水中。
項目2：如項目1的藥學固體製劑，其中以1份(part)(以重量計)的該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物為基礎，該糖和/或該糖醇的數量是0.1至10份(以重量計)。
項目3：如項目1或2的藥學固體製劑，其中該糖和/或該糖醇具有一為140℃或更低的熔點(melting point)。
項目4：如項目1或2的藥學固體製劑，它是沒有一塑化劑。
項目5：如項目3的藥學固體製劑，它是沒有一塑化劑。
項目6：如項目1或2的藥學固體製劑，它是藉由一種包括一擠製製程的製造方法而被製備。
項目7：如項目3的藥學固體製劑，它是藉由一種包括一擠製製程的製造方法而被製備。
項目8：如項目1至7中任一項的藥學固體製劑，其中該糖和/或該糖醇是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：赤藻糖醇(erythritol)、木糖醇(xylitol)、乳糖醇(lactitol)、山梨糖醇(sorbitol)、海藻糖(trehalose)、麥芽糖(maltose)、右旋糖(dextrose)、果糖(fructose)以及麥芽糖醇(maltitol)。
項目9：如項目1的藥學固體製劑，其中該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的含量是6至50wt.%。
項目10：如項目1的藥學固體製劑，其中該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物以被溶解在pH 5.5或以上的特性而被溶解。
項目11：如項目1的藥學固體製劑，其中該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物具有一為不低於100℃的玻璃轉移溫度。
項目12：如項目1至11中任一項的藥學固體製劑，其中該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD以及甲基丙烯酸共聚物S。
項目13：如項目1的藥學固體製劑，其包含有一個選自於由下列所構成之群組中的藥物：西洛他唑(cilostazol)、托伐普坦(tolvaptan)、苯妥英(phenytoin)、阿斯匹林(aspirin)以及萘普生(naproxen)。
藥學固體製劑
本發明的基質型藥學固體製劑包含有(a)一以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物以及(b)一糖和/或一糖醇。
該糖和/或該糖醇(b)具有1g的它們在一介於20至25℃之間的特定水溫點下可被溶解於不超過4g的水的性質。
除了上面的組份(a)以及(b)之外，本發明的藥學固體製劑可含有其他組份，較佳地(c)一藥物以及(d)一形式-維持物質(form-maintaining material)。該藥學固體製劑不含有一塑化劑。
該藥學固體製劑較佳地是一基質型口服持續-釋放藥學固體製劑。
(a)以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物
在本發明中，作為以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物(a)，一廣泛範圍的已知的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物可以被使用，只要它們在下小腸以及大腸的pH值環境中是可溶性的。適合的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物在一為5.5或以上的pH值(更佳地6.0)下，以及在一為7.5或以下的pH值下被溶解。當溶解pH值是落在這個範圍內，腸溶性聚合物在小腸和/或大腸中被溶解，該溶解pH值容許針對在下胃腸道時藥物從製劑中快速釋放。
更甚者，在本發明中，該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的玻璃轉移溫度通常是100℃或更高，較佳地105℃或更高，更佳地130℃或更高。該玻璃轉移溫度較佳地是200℃或更低。於落在這個範圍內的玻璃轉移溫度下，在室溫下的變形以及變質不會發生，致使較少的關於製劑隨著時間的一溶解改變的顧慮。另一個優點是：擠製可被進行而不會將一過度的負擔加諸於擠壓器上。
以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物之適合的特定實例包括甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S以及類似之物。甲基丙烯酸共聚物LD較佳地採用粉末的形式。粉狀甲基丙烯酸共聚物LD表示一種既非呈液體形式亦非呈一具有30%固體內含物(solid content)的懸浮液之形式的聚合物。更甚者，要被使用在本發明中的甲基丙烯酸共聚物LD可以呈一乾燥的狀態，或者甚至當些許水分(moisture)被含有時呈粉末形式。在下文中，該一粉狀甲基丙烯酸共聚物LD有時被意指為一乾甲基丙烯酸共聚物LD。
作為以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物，任一種容易地可獲得的商業產品是可使用的。例如，分別地，“Eudragit L100D55”(Degussa AG)可被用作為乾甲基丙烯酸共聚物LD、“Eudragit L100”(Degussa AG)作為甲基丙烯酸共聚物L以及“Eudragit S100”(Degussa AG)作為甲基丙烯酸共聚物S。這些腸溶性聚合物可以單獨地或以一為二或多個的組合而被使用。
混合這些腸溶性聚合物的二或多個可任意地決定一落在5.5至7的範圍(其中該製劑在下小腸以及大腸中被溶解)內的pH值(腸溶性聚合物的溶解pH值)。例如，當腸溶性聚合物的溶解pH值被任意地決定而落在5.5至6的範圍內時，甲基丙烯酸共聚物LD對甲基丙烯酸共聚物L的混合比例可以是落在1：99至99：1的範圍內。更甚者，當腸溶性聚合物的溶解pH值被任意地決定而落在5.5至7的範圍內時，甲基丙烯酸共聚物LD對甲基丙烯酸共聚物S的混合比例可以是落在1：99至99：1的範圍內。此外，當腸溶性聚合物的溶解pH值被任意地決定而落在6至7的範圍內時，甲基丙烯酸共聚物L對甲基丙烯酸共聚物S的混合比例可以是落在1：99至99：1的範圍內。
在本發明中，在該製劑中所要含有的腸溶性聚合物的數量通常是1至50wt.%，較佳地3至45wt.%，更佳地6至40wt.%，以及甚至更佳地10至35wt.%。就不同種類的藥物釋放態樣(drug release patterns)以及製造適合性(production suitability)(極佳的擠製)而言，落在這個範圍內的腸溶性聚合物的含量是較佳的。在此，不同種類的藥物釋放態樣意指：一位製劑的設計者可容易地達到一所意欲的藥物釋放態樣。
被用於本發明的藥學固體製劑之以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物較佳地在一為5.5或以上的pH值下被溶解。針對本發明的藥學固體製劑而要被賦予的pH值反應是按照下面所列示的不同種類的藥物、所欲的藥理學效用等等而被適當地調整。pH值反應亦可按照所使用的不同種類之以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物、在該製劑中所含有的腸溶性聚合物的數量等等而被調整。
例如，除了製劑在下胃腸道(下小腸以及大腸)中要被連續地吸收的功能之外，某些製劑較佳地被設計成在上胃腸道(胃以及上小腸)中緩慢地釋放藥物。在該等情況中，所欲求的是減弱藥學固體製劑的pH值反應。特別地，在藥學固體製劑中所含有的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的數量被設定為較小的。
更甚者，當提高製劑在下胃腸道中要被連續地吸收的功能時，所欲求的是銳化藥學固體製劑的pH值反應。特別地，在藥學固體製劑中所含有的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的數量被設定為較大的。
(b)糖和/或糖醇
在本發明中所使用的糖和/或糖醇對於水具有一特定的溶解度(solubility)。在一介於20至25℃之間的特定水溫點下要溶解1g的糖和/或糖醇所需之水的數量通常是4g或更少，較佳地3.5g或更少。更甚者，在一介於20至25℃之間的特定水溫點下要溶解1g的糖和/或糖醇所需之水的數量所欲地是1g或更多。當供溶解所需的水的數量是落在這個範圍內時，適當的可塑性可以在製劑的製造之前被提供給經捏揉的混合物。
更佳的糖和/或糖醇具有一為140℃或更低的熔點，較佳地130℃或更低，更佳地125℃或更低，以及90℃或更高。具有這個範圍內的一個熔點之糖和/或糖醇在室溫下可採用一固體形式而提供容易的操作。另一個優點是：糖和/或糖醇的硬度(hardness)對於擠製不具有影響。
可使用在本發明中的糖和/或糖醇可以是那些具有該等性質者，並且可以呈一為水合物(hydrate)(等)的形式。它們的實例包括至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：赤藻糖醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖、麥芽糖、右旋糖、果糖以及麥芽糖醇。較佳的實例包括至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：赤藻糖醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖、麥芽糖、右旋糖、果糖以及麥芽糖醇。更佳的糖和/或糖醇可以是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：赤藻糖醇、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、海藻糖以及麥芽糖。甚至更佳的糖和/或糖醇可以是至少一個選自於由下列所構成之群組中的成員：赤藻糖醇、乳糖醇單水合物(lactitol monohydrate)、海藻糖二水合物(trehalose dihydrate)以及麥芽糖單水合物(maltose monohydrate)。這些甚至更佳的糖和/或糖醇具有適度的溶解度與一適當的熔點，以及較少的關於吸濕性(hygroscopicity)的顧慮。它們亦具有極佳的長期貯存安定性(long-term storage stability)。
糖和/或糖醇可選自於不同種類的商業產品。更特定的實例被列示於下面。
(B-i)赤藻糖醇以及它的水合物
赤藻糖醇(亦即，一種糖醇)是藉由酵素反應而從葡萄糖被生成。赤藻糖醇的熔點是119至122℃，並且要溶解1g的赤藻糖醇所需的水(25℃)的數量是3.3g(Nikken Chemicals Co.,Ltd.，赤藻糖醇技術數據)。作為赤藻糖醇，商業產品[諸如“Erythritol 100M”(Nikken Chemicals Co.,Ltd.)]可以被使用。
(B-ii)木糖醇以及它的水合物
木糖醇(亦即，一種糖醇)是藉由經水解(hydrolysis)，繼而為氫化(hydrogenation)將各種不同的纖維素原料(cellulose raw materials)轉換為木糖(xylose)而被生成。木糖醇具有些許吸濕性(hydroscopicity)。要溶解1g的木糖醇所需的水(20℃)的數量是1.6g(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。再者，木糖醇的熔點是93至95℃(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。作為木糖醇，商業產品[諸如“xylitol P”(Nikken Fine Chemical Co.,Ltd.)、“XYLISORB”(Roquette)以及“XylitP”(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)]可以被使用。
(B-iii)乳糖醇以及它的水合物
乳糖醇(亦即，一種糖醇)是藉由乳糖的催化氫化(catalytic hydrogenation)而被生成。乳糖醇的實例包括酐(anhydride)、單水合物、二水合物(dihydrate)以及三水合物(trihydrate)。在它們之中，非-吸濕性的單水合物是較佳的。乳糖醇單水合物的熔點是97℃(Merck Index,12th edition)，並且要溶解1g的乳糖醇所需的水(20℃)的數量是1.8g(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。作為乳糖醇單水合物，商業產品[諸如“Lactitol LC-1”(Nikken Fine Chemical Co.,Ltd.)]可以被使用。
(B-iv)山梨糖醇以及它的水合物
山梨糖醇(亦即，一種糖醇)是藉由將葡萄糖或玉米糖漿(corn syrup)進行高壓氫化(high pressure hydrogenation)或電解還原(electrolytic reduction)而被生成。山梨糖醇具有高的吸濕性。要溶解1g的山梨糖醇所需的水(25℃)的數量是0.5ml(g)(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。再者，山梨糖醇的熔點是97至112℃(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council;Joumal of Thermal Analysis and Calorimetry,Vol. 73,p. 615-621)。作為山梨糖醇，商業產品[諸如“Sorbitol SP”(Nikken Fine Chemical Co.,Ltd.)、“NEOSORB Powder”(Roquette)以及“Sorbitol DP-10M”(Towa Chemical Industry Co.,Ltd.)]可以被使用。
(B-v)海藻糖以及它的水合物
海藻糖二水合物(亦即，一種糖組份)是一種類似於麥芽糖的雙醣(其中2個葡萄糖被結合)。作為一藥學添加劑的海藻糖是藉由一使用海藻糖-生產細菌(trehalose-producing bacteria)的酵素方法而從一部分澱粉降解產物被生成。雖然海藻糖二水合物不是非-吸濕性的，但它確實具有低吸濕性。海藻糖二水合物的熔點是97℃，並且要溶解1g的海藻糖二水合物所需的水(20℃)的數量是1.2g(海藻糖技術數據，Hayashibara Biochemical Labs.,Inc.)。作為海藻糖二水合物，商業產品[諸如“Trehalose P”(Asahi Kasei Chemicals Corp.)以及“Treha”(Hayashibara Co.,Ltd)]可以被使用。
(B-vi)麥芽糖以及它的水合物
麥芽糖單水合物(亦即，一種糖組份)是一雙醣碳水化合物(disaccharide carbohydrate)，它是藉由澱粉的酵素分解作用(enzymolysis)而被生成。當麥芽糖含量是90%或更高時，它亦可以一藥學添加劑的方式有如麥芽糖糖漿粉末而被用於藥學製劑。麥芽糖被區分為酐以及單水合物，並且單水合物具有低吸濕性。要溶解1g的麥芽糖單水合物所需的水(20℃)的數量是1.2g(New Food Industry,Vol.31,No.,,p. 17-22)。再者，麥芽糖單水合物的熔點[分解(decomposition)]是102至103℃(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。作為麥芽糖單水合物，商業產品[諸如“Sunmalt-S”(Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)以及“Nisshoku Crystal Maltose”(Nihon Shokuhin Kako Co.,Ltd.)]可以被使用。
在本發明中，混合糖和/或糖醇(b)可以在沒有使用一塑化劑的情況下提高含有以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物之經捏揉的混合物的可塑性。因為本發明是無塑化劑的(plasticizer-free)，由於使用一塑化劑所造成的各種不同的有害影響可以被避免。因此，製劑的安定性可以被增進以及藥物的溶解性質可以被容易地控制。
在本發明中，就以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物對糖和/或糖醇的含量比例而論，以1份(以重量計)的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物為基礎，糖和/或糖醇的含量通常是0.01至20份(以重量計)，較佳地0.1至10份(以重量計)，更佳地0.2至5份(以重量計)。落在這個範圍內的糖和/或糖醇的數量是較佳的，因為製劑是較易於操作以及服用，經捏揉的混合物的可塑性被提高並且製造適合性(容易製造)被達到。
關於上面所特別地描述的其他糖和/或糖醇，它們的熔點與要溶解1g的糖和/或糖醇所需的水的數量，對於蔗糖而言是160至186℃與0.5g，對於右旋糖而言是83℃與1g，對於果糖而言是102至105℃與0.3g以及對於麥芽糖醇而言是148至151℃與易溶的(easily soluble)(Handbook of Pharmaceutical Excipients,2001,Japan Pharmaceutical Excipients Council)。
(c)藥物
任一種藥物是可使用的，只要它們適合作為一醫藥活性成分(medicinal active ingredient)來治療或預防疾病。該等藥物可以呈一自由體(free body)、它們的一鹽類、一溶劑合物(水合物、乙醇溶劑合物等等)或一晶體多型性(crystal polymorphism)的形式而被使用。要被使用在本發明中的適合的藥物是那些副作用(side effects)的發生會藉由本發明的持續-釋放技術而被降低以提高治療效力者。再者，適合的藥物是那些立即藥物釋放(immediate drug release)而致使針對克隆氏症(Crohn's disease)、結腸潰瘍(ulcerative colitis)、敏感性潰瘍(irritable colitis)、結腸癌(colon cancer)以及會傷害下胃腸道的類似疾病之被增進的治療效力者。
藥物可以是結晶(crystalline)或非-結晶。藥物可以是水溶性或脂溶性(lipid-soluble)，並且也可能在水中為難溶性(poorly soluble)。藥物較佳地是弱鹼性、中性或酸性。
當使用難溶性藥物時，奈米化(nanomization)、微粉化(micronization)、非晶化(amorphization)以及類似的藥學技術可以被用來增進難溶性藥物的溶解度。然而，儘管有以乙醇來濕式捏揉的技術(如在專利文件5的背景技藝中所描述的)，乙醇可能潛在地觸發類似藥物的結晶(crystallization)或晶體生長(crystal-growth)的問題。
被使用在本發明中的藥物的實例包括：5-胺基水楊酸(5-aminosalicylic acid)、阿昔洛韋(acyclovir)、阿斯匹靈(aspirin)、乙醯基水楊酸(acetylsalicylic acid)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿立哌唑(aripiprazole)、胺苄青黴素(ampicillin)、異煙肼(isoniazid)、伊布普洛芬(ibuprofen)、吲哚美洒辛(indomethacin)、乙水楊醯胺(ethenzamide)、依拉普利(enalapril)、紅黴素(erythromycin)、奧美拉唑(omeprazole)、酮康拉唑(ketoconazole)、沙丁醇胺(salbutamol)、柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine)、斯樂(salazopyrin)、二氮平(diazepam)、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、雙吡大莫(dipyridamole)、希每得定(cimetidine)、西洛他唑(cilostazol)、辛伐他汀(simvastatin)、斯克拉非(sucralfate)、斯比樂(sulpiride)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、希樂葆(celecoxib)、他克莫司(tacrolimus)、茶葉鹼(theophylline)、替加氟(tegafur)、地塞松(dexamethasone)、右旋美蘇仿(dextromethorphan)、替托司特(tetomilast)、特非那定(terfenadine)、多索如必辛(doxorubicin)、曲安西龍(triamcinolone)、托伐普坦(tolvaptan)、那氟沙星(nadifloxacin)、萘普生(naproxen)、硝苯地平(nifedipine)、尿素(urea)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、氟哌啶醇(haloperidol)、伐昔洛韋(valaciclovir)、帕潘立酮(paliperidone)、氫化可體松(hydrocortisone)、發模梯定(famotidine)、非那西汀(phenacetin)、苯妥英(phenytoin)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、布地奈德(budesonide)、普伐他汀(pravastatin)、普伐他汀鈉(pravastatin sodium)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、去氫皮質醇(prednisolone)、普賴鬆(prednisone)、服樂泄麥(furosemide)、丙丁酚(probucol)、維司力農(vesnarinone)、盤尼西林(penicillin)、配非那靜(perphenazine)、馬來酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、密達倫(midazolam)、甲磺酸多薩坐辛(doxazosin mesilate)、胺甲碟呤(methotrexate)、嗎啡(morphine)、雷尼得定(ranitidine)、蘭索拉唑(lansoprazole)、利欣諾普(lisinopril)、瑞斯酮(risperidone)、利多卡因(lidocaine)、瑞巴派特(rebamipide)、禮多盼(levodopa)、羅替戈汀(rotigotine)、洛伐他汀(lovastatin)、樂耐平(lorazepam)、瓦化寧(warfarin)、艾普樂索氯化氫(ambroxol hydrochloride)、卡特洛氯化氫(carteolol hydrochloride)、雙苯羥基胺氯化氫(diphenhydramine hydrochloride)、坦索洛新氯化氫(tamsulosin hydrochloride)、尼卡地平氯化氫(nicardipine hydrochloride)、肼苯噠嗪氯化氫(hydralazine hydrochloride)、丁基原啡因氯化氫(buprenorphine hydrochloride)、普凱特羅氯化氫(procaterol hydrochloride)、mozavaptane hydrochloride、雷尼得定氯化氫(ranitidine hydrochloride)、左旋卡尼汀氯化氫(levocarnitine hydrochloride)、乙酸可體松(cortisone acetate)、硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，以及類似之物。
較佳的藥物是5-胺基水楊酸、阿昔洛韋、阿斯匹靈、乙醯基水楊酸、乙醯胺苯酚、阿立哌唑、伊布普洛芬、吲哚美洒辛、乙水楊醯胺、奧美拉唑、柳氮磺胺吡啶、斯樂、二氮平、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、雙吡大莫、西洛他唑、辛伐他汀、他克莫司、茶葉鹼、替加氟、替托司特、多索如必辛、托伐普坦、氟哌啶醇、帕潘立酮、氫化可體松、苯妥英、布地奈德、普伐他汀、氟尿嘧啶、去氫皮質醇、普賴鬆、服樂泄麥、丙丁酚、維司力農、蘭索拉唑、瑞斯酮、瑞巴派特、禮多盼、羅替戈汀、洛伐他汀、卡特洛氯化氫、尼卡地平氯化氫、普凱特羅氯化氫、mozavaptane hydrochloride、乙酸可體松、硫酸沙丁胺醇，以及類似之物。更佳者是西洛他唑、托伐普坦、苯妥英、阿斯匹靈以及萘普生。
在藥學製劑中所含有的此等藥物的數量通常是1至90wt.%，較佳地5至80wt.%，更佳地10至70wt.%。此等藥物可以單獨地或以一含有二或多個的組合而被使用在本發明的藥學製劑中。
在本發明中，藉由使用此等藥物而被製造的持續-釋放藥學固體製劑容許大約一天1或2次投藥。例如，托伐普坦具有下列有如一血管加壓素拮抗活性(vasopressin antagonistic activity)的效用：血管舒張活性(vasodilating activity)、降血壓活性(hypotensive activity)、針對在肝臟中抑制醣釋放的活性、針對抑制系膜細胞(mesangium cells)的生長的活性、水利尿的活性(water diuretic activity)、血小板凝集抑制活性(platelet agglutination inhibitory activity)、針對嘔吐(vomiting)的抑制活性、針對增進尿素排泄(urea excretion)的活性、針對因子VIII的分泌的抑制活性、針對增進心臟功能的活性、針對抑制系膜細胞的收縮(constriction)的活性、針對在肝臟中的醣的生成的抑制活性、針對醛固酮(aldosterone)分泌的抑制活性、針對內皮素(endothelin)的生成的抑制活性、針對腎素(renin)分泌的調節活性、記憶調節活性(memory regulation activity)、溫度調節活性(thermoregulation activity)、針對調節前列腺素(prostaglandin)的生成的活性等等。托伐普坦有利地適合作為一血管舒張劑(vasodilators)、降血壓劑、水利尿劑(water diuretics)、血小板凝集抑制劑、用於尿素排泄的促進劑(promoters)、用於心臟衰竭(heart failure)的試劑、用於腎衰竭(renal failure)的試劑等等；並且它在預防和/或治療高血壓(hypertension)、水腫(edema)、腹水(ascites)、心臟衰竭、腎功能障礙、血管加壓素分泌異常症候群(vasopressin parasecretion syndrome,SIADH)、肝硬化(hepatocirrhosis)、低鈉血症(hyponatremia)、低鉀血症(hypokalemia)、糖尿病、循環障礙、動暈症(motion sickness)、水代謝障礙(water metabolism disorder)、腎衰竭、與缺血性(ischemic)有關聯的各種不同的疾病等等上是有效的。更甚者，托伐普坦具有下列有如催產素拮抗活性(oxytocin antagonistic activities)的效用：針對子宮平滑肌收縮的抑制效用、針對乳汁分泌的抑制效用、針對前列腺素的合成與分泌的抑制效用以及血管舒張活性；此外，它在預防和/或治療與催產素有關聯的疾病(oxytocin-associated diseases)[特別地是早產(premature delivery)、痛經(dysmenorrheal)或在針對剖腹生產(Caesarean delivery)的中止分娩準備(stopping labor preparatory)上等等]上是有效的。托伐普坦在預防和/或治療多囊性腎臟疾病(polycystic kidney diseases)上亦是有效的。使用此等藥物，本發明的持續-釋放技術可製造被投藥一天1次的製劑。
(d)形式-維持物質(Form-Maintaining Materials)
在本發明中，形式-維持物質(d)可以是那些在各種不同製程中的製造期間維持所欲的製劑的形式者。較佳的物質是那些維持藉由擠製與搓圓方法而被製造之藥學製劑的形式者。
在本發明中，對於形式-維持物質(d)而言所欲的物質是水-保持的(water-retentive)、可膨脹的(swellable)以及可塑的(plastic)。所使用的形式-維持物質的實例包括羥丙基纖維素(hydroxypropylcellulose)、羥丙甲纖維素(hypromellose)、甲基纖維素、羥乙基纖維素，以及類似的水溶性纖維素；結晶纖維素、低-取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧基甲基乙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(hypromellose phthalate)、鄰苯二甲酸乙酸羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose acetate phthalate)、乙酸纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素，以及類似的水溶性纖維素；聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide)、羧基乙烯基聚合物(carboxyvinyl polymer)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)(部分或完全被皂化)，以及類似的水溶性合成聚合物；交聯聚維酮(crospovidone)、聚卡波菲(polycarbophil)、聚卡波菲鈣(polycarbophil calcium)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(aminoalkyl methacrylate copolymer E)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸酯共聚物L、甲基丙烯酸酯共聚物S、甲基丙烯酸酯共聚物LD、乾甲基丙烯酸酯共聚物LD、聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯(polyvinylacetal diethylaminoacetate)，以及類似的水溶性合成聚合物；小麥澱粉、米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預糊化的澱粉(partially pregelatinized starch)、預糊化的澱粉、糊精(dextrin)、α-環糊精(α-cyclodextrin)、β-環糊精、麥芽糊精(maltodextrin)、異麥芽酮糖醇(isomalt)、羥丙基澱粉(hydroxypropyl starch)、羧基甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)、聚三葡萄糖(pullulan)，以及類似的澱粉；阿拉伯膠(gum arabic)、阿拉伯膠粉末、瓊脂(agar)、瓊脂粉末、明膠、經純化的明膠、幾丁聚醣(chitosan)、三仙膠(xanthan gum)、果膠(pectin)、藻酸鈉(sodium alginate)、刺槐豆膠(locust bean gum)、瓜耳豆膠(guar gum)，以及類似的天然聚合物化合物；硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸單甘油酯(monoglycerol stearate)、巴西棕櫚臘(carnauba wax)、硬脂醇(stearyl alcohol)、鯨蠟醇(cetanol)、馬哥1500(macrogol 1500)、馬哥4000、馬哥6000，以及類似的低溶點物質；以及類似之物。此等形式-維持物質單獨地或以一為二或多個的組合而被使用。
較佳的形式-維持物質是水-不可溶性(water-insoluble)並且具有較少的崩解作用(disintegration action)。該等形式-維持物質的實例包括結晶纖維素、幾丁聚醣、藻酸鈉、聚卡波菲、聚卡波菲鈣等等。結晶纖維素是最佳的。
作為結晶纖維素，商業產品[諸如“Ceolus PH-101”、“Ceolus PH-102”、“Ceolus PH-301”、“Ceolus PH-302”以及“Ceolus KG-802”(Asahi Kasei Chemicals Corp.)、“Avicel PH-200”(FMC Corporation)、“VIVAPUR 12”(JRS)等等]可以被使用。
在藥學製劑中所含有的此等形式維持物質的數量通常是1至90wt.%，較佳地3至80wt.%，更佳地5至50wt.%。
其他組份
本發明的藥學製劑可以含有，例如賦形劑(excipients)、結合劑(binders)、pH值調整劑(pH adjustors)、吸收增強劑(absorption enhancers)、潤滑劑(lubricants)、著色劑(colorants)、矯味劑(corrigents)、調味劑(flavors)、膠囊，以及類似的可與固體藥學製劑一起被混合之各種不同的添加劑。此等組份可以呈一不會損害本發明之效用的數量而被混合在本發明的藥學製劑中。
本發明的藥學固體製劑較佳地是經由擠製方法以及搓圓方法而被製造。它的劑型較佳地是粉末、丸劑以及膠囊。更甚者，本發明的藥學固體製劑可以上面的粉末或丸劑被含在錠劑內這樣的一種方式{類似於如在Advancing Medication,Forefront of DDS,2002,Yoshiharu Kaneo,p.22,Hirokawa Publishing Co.中所描述的空間標籤型錠劑(space tab-type tablets)[含有丸劑的錠劑(pellet-containing tablets)]}而被形成。更佳的藥學固體製劑的劑型是丸劑、膠囊以及含有丸劑的錠劑。膠囊或含有丸劑的錠劑的劑型因為藥學固體製劑較易於操作以及服用而為有利的。此外，從增進錠劑強度以及濕度測量(humidity measures)的觀點，含有丸劑的錠劑可被包覆以一薄膜而不會損害本發明的效用。
從擠製的製造適合性的觀點，當本發明的藥學固體製劑採用粉末或丸劑的形式時，該等粉末以及丸劑的顆粒尺寸(grain size)較佳地是0.3至3mm。
從容易操作以及服用製劑的觀點，當本發明的藥學固體製劑採用膠囊的形式時，該等膠囊的尺寸較佳地是5至00號。
從生產率(productivity)以及容易操作以及服用製劑的觀點，當本發明的藥學固體製劑採用含有丸劑的錠劑的形式時，該錠劑較佳地採用一圓的(round)或成對(couplet)的形式，並且該錠劑的直徑或主軸(major axis)較佳地是落在6至30mm的範圍內。
本發明的藥學固體製劑的製造方法
製造本發明的藥學固體製劑的方法(特別地是製造粉末、丸劑以及膠囊的方法)被描述於下，但是不限於此。
本發明的藥學固體製劑可以藉由各種不同的製造方法而被製造。當製造粉末、丸劑以及膠囊(它們在本發明中是較佳的劑型)時，製造方法較佳地包括至少一擠製製程。除了擠製製程之外，該製造方法較佳地包括一濕式捏揉製程以及一搓圓製程。
本發明的藥學固體製劑較佳地是經由一濕式捏揉製程、一擠製製程、一搓圓製程、一乾燥製程以及選擇性地一篩分製程(sieving process)而被製造。在本發明中，此等製程較佳地以濕式捏揉、擠製、搓圓以及乾燥的順序被進行。
當本發明的藥學固體製劑採用一膠囊的形式時，篩分製程進一步被繼之以一滑動劑-混合製程(glidant-mixing process)以及一膠囊-充填製程(capsule-filling process)。
當本發明的藥學固體製劑採用一含有丸劑的錠劑的形式時，篩分製程被繼之以將丸劑與適合的添加劑混合、潤滑(lubrication)，以及打錠(tableting)的製程。更甚者，若被需要的話，薄膜包覆可以在打錠之後被進行。
濕式捏揉製程(Wet-Kneading Process)
濕式捏揉製程是將上面的組份與其他組份(諸如一結合劑)一起濕式捏揉以容許水來打濕各個組份的製程。在此時，組份(b)的糖和/或糖醇可以呈粉末形式或呈一溶液(其中它們預先被溶解於水中)的形式而被使用。
濕式捏揉主要地是根據一濕式高-剪力造粒方法(wet high-shearing granulation method)而被加工。被使用在濕式捏揉製程中的機器的實例包括“New Speed Kneader”(Okada Seiko Co.,Ltd.)、“Vertical Granulator’(Powrex Corp.)、“High Speed Mixer”(Fukae Powtec Co.,Ltd.)、“High Speed Mixing-Type Mixer/Granulator NMG”(Nara Machinery Co.,Ltd.)、“Diosna Mixer Granulator”(Mutual Corporation)、“Aeromatic-Fielder”(Spectrium)等等。
擠製製程(Extrusion Process)
擠製製程是將在濕式捏揉製程中所獲得的經濕式捏揉的混合物往一篩網(screen)擠壓以生成圓柱狀纖維的製程。用於擠製的機器不被限定，並且可以是任一種類型，諸如，例如，一螺桿供料型(screw supply type)、一重力供料型(gravity supply type)或一活塞供料型(piston supply type)。螺桿供料型擠壓器的實例包括：“Dome Gran DG-L1”、“Twin-Dome Gran TDG-80”以及“Twin Dome Gran TDG-110”(Fuji Paudal Co.,Ltd.)等等。重力供料型擠壓器的實例包括：齒輪型(gear roll-type)“Gear Pelletizer GCS”(Hosokawa Micron Corp.)、輻射型(radiation-type)“FG type Cylindrical Extruder”(Fukae Powtec Co.,Ltd.)等等。
當製造粉末時，篩網(screen)的孔徑(pore size)可被設定在0.3至0.5mm。當製造丸劑以及膠囊時，篩網的孔徑可被設定在0.3至3mm。
搓圓製程(Spheronization Process)
搓圓製程是將在擠製製程中所獲得的圓柱狀纖維切成適當大小的小塊(appropriate-sized pieces)，並且將它們搓圓以準備(arrange)形式的製程。被使用在搓圓製程中的機器的實例包括“New Speed Kneader”(Okada Seiko Co.,Ltd.)、“Marumerizer QJ”(Fuji Paudal. Co.,Ltd.)、“CF Granulator”以及“Granurex GX”(Freund Co.,Ltd.)等等。
乾燥製程(Drving Process)
乾燥製程是將在搓圓製程中所加工的粒子乾燥以移除水分(moisture)的製程。乾燥可以藉由直接加熱或間接加熱而被執行。作為直接加熱，例如，一盤式烤爐(tray oven)、一流化床乾燥器(fluidized-bed dryer)等等可以被採用。作為間接加熱，例如，一真空乾燥器(vacuum dryer)、一微波乾燥器(microwave dryer)、一遠-紅外線乾燥器(far-infrared dryer)等等可以被採用。被使用在乾燥製程中的機器的特定實例包括“Glatt Fluid Bed Granulator WST”以及“Multiplex”(Powrex Corporation)、“Box Aeration Parallel Flow Dryer”以及“Midget Dryer”(Fuji PaudalCo.,Ltd.)、“Slit Flow FBS”(Okawara Mfg. Co.,Ltd.)、“Flow Dryer NFOD”(Freund Corporation)、“Vibration Dryer”(Chuo Kakohki Co.,Ltd.)、“SPHH-200”(Tabai Espec Corp.)等等。
篩分製程(Sieving Process)
篩分製程是從乾粒子(dry particles)中取出一固定顆粒尺寸的粒子的製程。例如，一篩分方法是適用於這個製程。
滑動劑-混合製程(Glidant-Mixing Process)
滑動劑-混合製程是在篩分製程之後將一滑動劑添加至粒子中並且均質地混合粒子與滑動劑的製程。例如，一擴散-混合方法(diffusion-mixing method)[一容器-旋轉方法(container-rotating method)]是適合用於滑動劑-混合製程。
膠囊-充填製程(Capsule-Filling Process)
膠囊-充填製程是將膠囊充填以含有一滑動劑的粒子的製程。被使用在膠囊-充填製程中的機器的實例包括“LIQFIL super”系列(Qualicaps Co.,Ltd.)、“GKF”系列(Bosch Packaging Technology)、“ZANASI”以及“MATIC”系列(IMA)等等。
本發明的效用
在本發明中，使用具有一特定性質的糖和/或糖醇對一具有一高的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物含量之經捏揉的混合物可以提供適當的可塑性。因此，添加一塑化劑對於本發明的藥學固體製劑不是必需的，並且因此免於下列由於添加一塑化劑所引起的缺點：一塑化劑的組合會促進(promotes)以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的變質以及變形，使得它在一篩網的內部易於形成由腸溶性聚合物所組成的薄膜。該等薄膜可導致篩網的阻塞以及擠壓器的損壞。此外，殘餘在固體製劑中的塑化劑隨著時間而促進以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物的變質以及變形。因此，藥物隨著時間的溶解改變是不可避免的。
因為本發明的藥學固體製劑在沒有使用一塑化劑的情況下可含有一大數量的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物，該製劑具有在上胃腸道中抑制藥物釋放並且在下胃腸道中快速地釋放藥物的高-位準釋放可控制性。
本發明的藥學固體製劑含有具有良好的pH值反應的以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物，並且因而具有高-位準釋放可控制性。因此，關於一在腸溶性製劑、時間依賴性型製劑(time dependent-type preparations)、結腸-專一性釋放型製劑(colon-specific release-type preparations)或類似之物的製造中被進行的包覆製程是沒有需要的。基於這個原因，依據本發明，具有所欲的持續釋放性質的藥學固體製劑可以被價廉地以及非常多產地製造。
圖式簡單說明
第1圖顯示實施例24、25以及26的溶離試驗(dissolution test)結果。
第2圖顯示在禁食狀態(fasting conditions)下的投藥之後的托伐普坦血漿濃度(tolvaptan plasma concentration)。
第3圖顯示在餐後的投藥之後的托伐普坦血漿濃度。
第4圖圖表地顯示在實施例24-26的平均滯留時間(mean residence time,MRT)與50%溶離時間(T50 )之間的關係[活體外-活體內 相關性(In Vitro-In Vivo Correlation)]。
 較佳實施例之詳細說明 執行本發明的最佳模式 實施例
本發明將參照實施例以及比較例而在下面被更為詳細地說明。
實施例1
西洛他唑(cilostazol)(100g)、15g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、30g的 Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150[一種混合造粒機(mixing granulator)；Okada Seiko Co.,Ltd.]中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及10g的純化水被添加作為結合劑溶液(binder solutions)並且予以濕式捏揉歷時180秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑(pore size)以及一為22.6%的孔徑比例(aperture ratio)之穹狀模具(dome-shaped die)的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速(screw speed)下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物(fine noodle-like extrudates)。使用一配備有一格子狀盤(cross-hatch plate)[其中節距(pitches)以3mm的間隔被劃分]的Marumerizer QJ-400[一種搓圓機(spheronizer)；Fuji Paudal Co.,Ltd.]，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速(rotation speed)下被加工歷時20秒而生成濕丸劑(wet pellets)。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200[一種盤式烤爐(tray oven)；Tabai Espec Corp.]被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑(dry pellets)。
在前述擠製製程中所獲得之纖細的似麵條擠出物會大大地影響本發明的藥學固體製劑的品質以及生產率。對於一小數量規模，因為被通過一篩網的經捏揉之產物的數量是小的，被施加在經捏揉的產物而完成1次通過的壓力是低的，並且生產率是難以估計的。因此，當生產率是根據一小數量的經捏揉的產物而被估計時，一個經捏揉的產物被重複地通過一篩網數次，並且被累積在介於篩網以及螺桿之間的間隙的固體組成物的條件是穩定的。在該一條件中，生產率被較佳地確認。在下列的實施例中，一經捏揉的產物被進行擠製3次，並且在各次擠製之後該經捏揉的產物的溫度被測量。該經捏揉的產物的可塑性是從這些溫度中而被檢查。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(non-contact infrared thermometer IR-101)(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合麥芽糖單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例2
西洛他唑(100g)、15g的Erythritol 100M(赤藻糖醇；Nikken Chemicals Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時160秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時15秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合赤藻糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例3
西洛他唑(100g)、15g的Sorbitol SP(山梨糖醇；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時90秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時20秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合山梨糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例4
西洛他唑(100g)、15g的Lactitol LC-1(乳糖醇單水合物；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時170秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時25秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合乳糖醇單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例5
西洛他唑(100g)、15g的Trehalose P(海藻糖二水合物；Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時140秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合海藻糖二水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例6
西洛他唑(100g)、15g的Xylitol P(木糖醇；Nikken Fine Chemical Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時115秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時25秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合木糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
比較例1
西洛他唑(100g)、15g的Wyndale Lactose 200M(乳糖單水合物；The Lactose Company of New Zealand Limited)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v%HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及10g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時240秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co., Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複2次；然而，第3次擠製因為一大的負載(load)被加諸於DG-L1上以及馬達的電流值(current value)顯著地改變而被中止。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合乳糖單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物無法賦予適度的可塑性。
比較例2
西洛他唑(100g)、15g的Pearlitol 50C(D-甘露糖醇；Roquette)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150 (一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及10g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時300秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複2次；然而，第3次擠製因為一大的負載被加諸於DG-L1上以及馬達的電流值顯著地改變而被中止。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合D-甘露糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物無法賦予適度的可塑性。
實施例7
西洛他唑(100g)、25g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及18g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時320秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時20秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合麥芽糖單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例8
西洛他唑(100g)、25g的Erythritol 100M(赤藻糖醇；Nikken Chemicals Co.,Ltd.)、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及15g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時100秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合赤藻糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例9
西洛他唑(100g)、25g的Lactitol LC-1(乳糖醇單水合物；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以16.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時140秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的MarumeriZer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合乳糖醇單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例10
西洛他唑(100g)、25g的Sorbitol SP(山梨糖醇；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、60g的 Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及15g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時50秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時25秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合山梨糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例11
西洛他唑(100g)、25g的Trehalose P(海藻糖二水合物；Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及16.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時110秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合海藻糖二水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例12
西洛他唑(100g)、25g的Xylitol P(木糖醇；Nikken Fine Chemical Co.,Ltd.)、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及15g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時50秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時20秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合木糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
比較例3
西洛他唑(100g)、25g的藉由一鎚磨機(hammer mill)而被微粉化(micronized)的蔗糖[晶粒砂糖CH(granulated sugar CH);Ensuiko Sugar Refining Co.,Ltd.]、60g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5 w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及17g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時90秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的DomeGran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複2次；然而，第3次擠製因為一大的負載被加諸於DG-L1上以及馬達的電流值顯著地改變而被中止。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(TechnolineLtd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合蔗糖對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物無法賦予適度的可塑性。
參考例1
無定形托伐普坦(Amorphous tolvaptan)以下列的方式而被製備：7-氯-5-羥基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲醯胺基)苯甲醯基]-2,3,4,5-四氫-1H-苯氮呯{7-chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methyl benzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzoazepine}(100g)以及50g的羥丙基纖維素(HPC-SL，羥丙基-基團含量：53至78wt.%：Nippon Soda Co.,Ltd.)被溶解在一含有二氯甲烷(dichloromethane)(1390g)以及乙醇(350g)的混合溶液中。該溶液以一噴霧乾燥器(spray dryer)(Type ODT-8;Ohkawara Kakohki Co.,Ltd.)而被加工，並且接而以一真空乾燥器(vacuum dryer)(LCV-232;Tabai Espec Corp.)被立即地乾燥以製備一無定形粉末(無定形托伐普坦)。
實施例13
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、15g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5 w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及15g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時110秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時25秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合麥芽糖單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例14
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、15g的Erythritol 100M(赤藻糖醇；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；NipponSodaCo.,Ltd.)以及13g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時90秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；FujiPaudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時20秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合赤藻糖醇對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例15
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、15g的Lactitol LC-1(乳糖醇單水合物；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及13g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時120秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合乳糖醇單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
實施例16
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、15g的Trehalose P(海藻糖二水合物；Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及14.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時130秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時20秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2至3小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合海藻糖二水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物可以賦予適度的可塑性。
比較例4
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、15g的Wyndale Lactose 200M(乳糖單水合物；The Lactose Company of New Zealand Limited)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及17.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時140秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複2次；然而，第3次擠製因為一大的負載被加諸於DG-L1上以及馬達的電流值顯著地改變而被中止。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
此等結果顯示：混合乳糖單水合物對一個含有一大數量的甲基丙烯酸共聚物S之經濕式捏揉的產物無法賦予適度的可塑性。
實施例17
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；SanwaCornstarch Co.,Ltd.)、54g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及11g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時180秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複6次，俾以生成長度大約2至4cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)而被乾燥歷時2小時，俾以獲得基質丸劑(matrix pellets)。該等基質丸劑被過篩至一為600至1000μm的尺寸。
1.粒徑分佈(Particle Size Distribution)的測量
基質丸劑(大約5g)的粒徑是根據在日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中的一般試驗中所定義之粒徑-測量方法(particle size-measuring method)[乾式-篩分法(dry-sieving method)]而以一Robot Shifter RPS-95(Seishin Enterprise Co.,Ltd.)來被測量。基質丸劑的平均粒徑是770μm。
2.分解的測量(Measurement of Decomposition)
在實施例17中所獲得的基質丸劑(140.4g)被充分地混合以0.6g的輕質無水矽酸(light anhydrous silicic acid)(Adsolider-101;Y.K.F Inc.)。混合物接而呈一相當於60mg的托伐普坦的數量被充填至一個尺寸為3號的羥丙甲纖維素膠囊(hypromellose capsule)(QUALI-V capsule;Qualicaps Co.,Ltd.)中。含有基質丸劑的膠囊(matrix pellets-containing capsules)被放置在一塑膠容器中並且被貯存在60℃下歷時2週。
如上面所提及的基質丸劑在一研缽(mortar)中被粉碎(pulverized)並且相當於30mg的托伐普坦的數量被取出。接著，甲醇被添加至其中，並且超音波(ultrasonic waves)被施用以完全地破壞該等丸劑。甲醇進一步被添加至其中，並且混合物被濾經一具有一為大約0.5μm的孔徑的薄膜過濾器(membrane filter)。所形成的濾液被施用至一具有一測量波長為254nm以及一流動相(mobile phase)(呈一為500/500/1的體積比例的乙腈、水以及磷酸)流速為大約1ml的LC-2010 CT系統[高速液相層析儀(high speed liquid chromatography)；Shimadzu Corp.]，俾以檢查關於一特定分解產物(在下文中，其被意指為分解產物A)的存在。分解產物A的濃度是藉由面積百分比法(area percentage method)(分解產物A的波峰面積對托伐普坦的波峰面積之比例)而被計算出。
在貯存之前以及之後檢查分解產物A的濃度，在製造之後立即地的分解產物A的濃度是0.01%以及在被貯存於60℃下歷時2週之後是0.02%。這揭示：分解產物的生成被抑制。
3.溶離試驗(Dissolution Test)
使用一溶離試驗系統DT-610(Jasco Corp.)，來自於含有基質丸劑的膠囊(matrix pellet-containing capsule)的托伐普坦溶解的評估是依據日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)之溶離試驗的第2種方法[槳式法(paddle method)]而被執行。聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)被添加至一具有pH 7.4之經稀釋的McIlvaine緩衝液(McIlvaine buffer)中而達至一為1w/v%的濃度。這個溶液(900ml)被用作為一溶離試驗溶液。槳的轉速是50rpm，並且兩個為268nm以及350nm的波長被用作為被測量的波長。
下列的表表示在貯存於60℃下歷時2週之前以及之後的溶出率(dissolution rate)以及在溶出率上的差異(“Δ溶出率”是藉由將在製造之後立即地的數值減去在60℃/2週貯存之後的數值而被計算)。
表21顯示：來自於在實施例17中所獲得之含有基質丸劑的膠囊在製造之後立即地以及在60℃/2週貯存之後的托伐普坦的溶出率有些微的改變。這顯示：本發明的固體製劑的安定性顯然地是極佳的。
比較例5
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(45g；托伐普坦數量：30g)、45g的Pearlitol 50C(D-甘露糖醇；Roquette)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及10g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一NMG-1L(Nara Model High Shear Mixer Granulator；Nara Machinery Co.,Ltd.)中。接著，40g的含有4w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及4w/v%聚山梨醇酯80水性溶液[聚山梨醇酯80(HM)；NOF Corporation]的混合物被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時30秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至4cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時60秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得基質丸劑。該等基質丸劑被過篩至一為355至850μm的尺寸。
粒徑分佈是以與實施例17中相同的方式而被測量，並且該等基質丸劑的平均粒徑是690μm。
在分解產物A的測量以及溶離試驗針對在製造之後立即地的基質丸劑而被進行之後，該等基質丸劑被放置在一玻璃氣密容器(glass airtight container)中並且被貯存在室溫下歷時1年。分解產物A的測量以及溶離試驗是針對在被貯存於室溫下歷時1年之後的此等丸劑而被進行。在室溫下的1年貯存之後的基質丸劑被再次放置於一玻璃氣密容器中並且進一步被貯存在60℃下歷時2週。接著，分解產物A的測量以及溶離試驗針對在60℃下的2週貯存之後的基質丸劑而被進行。分解產物A的測量是以與實施例17中相同的方式而被進行。溶離試驗以下列的方式被進行。
溶離試驗
使用一溶離試驗系統DT-610(Jasco Corp.)，來自於基質丸劑的托伐普坦溶解的評估是依據日本藥典的溶離試驗的第2種方法(槳式法)而被執行。聚山梨醇酯80被添加至一具有pH 7.0之經稀釋的McIlvaine緩衝液中而達至一為1w/v%的濃度。這個溶液(900ml)被用作為一溶離試驗溶液。槳的轉速是100rpm，並且兩個為268nm以及350nm的波長被用作為被測量的波長。
表22顯示分解產物A的測量結果。
表23顯示溶離試驗結果。在該表中，“Δ溶出率”是藉由將在室溫下的1年貯存之後的溶出率減去在60℃下的2週貯存之後的溶出率而被計算出。
當基質丸劑含有一塑化劑(聚山梨醇酯80)時，所生成的分解產物A的數量被明顯地增加，而溶出率被顯著地減低。此外，在室溫下的1年貯存的期間，所生成的分解產物A的數量被增加，以及溶解顯示出延遲。這些結果證實：在比較例5中所獲得的基質丸劑隨著時間而在溶解的安定性上是顯著地較差的。
實施例18
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、18g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及15g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時250秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複5次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時50秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。該等乾丸劑被過篩至一為600至1000μm的尺寸。該等乾丸劑含有7.4wt.%的甲基丙烯酸共聚物S。
實施例19
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及8g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時160秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複6次，俾以生成長度大約10cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時25秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。該等乾丸劑被過篩至一為600至1000μm的尺寸。該等乾丸劑含有11.7wt.%的甲基丙烯酸共聚物S。
實施例20
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、54g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及11g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時180秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複6次，俾以生成長度大約3至5cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。該等乾丸劑被過篩至一為600至1000μm的尺寸。該等乾丸劑含有19.2wt.%的甲基丙烯酸共聚物S。
比較例6
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(90g；托伐普坦數量：60g)、12.9g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，30g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及6g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時210秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複5次，俾以生成長度大約1至2cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時60秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。該等乾丸劑被過篩至一為600至1000μm的尺寸。該等乾丸劑不含有甲基丙烯酸共聚物S。
溶離試驗
使用一溶離試驗系統DT-610(Jasco Corp.)，來自於基質丸劑的托伐普坦溶解的評估是依據日本藥典的溶離試驗的第2種方法(槳式法)而被執行。下列的試驗溶液1以及2被使用。
試驗溶液1；900ml的溶液，其中聚山梨醇酯80被添加至一第一溶液(pH 1.2)(有如日本藥典第15版的溶離試驗溶液)中而達至一為1w/v%的濃度。
試驗溶液2：900ml的溶液，其中聚山梨醇酯80被添加至一經稀釋的McIlvaine緩衝液(pH 7.4)中而達至一為1w/v%的濃度。
關於這兩種溶液的槳的轉速是50rpm，並且兩個為268nm以及350nm的波長被用作為被測量的波長。
表24顯示針對試驗溶液1的溶離試驗結果。在該表中的數值表示3次試驗的平均值。
在一為pH 1.2的酸性環境之下，在來自於丸劑的藥物的溶解上沒有差異，並且任何在甲基丙烯酸聚合物的含量比例(content ratio)上的差異沒有被確認。
表25顯示針對試驗溶液2的溶離試驗結果。在該表中的數值表示3次試驗的平均值。
在甲基丙烯酸聚合物被溶解的pH值區域中，溶解會依據它們的數量而加速；然而，比較例6顯示出與在酸性條件下完全相同的溶解趨勢(dissolution tendency)。
實施例21
苯妥英(Phenytoin)(100g,Sigma-Aldrich)、60g的Erythritol 100M(赤藻糖醇；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、15g的Eudragit L100(甲基丙烯酸共聚物L；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，40g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及9.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時150秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時10秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
實施例22
阿斯匹林(Aspirin)[乙醯基水楊酸(acetylsalicylic acid)，100g，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.]、10g的Lactitol LC-1(乳糖醇單水合物；Nikken Fine Chemicals Co.,Ltd.)、40g的Eudragit L100D55(乾甲基丙烯酸共聚物LD；Degussa AG)以及20g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，40g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及9g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時130秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為19.3%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約2至3cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
實施例23
萘普生(Naproxen)(15g,Sigma-Aldrich)、30g的Trehalose P(海藻糖二水合物；Hayashibara Biochemical Laboratories,Inc.)、40g的Eudragit L100D55(乾甲基丙烯酸共聚物LD；Degussa AG)以及30g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，20g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及4.5g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時140秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.6mm的孔徑以及一為22.6%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為40rpm的螺桿轉速下被重複3次，俾以生成長度大約4至5cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時30秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時2小時，俾以獲得乾丸劑。
使用一非接觸式紅外線溫度計IR-101(Technoline Ltd.)，在濕式捏揉之後經捏揉的產物的溫度被測量，並且在各次擠製之後經濕式捏揉的產物的溫度被測量。結果被顯示在下列的表中。
實施例24
在實施例20中所獲得的乾丸劑(196g)被混合以0.8g的Adsolider-101[二氧化矽(silicon dioxide)；Y.K.F Inc.]，並且141mg之所形成的丸劑被充填至一個尺寸為3號的羥丙甲纖維素膠囊中。該膠囊含有60mg的托伐普坦。
實施例25
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、30g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及18g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及3g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時180秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複4次，俾以生成長度大約2cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時60秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時4小時。該等乾丸劑被過篩以生成具有一為780μm的尺寸的丸劑。該等丸劑(179g)被混合以0.8g的Adsolider-101(二氧化矽；Y.K.FInc.)，並且129mg之所形成的丸劑被充填至一個尺寸為3號的羥丙甲纖維素膠囊中。該膠囊含有60mg的托伐普坦。
實施例26
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(180g；托伐普坦數量：120g)、25.8g的Sunmalt-S(麥芽糖單水合物；Sanwa Cornstarch Co.,Ltd.)、54g的Eudragit S100(甲基丙烯酸共聚物S；Degussa AG)以及30g的Ceolus PH-301(結晶纖維素；Asahi Kasei Chemicals Corp.)被進料至一Speed Kneader NSK-150(一種混合造粒機；Okada Seiko Co.,Ltd.)中。接著，60g的5w/v% HPC-L水性溶液(羥丙基纖維素；Nippon Soda Co.,Ltd.)以及16g的純化水被添加作為結合劑溶液並且予以濕式捏揉歷時180秒。經捏揉的產物被逐漸地進料至一配備有一具有一為0.8mm的孔徑以及一為22.5%的孔徑比例之穹狀模具的Dome Gran DG-L1(一種擠壓器；Fuji Paudal Co.,Ltd.)中。擠製在一為60rpm的螺桿轉速下被重複4次，俾以生成長度大約2cm之纖細的似麵條擠出物。使用一配備有一格子狀盤(其中節距以3mm的間隔被劃分)的Marumerizer QJ-400(一種搓圓機；Fuji Paudal Co.,Ltd.)，該等擠出物在一為大約1000rpm的轉速下被加工歷時60秒而生成濕丸劑。該等濕丸劑以一被設定在70℃的SPHH-200(一種盤式烤爐；Tabai Espec Corp.)被乾燥歷時4小時。該等乾丸劑被過篩以生成具有一為780μm的尺寸的丸劑。該等丸劑(217g)被混合以0.9g的Adsolider-101(二氧化矽；Y.K.F Inc.)，並且147mg之所形成的丸劑被充填至一個尺寸為3號的羥丙甲纖維素膠囊中。該膠囊含有60mg的托伐普坦。
溶離試驗方法(Dissolution Test Method)
使用一溶離試驗系統NTR-6200A(Toyama Sangyo Co.,Ltd.)，來自於在實施例24、25以及26中所獲得之膠囊的托伐普坦溶解的評估是依據日本藥典的溶離試驗的第2種方法(槳式法)而被執行。下列的試驗溶液被使用。
試驗溶液：900ml的溶液，其中聚山梨醇酯80被添加至一第二溶液(pH 6.8)(有如日本藥典第15版的溶離試驗溶液)中而達至一為1w/v%的濃度
被測量的波長：λ1，268nm；λ2，350nm
漿的轉速：100rpm
樣品的數目：n=6
取樣時間：0.5、1、2、3、4、6、8、10以及12小時
關於50%溶離(T50)的時間的計算
關於50%的托伐普坦要溶解所需的時間是從第1圖中被估計。
口服投藥試驗(Oral Administration Test)
為了確認本發明的藥學固體製劑的持續-釋放效用，一個針對健康人類個體的口服投藥試驗被進行。18位健康男性以及女性(18-45歲)被隨機分成各自為6人的一A群組、一B群組以及一C群組。3個群組以及4個階段的一不完全交叉試驗(incomplete crossover trial)是依據下列的排程而被進行。
在第1階段中，立即-釋放錠劑(immediate-release tablets)被投藥給呈一禁食狀態的每個群組一天2次。2個錠劑[合起來含有一總計為45mg的托伐普坦(一個30mg錠劑以及一個15mg錠劑)]於早晨呈一禁食狀態被口服地投藥；一個15mg錠劑在8小時之後接而被口服地投藥。每日托伐普坦劑量是60mg。在第2階段中，於實施例24、25以及26中所獲得的不同的膠囊被口服地投藥給呈一禁食狀態的各個群組。在第3階段中，實施例24、25以及26的膠囊(不同於那些在第2階段被投藥者)被口服地投藥給呈一禁食狀態的每個群組。在第4階段中，與那些在第3階段中被投藥者相同的實施例24、25以及26的膠囊在餐後被口服地投藥。膳食(meals)是依據來自U.S. FDA的指南(非-專利文件2)而被準備的高脂食物(high-fat foods)。實施例24、25以及26的膠囊是在各餐(each meal)之後的30分鐘內被口服地投藥。例子(其中立即-釋放錠劑以及實施例24、25以及26的膠囊是在禁食狀態下被投藥)的數目分別是18與12，以及例子(其中實施例24、25以及26的膠囊在餐後被投藥)的數目是6。立即-釋放配方的組成物是如下列。
非-專利文件2：Guidance for Industry:Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies.,U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,and Center for Drug Evaluation and Research(CDER),December 2002。
比較例7：30mg錠劑(立即-釋放錠劑)
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(112.5g；托伐普坦數量：75g)、185g的乳糖單水合物、50g的玉米澱粉以及50g的結晶纖維素被混合並且被進料至一流化床造粒乾燥器(fluidized bed granulating dryer)(Multiplex MP-01;Powrex Corporation)中。流化床式造粒以及乾燥(fluid bed granulation and drying)是使用200g的5w/v%羥丙基纖維素水性溶液(具有一為53至78wt.%的羥丙基-基團含量)而被進行，並且經造粒的材料(granulated materials)被獲得。該等經造粒的材料被混合以22.5g的LH-11[低取代的羥丙基纖維素(low-substituted hydroxypropyl cellulose)]以及5g的硬脂酸鎂(magnesium stearate)，俾以獲得用於錠劑的細顆粒(granules)。該等細顆粒在一為900kg的打錠壓力以及一為40rpm的轉速下以旋轉式打錠機(rotary tableting machine)(12HUK-AWC;Kikusui Seisakusho Ltd.)而被壓製成重量為大約174mg以及直徑為8mm之含有30mg的托伐普坦的平面錠劑(plane tablets)。
比較例8：15mg錠劑(立即-釋放錠劑)
在參考例1中所製備的無定形托伐普坦(56.3g；托伐普坦數量：37.6g)、256.3g的乳糖單水合物、50g的玉米澱粉以及50g的結晶纖維素被混合並且被進料至一流化床造粒乾燥器(Multiplex MP-01;Powrex Corporation)中。流化床式造粒以及乾燥是使用200g的5w/v%羥丙基纖維素水性溶液(具有一為53至78wt.%的羥丙基-基團含量)而被進行，並且經造粒的材料被獲得。該等經造粒的材料被混合以22.5g的LH-11(低取代的羥丙基纖維素)以及5g的硬脂酸鎂，俾以獲得用於錠劑的細顆粒。該等細顆粒在一為1000kg的打錠壓力以及一為50rpm的轉速下以旋轉式打錠機(12HUK-AWC;Kikusui Seisakusho Ltd.)而被壓製成重量為大約180mg以及直徑為8mm之含有15mg的托伐普坦的平面錠劑。
評估
血液樣品被週期地收集，並且在血漿中的托伐普坦濃度被測量。藥物動力學參數(pharmacokinetic parameter)是使用WinNonlin軟體(ver. 4.0;Pharsight Corporation)以及PSAG-CP軟體(Asmedica Co.)而被計算出。
第2圖顯示在禁食狀態下的投藥之後的托伐普坦血漿濃度。第3圖顯示在餐後的投藥之後的托伐普坦血漿濃度。
第4圖圖表地顯示出在實施例24-26的平均滯留時間(mean residence time,MRT)與50%溶離時間(T50 )之間的關係(活體外-活體內 相關性)。依據來自U.S. FDA的指南(非-專利文件3)，位準B充分地表示在MRT以及T50 之間的關係。
非專利文件3：Guidance for Industry Extended Release Oral Dosage Forms:Development,Evaluation,and Application of In Vitro/In Vivo Correlations,U.S. Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,and Center for Drug Evaluation and Research(CDER),September 1997。
在長期貯存樣品中的色調(color tone)改變 試驗操作程序
實施例13、14、15以及16的丸劑被密封在聚乙烯袋中並且被貯存在一個房間中歷時1年或更久的時間。在環境中的溫度以及濕度未受到控制。在貯存之前以及之後於色調上的改變被視覺地檢查。此外，該等丸劑的硬度是藉由手而被檢查。
在實施例13至16中的細顆粒的色調以及硬度上沒有改變。
產業應用性(industrial applicability)
本發明的藥學固體製劑在醫學領域中適合許多用途。特別地，固體製劑在沒有使用一塑化劑的情況下可於製造的期間對經捏揉的產物提供極佳的可塑性。再者，製劑可克服起因於組合一塑化劑的問題；因此該製劑是非常有用的。更甚者，該製劑具有作為一種口服持續-釋放藥學固體製劑的高度實用價值。
第1圖為附加實驗例的溶離試驗，其顯示實施例24、25以及26的溶離試驗(dissolution test)結果，其中，表實施例24，表實施例25，表實施例26。
第2圖為於禁食狀態下的投藥之後在血液位準上的改 變，其顯示在禁食狀態(fasting conditions)下的投藥之後的托伐普坦血漿濃度(tolvaptan plasma concentration)，其中，表快速釋放錠劑45mg+15mg，表實施例24，60mg，表實施例25，60mg，表實施例26，60mg。
第3圖為於餐後的投藥之後在血液位準上的改變，其顯示在餐後的投藥之後的托伐普坦血漿濃度，其中，表實施例24，60mg，表實施例25，60mg，表實施例26，60mg。
第4圖為附加實施例的活體外-活體內相關性(位準B)，其圖表地顯示在實施例24-26的平均滯留時間(mean residence time,MRT)與50%溶離時間(T50 )之間的關係[活體外-活體內 相關性(In Vitro-In Vivo Correlation)]，其中，■表在禁食狀態下的投藥，○表在餐後的投藥，表R2 =0.9956，表R2 =0.9228。

Claims (8)

  1. 一種基質型藥學固體製劑，其包含有：(a)一以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物(enteric polymer)；以及(b)一糖和/或一糖醇；其中1g的該糖和/或該糖醇(b)在一介於20至25℃之間的特定水溫點下可被溶解於不超過4g的水中。
  2. 如申請專利範圍第1項的藥學固體製劑，其更包含有(c)托伐普坦。
  3. 如申請專利範圍第1項的藥學固體製劑，其中以1份(以重量計)的該以甲基丙烯酸為基礎的腸溶性聚合物為基礎，該糖和/或該糖醇的數量是0.1至10份(以重量計)。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的藥學固體製劑，其中該糖和/或該糖醇具有一為140℃或更低的熔點。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的藥學固體製劑，它是沒有一塑化劑。
  6. 如申請專利範圍第4項的藥學固體製劑，它是沒有一塑化劑。
  7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項的藥學固體製劑，它是藉由一種包括一擠製製程的製造方法而被製備。
  8. 如申請專利範圍第4項的藥學固體製劑，它是藉由一種包括一擠製製程的製造方法而被製備。
TW097137892A 2007-10-19 2008-10-02 藥學固體製劑 TWI433679B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007272700 2007-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200918079A TW200918079A (en) 2009-05-01
TWI433679B true TWI433679B (zh) 2014-04-11

Family

ID=40567911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097137892A TWI433679B (zh) 2007-10-19 2008-10-02 藥學固體製劑

Country Status (24)

Country Link
US (2) US9072670B2 (zh)
EP (1) EP2180882B2 (zh)
JP (1) JP4879351B2 (zh)
KR (2) KR101600099B1 (zh)
CN (1) CN101854920B (zh)
AR (1) AR068910A1 (zh)
AU (1) AU2008313032B2 (zh)
BR (1) BRPI0817822A2 (zh)
CA (1) CA2702904A1 (zh)
CY (1) CY1114051T1 (zh)
DK (1) DK2180882T3 (zh)
ES (1) ES2406939T3 (zh)
HK (1) HK1144775A1 (zh)
HR (1) HRP20130498T1 (zh)
IL (1) IL204706A (zh)
MX (1) MX2010004178A (zh)
MY (1) MY147827A (zh)
PL (1) PL2180882T3 (zh)
PT (1) PT2180882E (zh)
RU (2) RU2465916C2 (zh)
SI (1) SI2180882T1 (zh)
TW (1) TWI433679B (zh)
WO (1) WO2009051022A2 (zh)
ZA (1) ZA201002211B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2619547C (en) 2007-02-06 2016-05-17 Smith International, Inc. Polycrystalline diamond constructions having improved thermal stability
US7942219B2 (en) 2007-03-21 2011-05-17 Smith International, Inc. Polycrystalline diamond constructions having improved thermal stability
US9297211B2 (en) 2007-12-17 2016-03-29 Smith International, Inc. Polycrystalline diamond construction with controlled gradient metal content
AR071706A1 (es) * 2008-05-15 2010-07-07 Otsuka Pharma Co Ltd Una formulacion farmaceutica de cilostazol solida de liberacion sostenida y metodo de preparacion.
WO2010009430A2 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Smith International, Inc. Methods of forming thermally stable polycrystalline diamond cutters
CN102020609A (zh) * 2009-09-17 2011-04-20 北京本草天源药物研究院 托伐普坦晶体或无定形物及其制备方法
CN102293734A (zh) * 2010-06-25 2011-12-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 托伐普坦固体分散体及其制备方法
CN102552278A (zh) * 2010-12-23 2012-07-11 天津泰普药品科技发展有限公司 一种提高难溶性药物托伐普坦溶出度的药物组合物
CN102558051B (zh) * 2011-07-15 2016-08-10 天津泰普药品科技发展有限公司 一种托伐普坦晶体及其药物组合物
CN103007286B (zh) * 2011-09-28 2016-06-15 北京本草天源药物研究院 一种托伐普坦的固体药物组合物
TWI615157B (zh) * 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
TWI660748B (zh) * 2013-03-01 2019-06-01 日商大塚製藥股份有限公司 用於口服投藥之包含非晶型托伐普坦（Ｔｏｌｖａｐｔａｎ）的懸浮液
CN103880747B (zh) * 2014-03-20 2015-08-26 成都百裕科技制药有限公司 无定形托伐普坦的制备方法
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN106511351B (zh) * 2016-12-27 2020-04-03 吉林省博大伟业制药有限公司 聚普瑞锌在制备抗幽门螺旋杆菌药物中的应用
CN108478581A (zh) * 2018-05-09 2018-09-04 南通大学 防治运动病、梅尼埃病的药物及托伐普坦的医药用途
KR102138253B1 (ko) * 2018-08-17 2020-07-29 한국유나이티드제약 주식회사 실로스타졸 서방성 제제
WO2022150535A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Board Of Trustees Of Michigan State University Methods for forming cellulosic-based containers, related articles, and related compositions

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US202090A (en) * 1878-04-09 Improvement in plows
US3491070A (en) * 1966-11-25 1970-01-20 Goodrich Co B F 2 - ethylhexyl acrylate - n - octyl acrylamide - methacrylamide / acrylamide terpolymer
JPS6051106A (ja) 1983-08-31 1985-03-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US5209933A (en) † 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
JPH0443049A (ja) 1990-06-08 1992-02-13 Ricoh Co Ltd サーマルヘッドと厚膜金電極へのメッキ方法
SE9100284D0 (sv) † 1991-01-30 1991-01-30 Astra Ab Novel peptide
JPH0624991A (ja) 1991-06-20 1994-02-01 Tokyo Tanabe Co Ltd ウルソデスオキシコール酸持続性製剤
JPH06199657A (ja) 1992-12-10 1994-07-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JPH115739A (ja) † 1997-06-17 1999-01-12 Taisho Yakuhin Kogyo Kk ベザフィブラート含有持続性製剤およびその製造方法
EP1027036A2 (en) 1997-10-03 2000-08-16 ELAN CORPORATION, Plc Taste masked formulations
JP2002510336A (ja) 1998-04-11 2002-04-02 エレカッパ・ユウロテラピッチ・ソシエタ・ペル・アチオニ 水溶性ケトプロフェン塩を含有する薬学的調製物及びその使用方法
CN1272785A (zh) * 1998-06-11 2000-11-08 Em工业股份有限公司 微渗透药物控释系统
FR2781152B1 (fr) † 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
GT199900148A (es) * 1998-09-10 2001-02-28 Desnaturalizantes para las sales aminas simpaticomimeticas.
IN191239B (zh) * 1999-06-11 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
DE10046541A1 (de) * 2000-09-19 2002-03-28 Knoll Ag Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone
KR100994221B1 (ko) * 2001-06-14 2010-11-12 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 의약 조성물
WO2003009831A1 (en) 2001-07-27 2003-02-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions containing sustained-release fine grains for tablets quickly disintegrable in the oral cavity and process for producing the same
MXPA04002980A (es) † 2001-09-28 2005-06-20 Johnson & Johnson Formas de dosificacion que tienen un nucleo interior y coraza exterior con diferentes formas.
NZ533784A (en) 2002-01-03 2006-08-31 Smithkline Beecham Corp Novel pharmaceutical dosage forms and method for producing same
WO2003082204A2 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
US6946156B2 (en) † 2002-05-15 2005-09-20 Mcneil-Ppc, Inc. Process for enrobing a core
WO2004054568A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulation comprising fenofibric acid, a physiologically acceptable salt or derivative thereof
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20050147663A1 (en) † 2003-07-17 2005-07-07 Mohan Mailatur S. Method of treatment for improved bioavailability
JP2005206490A (ja) † 2004-01-21 2005-08-04 Pola Chem Ind Inc 経口投与用の組成物
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
US20050196355A1 (en) † 2004-03-03 2005-09-08 Constantine Georgiades Film products having controlled disintegration properties
US20050196447A1 (en) † 2004-03-05 2005-09-08 Huang Hai Y. Polymeric compositions and dosage forms comprising the same
GB2418854B (en) 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
CA2589493A1 (en) † 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US20060159753A1 (en) 2004-12-27 2006-07-20 Eisai Co. Ltd. Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
JP2009500318A (ja) * 2005-06-29 2009-01-08 パナセア バイオテック リミテッド 新規な徐放性医薬組成物とその製法
CN101384250A (zh) * 2005-11-09 2009-03-11 诺瓦提斯公司 利用临时增塑剂制备药物组合物的方法
SG2014009252A (en) 2005-12-22 2014-05-29 Otsuka Pharma Co Ltd Method of producing drug-containing wax matrix particles, extruder to be used in the method and sustained-release preparation containing cilostazol
MX2008009267A (es) * 2006-01-21 2008-10-09 Abbott Gmbh & Co Kg Forma farmaceutica y metodo para la administracion de farmacos de abuso.
WO2007086536A2 (en) † 2006-01-24 2007-08-02 R-Tech Ueno, Ltd. Soft-gelatin capsule formulation

Also Published As

Publication number Publication date
IL204706A0 (en) 2010-11-30
RU2012132627A (ru) 2014-02-10
US9072670B2 (en) 2015-07-07
RU2465916C2 (ru) 2012-11-10
EP2180882B2 (en) 2017-06-28
AR068910A1 (es) 2009-12-16
CA2702904A1 (en) 2009-04-23
ZA201002211B (en) 2011-06-29
ES2406939T3 (es) 2013-06-10
EP2180882A2 (en) 2010-05-05
RU2600797C2 (ru) 2016-10-27
US20150150806A1 (en) 2015-06-04
WO2009051022A2 (en) 2009-04-23
KR20150064227A (ko) 2015-06-10
JP2011500511A (ja) 2011-01-06
SI2180882T1 (sl) 2013-05-31
PL2180882T3 (pl) 2013-08-30
DK2180882T3 (da) 2013-05-27
BRPI0817822A2 (pt) 2015-03-31
TW200918079A (en) 2009-05-01
JP4879351B2 (ja) 2012-02-22
WO2009051022A3 (en) 2009-06-25
AU2008313032A1 (en) 2009-04-23
IL204706A (en) 2014-05-28
HRP20130498T1 (en) 2013-06-30
RU2010119926A (ru) 2011-11-27
CN101854920A (zh) 2010-10-06
CN101854920B (zh) 2013-05-01
US20100233265A1 (en) 2010-09-16
MX2010004178A (es) 2010-05-03
HK1144775A1 (en) 2011-03-11
CY1114051T1 (el) 2016-07-27
KR101600099B1 (ko) 2016-03-04
PT2180882E (pt) 2013-05-07
KR20100087011A (ko) 2010-08-02
AU2008313032B2 (en) 2013-05-02
EP2180882B1 (en) 2013-03-27
MY147827A (en) 2013-01-31
US9289389B2 (en) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI433679B (zh) 藥學固體製劑
KR101380088B1 (ko) 약학 조성물
CN1886119B (zh) 泮托拉唑多颗粒制剂
KR101849808B1 (ko) 난용성 약물의 용해성 개선 제제
US20170000799A1 (en) Oral pharmaceutical composition
US20100247649A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
KR20140007364A (ko) 구강내 붕괴정
JP2015522653A (ja) プロトンポンプ阻害剤の医薬組成物
EP2252270A2 (en) Formulations of flibanserin
KR101302810B1 (ko) 고형 의약 제제
US20190125792A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
US20220211725A1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Venetoclax
WO2017093890A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
JP6847190B2 (ja) 矯味剤含有顆粒を内在する、服用性が改善された口腔内崩壊錠
WO2018130943A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
JP2017210435A (ja) イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩配合錠の製造方法
KR102488167B1 (ko) 피롤카르복사미드의 고형 조성물
WO2022072099A9 (en) Immediate release dosage forms, methods of making and using
EP3731823A1 (en) A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees