CN108478581A - 防治运动病、梅尼埃病的药物及托伐普坦的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种防治运动病、梅尼埃病的药物及托伐普坦的医药用途,该药物包括防治运动病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。通过上述方式,本申请能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用,进而可能进一步起到有效的药物作用,且药物副作用相对较小。
Description
技术领域
本申请涉及医疗技术领域,特别是涉及一种防治运动病、梅尼埃病的药物及托伐普坦的医药用途。
背景技术
运动病发生于人们乘坐车、船等交通工具或进行航天、航空或航海作业,接受到异常前庭刺激和/或异常视觉刺激时,主要有面色苍白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等植物神经反应。梅尼埃病是以突然发作的旋转性眩晕为主,并伴有耳鸣、耳聋、头或耳内胀满感等症状为主要特征的一种内耳疾病,眩晕剧烈者可伴有恶心、呕吐、出冷汗等症状。
现有的抗运动病药物种类繁多,目前防治效果最好的单药是抗胆碱药东莨菪碱,而最常用的是抗组胺药乘晕宁。对于梅尼埃病的治疗,目前主要采用抗晕、镇静、扩张血管、脱水及支持疗法等治疗措施,保守治疗无效时,考虑手术治疗,如内淋巴囊减压或分流术、前庭神经切断术、迷路损毁或切除术等。
本申请的发明人在长期的研发过程中发现,上述的抗运动病常见药物的有效作用部位并不清楚,且副作用均较强,尤其是中枢抑制、视力模糊等副作用会影响人们在各种特殊环境条件下的作业。同时对于梅尼埃病的治疗方法或是影响到治疗效果,或是带来一些损害听力与前庭功能等严重的副作用。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供一种防治运动病、梅尼埃病的药物及托伐普坦的医药用途,能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用,进而可能进一步起到有效的药物作用,且药物副作用相对较少。
为解决上述技术问题,本申请采用的一个技术方案是:提供一种防治运动病的药物,所述药物包括防治运动病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。
为解决上述技术问题,本申请采用的另一个技术方案是:提供一种防治梅尼埃病的药物,所述药物包含防治梅尼埃病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。
为解决上述技术问题,本申请采用的另一个技术方案是:提供一种托伐普坦在防治运动病的药物制备中的用途。
为解决上述技术问题,本申请采用的另一个技术方案是:提供一种托伐普坦在防治梅尼埃病的药物的制备中的用途。
本申请的有益效果是:区别于现有技术的情况,本申请防治运动病/梅尼埃病的药物包含防治运动病/梅尼埃病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。其中,托伐普坦能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用,进而可能进一步起到有效的药物作用,且由于托伐普坦在人体中的作用部位相对局限(例如,肾脏的远曲小管和集合管以及内耳等部位),因此药物副作用相对较小。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案,下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。其中:
图1是本申请防治运动病/梅尼埃病的药物中托伐普坦一实施方式的化学结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例,而不是全部实施例。基于本申请中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性的劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本申请保护的范围。
首先,先简单介绍一下运动病和梅尼埃病相关的现有技术情况。
运动病发生于人们乘坐车、船等交通工具或进行航天、航空或航海作业,接受到异常前庭刺激和/或异常视觉刺激时,主要有面色苍白、出冷汗、流涎、淡漠、腹部不适、眩晕、恶心、呕吐等植物神经反应。运动病研究历史已经很久,但其详细发病机制仍不十分清楚,在运动病防治方面目前仍缺少高效而无副作用的药物。现有的抗运动病药物有多种,但这些药物有效作用部位不清楚,副作用均较大,尤其是中枢抑制、视力模糊等副作用会影响人们在各种特殊环境条件下的作业。
梅尼埃病是突然发作的旋转性眩晕,并伴有耳鸣、耳聋、头或耳内胀满感等症状为主要特征的一种内耳疾病,眩晕剧烈者可伴有恶心、呕吐、出冷汗等症状。梅尼埃病是耳鼻喉科常见病与多发病,以单耳发病多见。多年来的研究发现,梅尼埃病与免疫反应、植物神经功能紊乱或感染等因素有关,这些因素或干扰内耳微血管功能,致使毛细血管和静脉回流受阻,或使内淋巴管阻塞,内淋巴液吸收障碍,造成膜迷路积水,导致内耳平衡功能失调。梅尼埃病往往发病急,易反复,是耳鼻喉科的难治病。对于梅尼埃病的治疗,由于病因至今尚未完全搞清,目前临床主要针对其病理生理过程以对症治疗为主,采用抗晕、镇静、扩张血管、脱水及支持疗法等治疗措施,保守治疗无效时,考虑手术治疗:内淋巴囊减压或分流术、前庭神经切断术、迷路损毁或切除术等。这些方法或是影响到治疗效果,或是带来一些不必要的甚至损害听力与前庭功能等严重的副作用。
本申请的托伐普坦能够在防治运动病、梅尼埃病方面起到有效的借鉴作用,进而可能进一步起到有效的药物作用,且药物副作用相对较小。
请参阅图1,图1为托伐普坦一实施方式的结构示意图,其通用名为7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰基氨基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂。托伐普坦中与羟基(-OH)键合的碳原子为不对称碳原子,托伐普坦具有基于该不对称碳原子的一对对映异构体(R型对映异构体和S型对映异构体)。在一个实施方式中,本申请中所提供的托伐坦普可以只包括R型对映异构体,或只包括S型对映异构体,或两者都包含。在一个应用场景中,本申请所提供的托伐坦普包含等量的R型对映异构体与S型对映异构体,即外消旋化合物。在另一个应用场景中,上述托伐坦普可以为晶体,或无定形,或晶体和无定形的混合物。
本申请提供了一种防治运动病/梅尼埃病的药物,该药物包含防治运动病/梅尼埃病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。
在一个实施方式中,本申请所提供的防治运动病/梅尼埃病的药物可以通过常规制剂工艺,将医药上可接受的载体与托伐普坦混合以制备形成特定剂型的药物。上述剂型包括:片剂、胶囊、丸剂、栓剂、膏剂、液剂、乳剂、颗粒剂等。可根据给药途径是口服还是非口服(例如,静脉注射、肌肉注射、皮下注射等)选择合适的剂型的药物。同一名患者可以使用上述给药途径中的一或多种。另外,本申请所提供的防治运动病/梅尼埃病的药物可以是普通片、肠溶片、分散片、速释片、缓释片、控释片中任一种。
在一个应用场景中,当剂型为片剂时,本申请中医药上可接受的载体包括:赋形剂(例如,乳糖、蔗糖、淀粉等)、粘结剂(例如,水、乙醇、丙醇、明胶溶液等)、崩解剂(例如,干淀粉、乳糖、碳酸钙、碳酸氢钠、月桂基硫酸钠等)、润湿剂(例如,甘油、淀粉等)、润滑剂(例如,滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等)等。在某些情况下,可能还需要利用包衣材料对片剂进行包衣,以形成包衣片剂(例如,糖衣片剂、明胶包衣片剂等)。
在另一个应用场景中,当剂型为丸剂时,本申请中医药上可接受的载体包括:赋形剂(例如,葡萄糖、乳糖、淀粉、高岭土等)、粘结剂(例如,阿拉伯胶粉、明胶、乙醇等)、崩解剂(例如,淀粉、琼脂等)等。
在又一个应用场景中,当剂型为液剂时,本申请中医药上可接受的载体包括:稀释剂(例如,水、乙醇、丙二醇、乳酸水溶液等)等;当该液剂类型的药物的给药途径为口服时,上述医药上可接受的载体还包括:防腐剂、香味剂、甜味剂、柠檬酸等。
当然,在其他实施方式中,还可根据实际情况添加其他医药上可接受的载体(例如,pH缓冲剂、乳化剂、色素、染料等),本申请对此不作限定。
在另一个实施方式中,本申请所提供的防治运动病/梅尼埃病的药物呈剂量单位形式。不同剂型的药物中含有的托伐普坦的剂量可以相同也可以不同,相同剂型的药物中含有的托伐普坦的剂量可以相同也可不同;例如,同为片剂的药物,其含有的托伐普坦的剂量可以是30mg,也可以是60mg。
在一个应用场景中,熟练的医师可以很容易地根据患者的物种(例如,人、狗、猩猩等)、性别、体重、年龄、医学状况、给药途径、所治疗病症的严重程度等因素,确定和规定治疗疾病的药物中托伐普坦的有效剂量。另外,所施用的有效剂量随所施用方式、所需治疗以及所指示的疾病而变化。总日剂量可以单次剂量或分次剂量施用。例如,在一个成年人单次服用该防治运动病的药物时,药物中托伐普坦的剂量为30-60mg,例如,30mg、40mg、50mg、60mg等。
上述实施例中所列剂量范围仅为例示性的,剂量可以根据药物代谢动力学或药效学参数调整,药物代谢动力学或药效学参数可包括临床效应如毒效应和/或实验室值。因此,本申请涵盖本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定施用托伐普坦的合适剂量和方案在相关领域中为人熟知,且一旦提供本文所公开的教义,应被理解为被所述领域的技术人员所涵盖。
本申请的药物可以散装形式、以单个单位剂量形式、或以多个单个单位剂量形式制备、包装或出售。本文所用“单位剂量”是包含预定量的活性化合物的药物的个别量。活性化合物的量通常等于将施用至受试者的活性化合物的剂量、或此一剂量的一个方便的分数,例如,举例而言,此一剂量的一半或三分之一。
本申请药物中活性化合物、医药上可接受的载体、及任何其他成分的相对量将根据所治疗受试者的身份、大小和状况且进一步根据组合物的投药途径而变化。举例来说,组合物可包含0.1%与100%(w/w)之间的活性成分。
本申请还提供了上述托伐普坦在防治运动病/梅尼埃病的药物的制备中的用途。
在一个实施方式中,该药物进一步包括医药上可接受的载体,本实施例中关于载体的选择可参见上述实施例,在此不再赘述。
在另一个实施方式中,本申请中防治运动病/梅尼埃病的药物可进一步包含一种或多种其他对于防治运动病/梅尼埃病有效的药物,这些药物的组分在相同制剂中或者单独制剂中用于同时给药或者依次给药。
在一个应用场景中,本申请中防治运动病/梅尼埃病的药物包括至少两种活性组分,分别为第一活性组分和第二活性组分,其中第一活性组分为托伐普坦;将第一活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第一制剂,将第二活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第二制剂,患者依次服用上述第一制剂和第二制剂。在另一个应用场景中,将第一活性组分、第二活性组分和载体采用常规制剂工艺以形成第三制剂,患者服用上述第三制剂。在又一个应用场景中,上述第一活性组分和第二活性组分的有效剂量比为1:1、2:1、1:2等,该有效剂量比可由医师根据实际情况进行调整,本申请对此不作限定。
下面以具体的数据来说明托伐普坦在防治运动病、梅尼埃病方面提供有效的借鉴作用。
本申请进行了有关托伐普坦在防治运动病、梅尼埃病方面的相关旋转刺激、去氨加压素刺激实验研究,证实了托伐普坦具有明确的防治运动病、梅尼埃病的作用,为其作为一种新型防治运动病、梅尼埃病的药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。下列各实验仅用于说明托伐普坦具有防治运动病、梅尼埃病的效果,不能视为对本申请保护范围的限制。具体是:分别以比格犬、斯普拉-道来(Sprague-Dawley,SD)大鼠为研究对象设计不同的用药种类和剂量组别进行旋转刺激实验、去氨加压素刺激实验,以确定托伐普坦对防治运动病、梅尼埃病的作用。结果表明,托伐普坦能够延长比格犬旋转刺激诱导的呕吐潜伏期,且能够抑制SD大鼠去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶。此外,在延长比格犬旋转刺激后的呕吐潜伏期以及抑制SD大鼠去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶两个方面,均随着托伐普坦用量的增加,延长或抑制效果更加显著,这说明托伐普坦在使用剂量上对疗效也有一定程度的影响。将托伐普坦开发成防治运动病、梅尼埃病的药物,将具有良好的应用前景,在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
下述实验中使用的东莨菪碱由河南遂成药业股份有限公司生产,托伐普坦由湖北鑫源顺医药化工有限公司生产,去氨加压素(醋酸盐)购自美国西格码-阿德里奇(Sigma-Aldrich)公司,比格犬购自上海甲干生物科技有限公司,SD大鼠由南通大学实验动物中心提供。
实验1、托伐普坦在犬模型对旋转刺激诱导的呕吐潜伏期的影响
选取20只比格犬,其中,雌性14只,雄性6只,均为8.0-8.5月龄,体重为7.5-8.8kg。适应性饲养2周后,用于实验。
首先对该20只比格犬采用同样的方法和旋转刺激装置进行旋转刺激诱发植物神经反应,并观察呕吐潜伏期,隔周重复一次,以潜伏期长短判断比格犬对运动的敏感性,然后选12只比较敏感、呕吐潜伏期在15min以内的比格犬进行药物实验。
采用拉丁方设计对选取的12只比格犬进行药物实验,每周进行一次。实验分为6组进行,分别为:对照组、东莨菪碱低剂量组、东莨菪碱高剂量组、托伐普坦低剂量组、托伐普坦中剂量组、托伐普坦高剂量组。
其中,对照组:生理盐水0.1ml/kg体重;
东莨菪碱低剂量组:0.018mg/kg体重;
东莨菪碱高剂量组:0.036mg/kg体重;
托伐普坦低剂量组:0.45mg/kg体重;
托伐普坦中剂量组:0.9mg/kg体重;
托伐普坦高剂量组:1.8mg/kg体重。
旋转刺激前分别经口给予各比格犬相应的药物,60min后进行旋转刺激,记录呕吐的出现时间。各组数据以均数±标准误表示,组间差异采用成组设计的方差分析,两两比较采用薛费法(Scheffe)检验。
本实验中,旋转刺激装置参照克兰普顿(Crampton)和吕科(Lucot)(1985)的报道仿制。在进行旋转刺激实验时,将比格犬无束缚地放入旋转刺激装置中,绕水平轴顺时针旋转,以16°/s2角加速度加速,达最大速度120°/s后,立即以-48°/s2的角加速度减速,直至旋转停止为一个周期,历时10s。然后,反方向重复刺激。如此反复刺激,直到比格犬出现呕吐后停止旋转。
其中,药物实验时,旋转刺激后对照组比格犬呕吐出现时间较与本次药物实验前比较无显著性变化(p>0.05);各药物对比格犬旋转刺激后呕吐潜伏期的影响,请参见表1。
表1各组比格犬旋转刺激后呕吐潜伏期(均数±标准误)
组别(n=12) | 呕吐潜伏期(min) |
对照组 | 8.80±0.69 |
东莨菪碱低剂量组 | 10.81±0.85 |
东莨菪碱高剂量组 | 13.50±0.99* |
托伐普坦低剂量组 | 7.83±1.06 |
托伐普坦中剂量组 | 9.98±1.51 |
托伐普坦高剂量组 | 12.28±1.15*# |
注:*p<0.05,与对照组比较;#P<0.05,与最低剂量组比较。
表1结果显示,托伐普坦中剂量组比格犬呕吐潜伏期较对照组有所增加。托伐普坦高剂量组比格犬呕吐潜伏期较对照组以及托伐普坦低剂量组均明显延长。随着托伐普坦使用剂量的增加,旋转刺激后比格犬的呕吐潜伏期逐步增加,能够起到与东莨菪碱相同的作用,其中托伐普坦高剂量组与对照组差异明显(p<0.05)。这说明托伐普坦高剂量组能够延长比格犬旋转刺激后呕吐的潜伏期,即托伐普坦具有抗晕作用。
实验2、托伐普坦在SD大鼠模型抑制去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶
选取40只SD大鼠,体重在220-250g,雌雄各半,适应性饲养3天,并随机分成4组,每组10只。将实验分为4组进行,分别为:空白对照组、去氨加压素对照组、托伐普坦低剂量组、托伐普坦高剂量组。
具体实验如下:第一天上午开始给予0.15%糖精钠溶液适应24h,正常供应饮用自来水。第二天上午继续给予0.15%糖精钠溶液,第三天上午继续给予0.15%糖精钠溶液并记录各组SD大鼠的0.15%糖精钠溶液饮用量。随后用1mL注射器经腹腔注射适量按体重配制的对应组的试剂,其中,空白对照组、去氨加压素对照组、托伐普坦低剂量组及托伐普坦高剂量组分别为:0.8ml/200g体重的生理盐水、0.8ml/200g体重的生理盐水、0.32mg/200g体重的托伐普坦、0.64mg/200g体重的托伐普坦,30min后对去氨加压素对照组、托伐普坦低剂量组及托伐普坦高剂量组的SD大鼠腹腔注射去氨加压素0.18μg/200g体重,即刺激体内的加压素V2受体,模拟精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)刺激内耳的作用。然后继续给予0.15%糖精钠溶液,第四天、第五天上午,继续记录两天各组SD大鼠的糖精钠溶液饮用量,并取两天饮用量的平均值作为去氨加压素刺激后的糖精钠溶液饮用量。
根据上述去氨加压素注射前后所记录的0.15%糖精钠溶液的饮用量,计算出各组SD大鼠去氨加压素注射后糖精钠溶液饮用量减少百分比,并判断各组SD大鼠的条件性味觉厌恶程度。
请参阅表2,表2是本实验中去氨加压素注射后SD大鼠饮用糖精钠溶液减少量百分比数据。可以明显看出,去氨加压素注射后,去氨加压素对照组、托伐普坦低剂量组及托伐普坦高剂量组与空白对照组相比较,大鼠的糖精钠溶液饮用量有不同程度减少,而托伐普坦低剂量组和托伐普坦高剂量组中大鼠的糖精钠溶液饮用量相对于去氨加压素对照组均有所增加,并且托伐普坦高剂量组与去氨加压素对照组比较差异有显著性意义(p<0.05)。这说明托伐普坦高剂量组能够显著抑制SD大鼠去氨加压素刺激诱导的条件性味觉厌恶。
表2各组去氨加压素刺激后SD大鼠饮用糖精钠溶液减少量(均数±标准误)
组别(n=10) | 糖精钠溶液饮用减少量(%) |
空白对照组 | -5.30±4.86 |
去氨加压素对照组 | 23.13±3.85** |
托伐普坦低剂量组 | 13.81±3.41** |
托伐普坦低剂量组 | 7.23±3.05# |
注:**P<0.01与空白对照组比较;#P<0.05,与去氨加压素对照组比较。
本申请进行了有关托伐普坦在犬模型的旋转刺激和大鼠模型的去氨加压素刺激相关的实验研究,证实了托伐普坦能够延长旋转刺激诱导的犬呕吐潜伏期,且能够抑制去氨加压素刺激诱导的大鼠条件性味觉厌恶,为其作为一种新型防治运动病、梅尼埃病药物及其临床应用提供了较完整的实验依据。同时,由于托伐普坦在人体中的作用部位主要在肾脏的远曲小管和集合管以及内耳等部位,因此,其作用范围相对局限,所带来的副作用可能较小。因此,将托伐普坦开发成防治运动病以及梅尼埃病的药物,将具有良好的应用前景,在促进人类的健康事业方面亦具有十分明显的社会意义。
以上所述仅为本发明的实施方式,并非因此限制本发明的专利范围,凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换,或直接或间接运用在其他相关的技术领域,均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种防治运动病的药物,其特征在于,所述药物包括防治运动病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物,其特征在于,所述药物呈剂量单位形式。
3.根据权利要求1所述的药物,其特征在于,成年人单次服用所述药物时,所述药物中托伐普坦的剂量为30-60mg。
4.一种防治梅尼埃病的药物,其特征在于,所述药物包括防治梅尼埃病有效剂量的托伐普坦以及医药上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物,其特征在于,所述药物呈剂量单位形式。
6.根据权利要求4所述的药物,其特征在于,成年人单次服用所述药物时,所述药物中托伐普坦的剂量为30-60mg。
7.一种托伐普坦在防治运动病的药物的制备中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述药物进一步包括医药上可接受的载体。
9.根据权利要求7所述的用途,其特征在于,所述药物还包括用于防治运动病的一种或多种其他药物,所述药物的组分在相同制剂中或者单独制剂中用于同时给药或依次给药。
10.一种托伐普坦在防治梅尼埃病的药物的制备中的用途。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180904 |
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