ES2917618T3 - Tratamiento del alcoholismo y la depresión mediante el uso de ibudilast - Google Patents

Tratamiento del alcoholismo y la depresión mediante el uso de ibudilast Download PDF

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Abstract

El alcoholismo, y los síntomas y los efectos negativos de los mismos pueden tratarse usando ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los pacientes diagnosticados con trastorno por consumo de alcohol y que exhiben síntomas de depresión y/o estado de ánimo disfórico pueden tratarse con ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento del alcoholismo y la depresión mediante el uso de ibudilast
Antecedentes de la invención
Esta solicitud reivindica la prioridad según el 35 U.S.C. § 119(e) a la solicitud provisional de los Estados Unidos núm.
62/333,990, presentada el 10 de mayo de 2016.
El consumo excesivo de alcohol es una de las principales preocupaciones sanitarias a nivel mundial. El alcoholismo se considera una enfermedad crónica, una drogadicción, una respuesta aprendida a la crisis, un síntoma de un trastorno físico o psicológico subyacente, o una combinación de estos factores y está marcado por el consumo repetido de alcohol a pesar de una serie de efectos negativos, físicos y psicosociales.
La mayoría de los enfoques para el tratamiento del trastorno por consumo de alcohol (AUD) requieren que la persona alcohólica reconozca su enfermedad y se abstenga del alcohol. Los programas de tratamiento pueden incluir combinaciones de: tratamientos de rehabilitación psicológica, grupos de autoayuda organizados, terapia de aversión basada en la modificación del comportamiento, inyecciones de vitaminas u hormonas y el uso de fármacos para mantener la abstinencia.
Muchos pacientes diagnosticados con AUD también muestran síntomas de depresión y/o estado de ánimo disfórico. Hasta la fecha, solo unos pocos agentes están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento del alcoholismo y estos agentes solo son modestamente eficaces. Aunque los fármacos tales como acamprosato (CAMPRAL), ondansetrón (ZOFRAN), naltrexona (VIVITROL), disulfirám (ANTABUSE) y citrato de calcio cianamida se usan como agentes terapéuticos para tratar el alcoholismo, estos agentes terapéuticos tienen inconvenientes relacionados con su eficacia y efectos secundarios asociados. En la presente descripción se proporcionan métodos y composiciones relacionados con el uso de ibudilast para tratar a pacientes diagnosticados con trastorno por consumo de alcohol y que muestran síntomas de depresión y/o estado de ánimo disfórico.
El documento US 2015/051191 describe el uso oral de ibudilast para tratar el alcoholismo. De acuerdo con el documento US 2015/051191, la abstinencia del alcohol típicamente resulta en una afección marcada por sentimientos de nerviosismo, hiperexcitabilidad, trastornos del sueño y estado de ánimo disfórico y el tratamiento del alcoholismo con ibudilast disminuye o elimina los cambios de comportamiento asociados a la abstinencia. El documento US 2015/051191 no se refiere a la depresión.
El documento US 2009/028816 enseña el uso de ibudilast para tratar trastornos afectivos, tales como depresión, psicosis o ansiedad. El documento US 2009/028816 no proporciona ninguna descripción con respecto al a U d y no contiene ningún dato que muestre el efecto de ibudilast en el tratamiento de ninguno de tales trastornos.
Resumen de la invención
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar en un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con trastorno por consumo de alcohol (A U d ), dicho método comprende administrar a un paciente diagnosticado con AUD una cantidad con eficacia terapéutica de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en el que el paciente, además, muestra síntomas de depresión.
En algunas modalidades, el paciente muestra síntomas de depresión leve, moderada y/o grave.
En algunas modalidades, el ibudilast puede administrarse por vía oral como una dosis diaria con eficacia terapéutica de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 200 mg, por ejemplo, una dosis diaria con eficacia terapéutica de 100 mg o 200 mg. Como se usa en la presente descripción, las cantidades se refieren a cantidades de ibudilast o la cantidad equivalente de base libre de este de una sal farmacéuticamente aceptable de ibudilast. La dosis diaria con eficacia terapéutica puede administrarse como una dosis única o puede dividirse en dos dosis de 50 mg cada una o dos dosis de 100 mg cada una. Alternativamente, la dosis diaria con eficacia terapéutica puede dividirse en tres o cuatro dosis.
Para determinadas modalidades, la dosis diaria con eficacia terapéutica es de 100 mg o menos y se divide en dos dosis. Uno o más de otros agentes terapéuticos pueden administrarse junto con ibudilast. Los ejemplos no limitantes de otros agentes terapéuticos adecuados para el tratamiento del AUD y la depresión y/o el estado de ánimo disfórico incluyen un agente psiquiátrico y/o un agente terapéutico conocido por tener utilidad en el AUD.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra gráficamente las ingestas de etanol medias para las ratas P (paneles superiores) y HAD1 (paneles inferiores) durante las fases de prueba de mantenimiento (lado izquierdo del panel) y de recidiva (lado derecho del panel). * indica que la dosis respectiva difiere significativamente del vehículo (p< 0,05). La barra gris indica el valor del vehículo.
La Figura 2 ilustra gráficamente las ingestas de etanol medias para ratones expuestos al Etanol Intermitente Crónico (EtOH) y ratones de control (CTL) durante los Ciclos de Prueba 7, 8, 9. Para los efectos de comparación, la línea de puntos horizontal indica la ingesta de etanol media por ratones CTL tratados con vehículo durante el ciclo de prueba 7. * indica menos ingesta de etanol en comparación con los ratones tratados con vehículo (p< 0,05). # indica una mayor ingesta que el grupo CTL (p< 0,05).
La Figura 3 es un diagrama de flujo que ilustra un estudio clínico de Fase I en humanos.
La Figura 4 ilustra gráficamente que el ibudilast, pero no el placebo, disminuyó significativamente el antojo AUQ basal diario durante el curso del estudio clínico de Fase I.
La Figura 5 ilustra gráficamente que el ibudilast no afectó el antojo AUQ inducido por la señal y el estrés durante el estudio clínico de Fase I en humanos.
La Figura 6 ilustra gráficamente que el ibudilast aumentó el estado de ánimo positivo durante los procedimientos de reactividad a las señales y de estrés durante el estudio clínico de Fase I en humanos.
La Figura 7 ilustra gráficamente que el ibudilast no afectó la reactividad del cortisol a un factor estresante, pero sí produjo un aumento modesto en el nivel general de cortisol con respecto al placebo durante el estudio clínico de Fase I en humanos.
La Figura 8 ilustra gráficamente que el ibudilast y los niveles de la sintomatología depresiva afectan “la apetencia” y “el deseo” por el alcohol.
Descripción detallada
La práctica de la presente tecnología empleará, a menos que se indique de otra forma, métodos convencionales de química, bioquímica y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. Tales técnicas se explican completamente en la literatura. Ver, por ejemplo; A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., adición actual); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allyn and Bacon, Inc., adición actual); J. March, Advanced Organic Chemistry (McGraw Hill, adición actual); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed., 20ava Ed.; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10ma Ed.
Como se usa en la presente descripción, y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referencias plurales a menos que el contexto indique claramente de cualquier otra manera.
“Administrar” o “administración de” un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase) incluye tanto la administración directa, que incluye la autoadministración, como la administración indirecta, que incluye la prescripción de un fármaco. Por ejemplo, como se usa en la presente descripción, un médico que instruye a un paciente que se autoadministra un fármaco y/o proporciona a un paciente una receta para un fármaco está administrando el fármaco al paciente.
“Que comprende” significará que los métodos y composiciones incluyen los elementos citados, pero no excluyen a otros. “Que consiste esencialmente en” cuando se usa para definir métodos y composiciones, significará excluir otros elementos de cualquier importancia esencial para la combinación del propósito indicado. “Que consiste en” significará excluir más de elementos traza de otros ingredientes y etapas del método sustancial para administrar las composiciones utilizadas o proporcionadas en la presente descripción o etapas del proceso para producir una composición o lograr un resultado previsto. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos y frases de transición están dentro del alcance de esta tecnología.
“Ibudilast” se refiere a un compuesto de la fórmula:
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“Farmacéuticamente aceptable” se refiere a seguro y no tóxico para los métodos y composiciones proporcionados en la presente descripción, por ejemplo, para la administración in vitro o in vivo, preferentemente a mamíferos.
Una “sal farmacéuticamente aceptable” es una sal de ácido o base farmacéuticamente aceptable, orgánica o inorgánica de un compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas Incluyen: por ejemplo, sales de metal alcalino, sales alcalinotérreas, sales de amonio, sales solubles en agua e insolubles en agua, tal como el acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, ptoluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y sales de valerato. Una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En este caso, la sal farmacéuticamente aceptable puede tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” se refieren a la disminución o reducción de, o alivio o erradicación de una enfermedad o uno o más síntomas asociados con una enfermedad. En determinadas modalidades, tales términos se refieren a minimizar la propagación o el empeoramiento de la enfermedad que resulta de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un paciente con tal enfermedad. Para los propósitos de los diversos aspectos y modalidades proporcionados en la presente descripción, “tratamiento” incluye, pero no se limita a, reducción, alivio o mejora de una o más manifestaciones o efectos negativos de la enfermedad o afección que se trata, mejora en uno o más resultados clínicos, disminución del alcance de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora, paliación, o estabilización del estado de la enfermedad y otros resultados beneficiosos descritos en la presente descripción.
El término “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad de un compuesto suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o para retrasar o minimizar los síntomas asociados con una enfermedad. Además, una cantidad con eficacia terapéutica con respecto a un compuesto utilizado en la presente descripción significa esa cantidad del compuesto solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la prevención de una enfermedad. Usado en relación con un compuesto utilizado en la presente descripción, el término puede abarcar una cantidad que mejora la terapia general, reduce o evita síntomas o causas de enfermedad, o mejora la eficacia terapéutica de o las sinergias con otro agente terapéutico. El efecto terapéutico completo no se produce necesariamente por la administración de una dosis (o dosificación) y puede ocurrir solo después de la administración de una serie de dosis. Por lo tanto, una cantidad eficaz puede administrarse en una o más administraciones.
Un “sujeto” o “paciente” puede incluir un animal, tal como un humano, vaca, caballo, oveja, cordero, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o cobaya. El animal puede ser un mamífero tal como un primate y un no primate (por ejemplo, mono o humano). En una modalidad, el paciente es un humano.
“Alcoholismo” o “dependencia del alcohol” o “trastorno por consumo de alcohol” es una enfermedad crónica y a menudo progresiva que incluye problemas para controlar por sí mismo el consumo de alcohol, estar preocupado con el alcohol, seguir consumiendo alcohol incluso cuando causa problemas, tener que beber más para obtener el mismo efecto (dependencia física) o tener síntomas de abstinencia cuando disminuye o deja de consumir rápidamente. El alcoholismo se considera una enfermedad crónica, una drogadicción, una respuesta aprendida a la crisis, un síntoma de un trastorno físico o psicológico subyacente o una combinación de estos factores y está marcado por el consumo repetido de alcohol a pesar de una serie de efectos físicos y psicosociales negativos. Los signos y síntomas del alcoholismo incluyen: sin limitación: no poder limitar la cantidad de alcohol que se bebe una vez; sentir una fuerte necesidad o compulsión de beber; desarrollar tolerancia al alcohol de manera que usted necesite más para sentir sus efectos; beber solo o esconderse para consumir; experimentar síntomas de abstinencia física, tales como náuseas, sudoración y temblores, cuando no se bebe; olvidar conversaciones o compromisos, a veces denominado “apagón”; realizar un ritual de tomar bebidas en determinados momentos y molestarse cuando se perturba o se cuestiona este ritual; estar irritable cuando se acerque su hora habitual de consumo, especialmente si no hay alcohol disponible; mantener el alcohol en lugares poco probables en casa, en el trabajo o en el coche; beber a grandes tragos, pedir dobles o emborracharse intencionalmente para sentirse bien, o beber para sentirse “normal”; tener problemas legales o problemas con las relaciones, empleo o finanzas debidos al consumo de alcohol; y perder el interés en actividades y aficiones que solían traerle placer.
Los resultados descritos más abajo demuestran la capacidad de ibudilast para disminuir el consumo voluntario de etanol, en condiciones de prueba a ciegas, en ratas criadas selectivamente que prefieren el alcohol (P) y altas consumidoras de alcohol (HAD1). Se evaluó la capacidad de ibudilast para tratar la dependencia del alcohol mediante el uso de un modelo de ratón de dependencia del etanol; el modelo que implicó ciclos repetidos de exposición intermitente crónica al etanol (CIE) (ver Litten y otros Addict. Biol., 17:513-527, (2012). Debido a que una ingesta elevada de alcohol es característica de los animales usados en cada uno de los modelos mencionados anteriormente y se contempla un aumento en la ingesta de alcohol como resultado de mecanismos biológicos relevantes para la dependencia del alcohol en humanos, se contempla que los modelos mencionados anteriormente son adecuados para evaluar la utilidad de Ibudllast para reducir la Ingesta de alcohol en humanos. Ver Egll y otros, Addlct. BIol., 10:309-319, (2005)
Los resultados usando ratas que prefieren alcohol y altas consumidoras de alcohol Indican que Ibudllast reduce la Ingesta de etanol en ratas en ambos grupos en aproximadamente un 50 % en comparación con las ratas de control. Como se explica más abajo en la sección Ejemplos, la evaluación se diseñó para medir la capacidad de ibudilast para disminuir el consumo voluntario de etanol en cuatro fases: una fase de prueba de mantenimiento Inicial, una fase de recuperación de consumo de alcohol, una fase de privación de alcohol y una fase de reintroducción (recidiva) de alcohol.
Como se Ilustra en la Figura 1, el Ibudilast disminuyó la Ingesta de etanol de una manera dependiente de la dosis tanto en ratas que prefieren alcohol como en ratas altas consumidoras de alcohol durante las fases de mantenimiento y de recidiva. Sin embargo, los niveles de Ingesta de etanol se elevaron durante la fase de recuperación cuando no se administró ningún tratamiento.
Además, se observó una correlación entre la dosis de Ibudilast y el número de días durante los cuales se administró el tratamiento para las ratas que prefieren alcohol y las altas consumidoras de alcohol. La capacidad de Ibudilast para reducir la Ingesta de etanol fue más fuerte el primer día de la fase de recidiva y los niveles de Ingesta de etanol aumentaron gradualmente en ambos grupos de ratas en los días 2-5 de la fase de prueba de recidiva.
El Ibudilast, además, redujo la Ingesta de etanol en el modelo de dependencia del alcohol en ratones machos adultos C57BL/6J. Brevemente, los ratones se dividieron en grupos de prueba (dependientes de etanol) y de control (no dependientes de etanol). Los ratones en el grupo anterior se expusieron al vapor de etanol Intermitente crónico (CIE) (16 horas/día x 4 días) y después se vieron obligados a abstenerse del alcohol durante 72 horas. Después, se permitió el acceso de los ratones al etanol durante 2h/día durante un periodo de prueba de 5 días. Este patrón de exposiciones semanales a CIE seguido de períodos de prueba de 5 días se repitió durante 9 ciclos. Los ratones en el grupo de control se trataron de la misma manera, excepto que estos animales se expusieron al aire en lugar de vapores de etanol. Los ratones de ambos grupos se dividieron, además, en cuatro subgrupos con animales que recibían dosis de 0 mg/Kg, 3 mg/Kg, 6 mg/Kg o 12 mg/Kg de Ibudilast.
Como se Ilustra en la Figura 2, Ibudilast redujo la Ingesta de etanol tanto en los grupos de control como en los de prueba. El efecto terapéutico de Ibudilast fue más fuerte en el grupo de prueba y la eficacia terapéutica aumentó durante los ciclos de prueba y de tratamiento con fármacos repetidos a partir del ciclo 7. Sorprendentemente, a las dosis más altas, el Ibudilast disminuyó la Ingesta de etanol de los ratones en el grupo de prueba a los niveles de Ingesta de etanol por debajo de los de los ratones en el grupo de control.
En un aspecto, en la presente descripción se proporciona un método para tratar a un paciente diagnosticado con trastorno por consumo de alcohol (A u D) que comprende administrar al paciente diagnosticado con AUD una cantidad con eficacia terapéutica de Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en la que el paciente también muestra síntomas de depresión.
En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD muestra síntomas de depresión leve. En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD muestra síntomas de depresión moderada. En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD muestra síntomas de depresión grave.
En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD además muestra síntomas de un estado de ánimo disfórico más alto. En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD además muestra síntomas de un estado de ánimo disfórico moderado. En algunas modalidades, el paciente diagnosticado con AUD además muestra síntomas de un estado de ánimo disfórico más bajo.
Además de Ibudilast, el tratamiento de AUD y la depresión pueden Incluir opcionalmente uno o más de otros agentes terapéuticos. Estos agentes pueden administrarse junto con Ibudilast o por separado.
En algunas modalidades, el otro agente terapéutico puede ser un agente terapéutico psiquiátrico. Los ejemplos de agentes terapéuticos psiquiátricos Incluyen, pero no se limitan a, litio, sertralina, citalopram, carbamazepina, amisulprida, clomipramina, gabapentina, amitriptilina, doxepina, lamotrigina, amoxapina, escitalopram, levetiracetam, agomelatina, fluoxetina, bupropión, fluvoxamina, oxcarbazepina, imipramina, topiramato, clomipramina, mirtazapina, valproato sódico, desipramina, paroxetina, divalproex sódico, desvenlafaxina, valproato sódico, duloxetina, escitalopram, moclobemida, nortripitlina, fenelzina, reboxetina, tianeptina, tranilcipromina, trazodona, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina o cualquier combinación de uno o más de los anteriores.
En algunas modalidades, el otro agente terapéutico está aprobado y se conoce que tiene utilidad en AUD. En algunas modalidades, el otro agente terapéutico puede ser acamprosato, baclofeno, naltrexona, quetiapina, disulfirám, ondansetrón, vareniclina, topiramato, prazocina, sertralina, levatiracetam o cualquier combinación de uno o más de los anteriores. En algunas modalidades, el otro agente terapéutico es naltrexona.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica, la composición que incluye una cantidad con eficacia terapéutica de ibudilast o un profármaco farmacéuticamente aceptable, o sal de este y un portador farmacéuticamente aceptable para tratar el AUD y la depresión.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente descripción abarcan, en algunas modalidades, formulaciones adecuadas para la administración sistémica. Las formas de dosificación oral incluyen comprimidos, pastillas, cápsulas, Jarabes, suspensiones orales, emulsiones, granulados y gránulos. Las formulaciones alternativas incluyen parches transdérmicos, polvos o liofilizados que pueden reconstituirse con la ayuda de un diluyente adecuado. Los ejemplos de diluyentes adecuados para reconstituir composiciones sólidas, por ejemplo, antes de la inyección, incluyen agua bacteriostática para inyección, dextrosa al 5 % en agua, solución salina tamponada con fosfato, solución de Ringer, solución salina, agua estéril, agua desionizada y sus combinaciones.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones estériles isotónicas acuosas y no acuosas adecuadas para inyección, así como también suspensiones estériles acuosas y no acuosas. Las formulaciones parenterales proporcionadas en la presente descripción se encuentran opcionalmente en envases sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en una condición de liofilización (liofilizada) que requiere solo la adición del portador de líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar.
Una formulación proporcionada en la presente descripción es una formulación de liberación sostenida adecuada para el suministro oral o parenteral. Las composiciones de liberación sostenida pueden contener ibudilast solo o una combinación de ibudilast y un segundo fármaco. Para tales composiciones, cada fármaco se libera o se absorbe lentamente con el tiempo, en comparación con una formulación de liberación no sostenida. Las formulaciones de liberación sostenida pueden emplear formas de profármaco del agente activo, sistemas de suministro de fármacos de liberación retardada tales como recubrimientos, liposomas, matrices de polímeros o hidrogeles.
El material portador farmacéuticamente aceptable puede ser un material portador inerte inorgánico u orgánico, por ejemplo, uno que sea adecuado para la administración oral. Los portadores adecuados incluyen agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, polialquilenglicoles, vaselina y similares que se usan para fabricar comprimidos, cápsulas, pastillas y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas también pueden contener otros aditivos farmacéuticos tales como agentes saborizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes y tampones. Estos agentes se añaden de acuerdo con las prácticas aceptadas para la preparación de compuestos farmacéuticos.
Las composiciones proporcionadas en la presente descripción suministran una dosis con eficacia terapéutica de ibudilast. En este contexto, una dosis con eficacia terapéutica de ibudilast dependerá de la gravedad de la afección que se está tratando, los antecedentes médicos del paciente que se está tratando, la edad y el peso de la persona que se está sometiendo a tratamiento y variará, típicamente, de una dosis de aproximadamente 3 mg/día a aproximadamente 300 mg/día.
El régimen de dosificación puede alterarse por el médico que lo atiende en dependencia de las necesidades del paciente. Los métodos de tratamiento proporcionados en la presente descripción abarcan la administración de ibudilast como una dosis única, como dos dosis diarias, como tres dosis diarias, como cuatro dosis diarias, como cinco dosis diarias durante un curso de tiempo de un día a varios días, semanas, meses e incluso años. Los esquemas de dosificación ilustrativos incluyen, sin limitación, la administración cinco veces al día, cuatro veces al día, tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, una vez a la semana, dos veces al mes, una vez al mes, etcétera.
En algunas modalidades, el ibudilast se administra diariamente como una única dosis con eficacia terapéutica. Las dosis diarias ilustrativas incluyen, sin limitación, una dosis de aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg o aproximadamente 300 mg. Para determinados regímenes de tratamiento, el ibudilast se administra como dos dosis diarias con cada dosis que contiene aproximadamente 3 - 150 mg de ibudilast. Por ejemplo, cada dosis puede contener aproximadamente 5 mg de ibudilast, aproximadamente 10 mg de ibudilast, aproximadamente 20 mg de ibudilast, aproximadamente 30 mg de ibudilast, aproximadamente 40 mg de ibudilast, aproximadamente 50 mg de ibudilast, aproximadamente 60 mg de ibudilast, aproximadamente 70 mg de ibudilast, aproximadamente 80 mg de ibudilast, aproximadamente 90 mg de ibudilast, aproximadamente 100 mg de ibudilast, aproximadamente 110 mg de ibudilast, aproximadamente 120 mg de ibudilast, aproximadamente 130 mg de ibudilast, aproximadamente 140 mg de ibudilast, o aproximadamente 150 mg de ibudilast.
Ejemplos
Ejemplo 1. Evaluación del ibudilast como agente terapéutico para disminuir el consumo voluntarlo de alcohol en ratones
Ejemplo 1-A
Se examinó la capacidad de ibudilast (MN-166) para disminuir el consumo voluntario de etanol, en condiciones de prueba a ciegas, en ratas criadas selectivamente que prefieren el alcohol (P) y altas consumidoras de alcohol (HAD1) y en un modelo de dependencia de etanol de ratón. Aunque cada modelo se caracteriza por una ingesta elevada de alcohol, los fármacos tales como quetiapina y levatiracetam no reducen selectivamente el consumo de etanol en estos modelos.
Para realizar el estudio, se asignaron aleatoriamente ratas P y HAD1 machos adultos para recibir una de las siguientes cuatro dosis de ibudilast: 0 mg/Kg, 3 mg/Kg, 6 mg/Kg o 9 mg/Kg con ocho ratas asignadas a cada dosis. Cada grupo de dosificación se equilibró para promediar una ingesta de etanol 2 h/día (15 % v/v ). El agua estaba disponible simultáneamente para las ratas y el aceite de maíz Mazóla se usó como vehículo.
El estudió se dividió en cuatro fases de prueba. En la fase de prueba de mantenimiento, las ratas en el grupo de tratamiento se inyectaron ibudilast por vía subcutánea (2 ml/kg s .c .), mediante el uso de soluciones estándar que suministran 3 mg/Kg, 6 mg/Kg o 9 mg/Kg de ibudilast, 60 minutos antes de cada sesión de prueba de etanol y la misma dosis de ibudilast se administró por vía subcutánea a las ratas 8 horas después. Sin embargó, las ratas del grupo de control se administraron con 2 ml/kg de aceite de maíz Mazóla por vía subcutánea. Este protocolo se realizó durante 4 días consecutivos. Después de la fase de prueba de mantenimiento, hay dos semanas sin fármaco en la fase de recuperación durante las cuales se les permiten a las ratas el acceso al etanol y se midió la cantidad de etanol consumida por las ratas.
A la fase de recuperación le sigue una fase de dos semanas de abstinencia forzada de etanol. Después de la abstinencia forzada, los efectos del ibudilast en el consumo de etanol se examinaron introduciendo nuevamente etanol en las ratas durante un período de 5 días consecutivos (es decir, la fase de la Prueba de Recidiva). Cada animal recibió la misma dosis de ibudilast durante las fases de prueba de mantenimiento y de recidiva.
La Figura 1 ilustra los resultados de este estudio. Por lo tanto, se observa que el ibudilast redujo la ingesta de etanol en aproximadamente un 50 % en las ratas P y HAD1 (Figura 1, panel izquierdo), durante la fase de prueba de mantenimiento. El análisis de ANOVA mixto de 2 vías separado indica una reducción dependiente de la dosis de la ingesta de etanol para las ratas P [F(3,28)= 12,425, p< 0,001] y HAD1 [F(3,28)= 14,943, p< 0,001]. Cada una de las cuatro dosis de ibudilast redujo la ingesta de etanol durante la fase de prueba de mantenimiento de 4 días con relación a los controles inyectados en el vehículo (p's < 0,001).
El ibudilast también redujo la ingesta de etanol en las ratas P y HAD1 en aproximadamente un 50 % durante la fase de Prueba de Recidiva de 5 días (Figura 1, panel derecho). El análisis de ANOVA mixto de 2 vías separado indica una reducción dependiente de la dosis en la ingesta de etanol para las ratas P [F(3,28)= 8,483, p<0,001], con las dosis de 6 mg/Kg y 9 mg/Kg que reducen significativamente el consumo de etanol con relación a los controles (p<0,05), y las ratas HAD1 [F(3,28)= 25,801, p<0,001]. De hecho, se encontró que cada dosis de prueba de ibudilast reduce la ingesta de etanol en comparación con los controles (p < 0,05).
Las interacciones significativas de Dosis x Día en las líneas P [F(12,112)= 3,257, p< 0,001] y HAD1 [F(12,112)= 2,094, p= 0,023] indicaron que la ingesta de etanol reducida por ibudilast era más sólida el primer día en que se administró el fármaco (datos no mostrados).
Ejemplo 1-B
En un estudió separado, se usaron ratones C57BL/6J machos adultos para evaluar el ibudilast como un tratamiento terapéutico para la dependencia del alcohol. Para el estudió se usaron dos grupos de ratones. Los ratones en el primer grupo se entrenaron para consumir etanol mediante el uso de un procedimiento para consumir de 2 h/día de elección libre (15 % v/v etanol) (ratones dependientes de etanol (EtOH)), mientras que los ratones en el segundó grupo recibieron agua y sirvieron como ratones de control (no dependientes de etanol (CTL)). Tanto los grupos dependientes de etanol como los no dependientes de etanol tenían el mismo número de ratones (n = 37-38/grupo).
Los ratones en el grupo dependiente del alcohol se expusieron después a vapores intermitentes crónicos de etanol (CIE) durante 16 horas/día durante cuatro días. Después de un período de abstinencia forzada de 72 horas, a los ratones dependientes de etanol se les permitió nuevamente el acceso al etanol durante 2 horas cada día durante 5 días consecutivos de prueba. Este patrón de exposición crónica intermitente al vapor de etanol durante cuatro días consecutivos seguido de abstinencia forzada y un período de prueba de acceso a etanol de cinco días se repitió durante 9 ciclos. Los ratones en el grupo de control (CTL) se trataron de manera similar excepto que se usó aire en las cámaras de inhalación en lugar de vapores de etanol.
Tanto Ios ratones de control como Ios dependientes de etanol recibieron Inyecciones subcutáneas (s.c.) del vehículo a las 9 horas y 1 hora antes del inicio de las sesiones diarias de consumo de alcohol durante Ios Ciclos de Prueba 4, 5 y 6 para aclimatar a Ios animales a la manipulación y administración de inyecciones.
Al final del ciclo de prueba 6, Ios ratones en el grupo dependiente de etanol y el grupo de control se separaron en cuatro subgrupos con animales que recibían una de cuatro dosis de ibudilast - 0 mg/Kg, 3 mg/Kg, 6 mg/Kg o 12 mg/Kg durante Ios Ciclos de Prueba 7 y 8. Cada subgrupo contenía 9-10 ratones (N = 9-10/grupo). La dosis de ibudilast se aumentó durante el Ciclo de Prueba 9 con ratones dependientes de etanol y de control que recibían una de las siguientes cuatro dosis de ibudilast: 0 mg/Kg, 6 mg/Kg, 12 mg/Kg o 18 mg/Kg. Por lo tanto, a Ios ratones que recibieron previamente una dosis de 3 mg se les administró ibudilast a una dosis de 18 mg/Kg durante el Ciclo de Prueba 9.
Se observó que la ingesta de etanol por parte de Ios ratones aumentó con exposiciones sucesivas a vapores de etanol intermitente crónicos. Sin embargo, para Ios ratones de control, la ingesta de etanol permaneció relativamente igual a lo largo de Ios nueve Ciclos de Prueba del estudio. Por lo tanto, Ios ratones dependientes del alcohol consumieron cantidades significativamente mayores de etanol que Ios ratones de control a partir del Ciclo de Prueba 6 (efecto principal del Grupo [F(1,67)= 35,84, p<0,001), y este efecto persistió durante el Ciclo de Prueba 7 [F(1,67)= 21,8o, p<0,001], Ciclo de Prueba 8 [F(1,67)= 12,52, p< 0,001] y Ciclo de Prueba 9 [F(1,66)= 32,55, p< 0,001].
Curiosamente, la eficacia terapéutica de ibudilast para reducir el consumo de etanol pareció aumentar con ciclos repetidos de exposición a vapores de etanol intermitente crónicos y tratamiento con fármacos. Como se ilustra en la Figura 2, ibudilast a una dosis de 12 mg/Kg redujo el etanol en ratones dependientes del alcohol. La misma dosis de ibudilast redujo el consumo de etanol en mayor medida durante el Ciclo de Prueba 8, [F(3,67)= 3,36, p< 0,05] tanto en ratones dependientes del alcohol como en ratones de control con relación a ratones que recibían vehículo (0 mg de ibudilast) en el grupo dependiente del alcohol y en el grupo de control respectivamente (p< 0,05).
Los datos en la Figura 2 ilustran además que durante el Ciclo de Prueba 9 ibudilast a una dosis de 12 mg/Kg y 18 mg/Kg fue más eficaz en la reducción de la ingesta de etanol en ratones dependientes del alcohol que en ratones de control (interacción Grupo x DosIs: [F(3,66)= 4,5o, p< 0,01]). Las comparaciones por pares indicaron que Ios ratones dependientes del alcohol tratados con vehículo o 6 mg de ibudilast consumían significativamente más etanol que sus respectivas contrapartes en el grupo de control (p< 0,05). Por el contrario, no hubo diferencias significativas en la ingesta de etanol para ratones dependientes del alcohol y ratones de control que recibían ibudilast a una dosis de 12 mg/Kg y 18 mg/Kg. Estos resultados indican que el ibudilast a una dosis de 12 mg/Kg o 18 mg/Kg es eficaz para reducir la ingesta de etanol en ratones dependientes del alcohol a Ios niveles de ingesta de etanol para ratones en el grupo de control (Figura 2).
La disminución de la ingesta de etanol, además, no resulta de una supresión general del comportamiento ingestivo. Se observó que Ibudilast reduce el consumo de etanol en ratones dependientes del alcohol a dosis que no afectaron el consumo de etanol en ratones del grupo de control. Además, la disminución de la ingesta de etanol se asoció con aumentos significativos en la ingesta de agua simultánea. Mientras que Ibudilast, especialmente a la dosis de 9 mg/Kg, produjo reducciones transitorias en la ingesta de alimentos durante 24 horas, pero no la ingesta de agua en ratas P y HAD, este efecto disminuyó durante la fase de prueba de 5 días.
Ejemplo 2. Evaluación de la seguridad, tolerancia y eficacia de Ibudilast para el tratamiento del alcoholismo y la depresión (de acuerdo con la invención) y/o el Estado de Ánimo Disfórico (comparativo)
Se realizó un estudio de laboratorio de Fase Ib para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia inicial de ibudilast (50 mg BID) en humanos como un posible agente terapéutico del AUD. Se realizaron estudios en humanos para evaluar que: (1) el ibudilast (50 mg BID) no altera negativamente la respuesta cardiovascular al alcohol administrado por vía intravenosa; (2) el ibudilast (50 mg BID) altera la respuesta subjetiva al alcohol administrado por vía intravenosa y a Ios antojos inducidos por alcohol; y (3) el ibudilast (50 mg BID) altera Ios antojos inducidos por el estrés y por la señal.
Para abordar cada uno de Ios objetivos específicos mencionados anteriormente, se realizó un estudio aleatorizado, cruzado, doble ciego, controlado con placebo para determinar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de ibudilast en personas con AUD actual. Los participantes tenían entre 21 y 65 años de edad; cumplían Ios criterios de diagnóstico de DSM-5 para AUD; informaban de que habían consumido al menos 48 bebidas estándar en un periodo de 30 días, durante Ios 90 días anteriores a la inclusión; y eran personas dependientes del alcohol que no buscan tratamiento y que consintieron una hospitalización en un centro médico durante parte del estudio.
Inicialmente, cada sujeto respondió a preguntas sobre la cantidad y la frecuencia de consumo. La selección preliminar se realizó por teléfono mediante el uso del protocolo de Seguimiento Retrospectivo en el Tiempo (TLFB). Durante las llamadas de selección, se pidió a Ios sujetos que proporcionaran datos sobre el consumo de tabaco y fármacos. Los presentes inventores desarrollaron un cuestionario de entrevista de antecedentes médicos para detectar afecciones médicas que contraindicaran la participación en el estudio. Después de la revisión de Ios antecedentes de cada participante junto con las pruebas analíticas por parte del médico del estudio, Ios participantes se sometieron a un examen físico donde se midieron Ios signos vitales, el peso y otros parámetros. Se recolectaron muestras de sangre y orina para evaluar: (a) la función hepática, (b) Ios niveles de glucosa, (c) la presencia de fármacos y (d) la bioquímica sanguínea. Las participantes femeninas dieron su consentimiento para una prueba de embarazo en orina que se realizó antes de cada administración intravenosa de alcohol. El diagrama de flujo en la Figura 3 ilustra el protocolo del estudio.
Se trataron con ibudilast (50 mg BID) y placebo (PBO) a veinte y cuatro personas con AUD que no buscan tratamiento. Los participantes completaron dos retos de alcohol IV, una después de tomar IBUD durante 6 días y otra después de tomar PBO en pares durante 6 días con un período de reposo farmacológico de 5-10 días entre las condiciones del fármaco del estudio. Las características de Ios participantes se muestran en la Tabla 1 más abajo. Ibudilast se obtuvo en forma de cápsulas que contenían una formulación de 10 mg de liberación retardada. También se obtuvieron cápsulas equivalentes del placebo. Cada participante visitó el Centro de Investigación Clínica y Traslacional (CTRC) durante Ios Días 1-5 de cada condición del medicamento durante la cual acudieron a las visitas diarias por la mañana con el personal de enfermería del estudio para tomar el medicamento del estudio por la mañana bajo observación directa y llevarse a casa el medicamento del estudio para la noche. Los participantes se alojaron durante la noche el día 6 y recibieron el alta el día 7. Durante las visitas diarias al CTRC, el personal de enfermería del estudio recolectó Ios signos vitales, preguntó sobre Ios efectos secundarios en un modo de extremo abierto y usó la Evaluación Sistemática para Eventos Emergentes del Tratamiento (SAFTEE).
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El estudio comprendió un grupo de tratamiento y un grupo de placebo y cada participante completó un cuestionario de evaluación diario para abordar Ios cambios en el estado de ánimo, Ios efectos de la abstinencia, Ios antojos de alcohol y abordar problemas relacionados con otros efectos secundarios. Por lo tanto, las personas dependiente del alcohol que no buscan tratamiento se trataron con 50 mg de ibudilast (5 x cápsulas de 10 mg) dos veces al día (BID) o placebo (PBO). Sin embargo, para minimizar las náuseas, cada participante del grupo de prueba recibió 20 mg de ibudilast dos veces al día (BID) Ios días 1 y 2 del estudio. La dosis se aumentó a dos dosis separadas de 50 mg cada una en Ios días 3-6. Después de alcanzar una dosis objetivo estable de ibudilast (o placebo), Ios participantes completaron un paradigma de exposición al estrés en el día 5 (PM), una exposición a la señal de alcohol en el día 6 (AM) y un reto con alcohol por vía intravenosa en el día 6 (PM). Después de la prueba de reto con alcohol por vía intravenosa, se controló a Ios participantes durante 24 horas y después se les dio el alta. Después de un periodo de reposo farmacológico de 5-l0 días, Ios participantes del estudio se admitieron nuevamente en el CTRC donde recibieron el tratamiento opuesto (IBUD o PBO) para la segunda parte del estudio. Ver la Figura 3.
a. Administración Intravenosa de Alcohol (IV-A)
La infusión se realizó por el personal de enfermería del estudio bajo la supervisión del médico del estudio mediante el uso de una infusión í.v . de alcohol al 6 %. Un nomograma de infusión de alcohol proporciona una fórmula para obtener la velocidad de infusión en base al género y el peso del participante. Por lo tanto, Ios participantes masculinos se infundieron a una velocidad determinada por la siguiente fórmula: 0,166 ml/minuto X peso en kilogramos, mientras que la velocidad de infusión para las participantes femeninas se calculó como 0,126 ml/minuto X peso en kilogramos.
El contenido de alcohol en la respiración (BrAC) se controló cada 3 a 5 minutos durante la infusión hasta que se obtuvieron los BrAC objetivo de 0,02 g.dl, 0,04 g.dl, 0,06 g.dl y 0,08 g.dl, después de lo cual las velocidades de infusión se redujeron a la mitad de la velocidad original para mantener estables los niveles de BrAC durante la fase de prueba. Los siguientes parámetros se evaluaron antes del reto con alcohol por vía intravenosa y de nuevo en cada BrAC objetivo: (1) Escala Bifásica de Efectos del Alcohol (BAES) para obtener una medición confiable y válida de los efectos estimulantes y sedantes del alcohol; (2) Cuestionario de Necesidad de Alcohol (AUQ): una escala de 8 elementos donde los sujetos califican su antojo por el alcohol en el momento presente, que es adecuada para examinar el nivel de necesidad de beber alcohol; (3) Escala de Calificaciones del Alcohol, que captura “la apetencia” y “el deseo” por el alcohol”; (4) El Perfil de los Estados de Ánimo (POMS; McNair 1971) que se usó para registrar estados de ánimo positivos y negativos; y (5) Medición de los niveles de Frecuencia Cardiaca y Presión Arterial al inicio y en cada nivel objetivo de BrAC.
b. Evaluación de Reactividad a la Señal (CR)
El presente estudio también evaluó la reactividad de los participantes a las señales de alcohol en cada dosis de medicamento de manera que los participantes sirvieran como sus propios controles. Las evaluaciones repetidas de las señales pueden usarse porque los estudios han indicado que no todos los pacientes dependientes del alcohol son reactivos a las señales. Las evaluaciones de CR siguieron procedimientos bien establecidos y los participantes recibieron instrucciones estandarizadas sobre la evaluación a medida que se acostumbraban a los controles psicofisiológicos.
Las sesiones de evaluación de la CR comenzaron con un período de relajación de 3 minutos, en el que se pidió a los participantes que se sentaran en silencio y no hicieran nada. Después, los participantes sostuvieron y olfatearon un vaso de agua durante 3 minutos como procedimiento estándar para controlar los efectos de la exposición simple a cualquier líquido potable, seguido de un segundo período de relajación de 3 minutos. A continuación, cada participante sostuvo y olfateó un vaso de su bebida alcohólica preferida durante tres minutos. Durante cada ensayo, se le pidió al participante que inhalara la bebida durante 5 segundos consecutivos al oír un sonido de tono. Se administraron trece sonidos de tono durante cada bloque de tiempo de 3 minutos. Los intervalos entre los sonidos del tono variaron para garantizar que cada participante reciba la misma exposición olfativa. El orden en el que los participantes inspiraron agua o una bebida alcohólica de su elección no se contrarrestó debido a los efectos de arrastre que se conoce que ocurren y que podían interferir con la determinación de la CR. El ensayo con agua proporcionó una línea de base que controla todos los aspectos de los estímulos y el movimiento, excepto la naturaleza de la bebida. A los participantes se les permitió una pausa para fumar inmediatamente antes e inmediatamente después de la evaluación de la reactividad de la señal.
Después de cada 3 minutos de exposición al alcohol, cada participante calificó su necesidad de beber alcohol mediante el uso de la escala Likert de 11 puntos (por ejemplo, “ninguna en absoluto” a “necesidad extremadamente fuerte”). La frecuencia cardiaca (latidos por minuto; PPM) y la presión arterial (presión arterial sistólica, diastólica y media [PAM]) se controlaron continuamente mediante el uso de un Monitor de Signos Vitales en Adultos Dynamap y los valores se promediaron durante cada ensayo de 3 minutos. La eficacia terapéutica del ibudilast se midió en base a la capacidad del compuesto para atenuar o abolir los antojos inducidos por las señales para el consumo de alcohol.
c. Evaluación de Reactividad al Estrés (SR)
La información personal recolectada en el momento del ingreso (día 1) al CRTC se usó para generar guiones personalizados de condiciones de estrés y de neutralidad. Se pidió a los participantes que identificaran una experiencia estresante reciente y que la calificaran en una escala de Likert de 0 a 10, donde se considera que una calificación de 10 es la experiencia más estresante. En el desarrollo del guión solo se usaron acontecimientos estresantes con una calificación > 8. También se recolectaron datos sobre los síntomas físicos asociados con los acontecimientos estresantes y neutros para el desarrollo del guión.
Durante el estudio, cada exposición consistió en guiones grabados en cinta de 5 minutos que narraban los recientes acontecimientos estresantes (o neutros) en las vidas de los participantes, que incluye los procesos de conocimiento y los sentimientos físicos. Las condiciones de estrés y neutralidad se aleatorizaron, se contrapesaron y un intervalo de dos horas entre las condiciones evitaron efectos de arrastre.
Las siguientes mediciones del estado de ánimo, la necesidad de beber y la reactividad fisiológica se realizaron al inició y después de la imaginería para las condiciones de estrés y neutralidad: (1) El Perfil de Estados de Ánimo, Versión Corta (POMS) recolectó datos sobre (a) el estado de ánimo positivo y negativo; (2) El Cuestionario de Necesidad de Alcohol (AUQ) midió los niveles subjetivos de antojos de alcohol en el momento presente (es decir, después de la imaginería de estrés); (3) Los niveles de cortisol se evaluaron mediante la recolección de muestras de saliva y la frecuencia cardíaca y la presión arterial se midieron mediante el uso de un Monitor de Signos Vitales para Adultos Dynamap. La eficacia terapéutica del ibudilast se midió en base a la capacidad del compuesto para atenuar o abolir los antojos inducidos por el estrés para el consumo de alcohol.
Resultados
Seguridad
El Ibudilast fue bien tolerado y seguro durante el estudio. Ningún sujeto abandonó el estudio por motivos relacionados con eventos adversos y no se produjeron reducciones de la dosis de ibudilast durante el curso del estudio. De los 24 posibles efectos adversos del fármaco, solo se notificó dolor de cabeza con una frecuencia significativamente mayor durante los regímenes de ibudilast con respecto al placebo (p < 0,05); específicamente 4 frente a 0 casos). En el contexto del consumo de alcohol, el ibudilast no afectó la frecuencia cardíaca ni la presión arterial, ya sea como efecto principal o como un moderador de los efectos del alcohol en los BrAC (p > 0,35).
Antojo diario
El ibudilast, pero no el placebo, disminuyó significativamente el antojo diario de alcohol basal (AUQ) a lo largo del estudio (p < 0,05, ver la Figura 4).
Señal de alcohol y reactividad al estrés
El ibudilast no afectó el antojo AUQ inducido por la señal y el estrés. Sin embargo, el ibudilast, pero no el placebo, aumentó el estado de ánimo positivo tanto durante la reactividad de la señal (p = 0,07, ver la Figura 5) como en los procedimientos de estrés (p < 0,05; Figura 6). Además, el ibudilast no afectó la reactividad del cortisol al factor estresante, pero el ibudilast sí produjo un aumento modesto en el nivel de cortisol con respecto al placebo (p = 0,07, ver la Figura 7).
Infusión de alcohol
El ibudilast no afectó la respuesta subjetiva al alcohol durante la infusión.
Estos resultados indican que el ibudilast puede usarse para tratar el AUD porque mejora el estado de ánimo positivo, lo que podría mejorar la disfunción del estado de ánimo que se observa a menudo durante la abstinencia prolongada. Estos hallazgos también son consistentes con un papel hipotético para la neuroinflamación en la disfunción del estado de ánimo.
Análisis Post-Hoc
Los resultados indicaron que el ibudilast produjo una elevación sostenida del estado de ánimo durante la exposición a señales relacionadas con el alcohol e imaginería estresante. Esto no fue sorprendente porque el a U d y la depresión con frecuencia coexisten. Además, los informes de psiconeuroinmunología han mostrado una relación entre las citocinas proinflamatorias y el afecto negativo y la depresión. Era posible que MN-166, a través de sus acciones mecanicistas sobre las citocinas proinflamatorias, pudiera tener un estado de ánimo mejorado y, en consecuencia, una respuesta subjetiva alterada al alcohol.
Para demostrar la posible relación entre MN-166, el estado de ánimo y las respuestas subjetivas al alcohol, se realizó un análisis adicional. Se exploraron las siguientes variables en todos los participantes:
1. Se recolectaron las puntuaciones iniciales para la sintomatología depresiva (como se mide mediante el Inventario de Depresión de Beck (BDI)).
2. Las Respuestas al Reto con el Alcohol (por ejemplo, estimulación inducida por alcohol, afecto positivo, afecto negativo, “la apetencia” y “el deseo”) se compararon entre los sujetos con puntuaciones más altas de BDI (más síntomas depresivos) y disforia y los sujetos con puntuaciones más bajas de BDI (menos síntomas depresivos) y disforia.
Los resultados del estudio mostraron que los sujetos con puntuaciones BDI más altas que estuvieron expuestos a MN-166 mostraron menos respuestas positivas y más negativas al reto con alcohol, que incluye la estimulación inducida por alcohol, el afecto positivo y el afecto negativo, que los sujetos con puntuaciones B d I más altas que estuvieron expuestos al placebo y los sujetos con puntuaciones BDI más bajas. Estos resultados, resumidos en la Tabla 2 más abajo, indican que MN-166, a través de sus efectos sobre las citocinas proinflamatorias, beneficia a las personas con enfermedades comórbidas tales como AUD y depresión.
Tabla 2
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Se evaluaron los efectos del orden de los medicamentos (ibudilast primero con respecto a placebo primero) y se encontró que el orden de los medicamentos no alteró los resultados de los efectos previos y posteriores al medicamento en las mediciones relacionadas con el alcohol, así como también en las pruebas de exposición al estrés y a las señales. Adicionalmente, se compararon las puntuaciones del estado de ánimo y antojos el Día 1 del primer y segundo medicamento. Se determinó que, independientemente del orden de los medicamentos, no se encontró que estos fueran significativamente diferentes.
Si bien se han ilustrado y descrito determinadas modalidades, debe entenderse que pueden realizarse cambios y modificaciones en las mismas de acuerdo con la experiencia ordinaria en la técnica sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.
Las modalidades, descritas ilustrativamente en la presente descripción, pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no descritos específicamente en la presente descripción. Por lo tanto, por ejemplo, los términos "que incluye", "que contiene", etcétera, se leerán de forma amplia y sin limitación. Adicionalmente, los términos y expresiones empleados en la presente descripción se han usado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de estas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la tecnología reivindicada.
La presente descripción no debe limitarse en términos de las modalidades particulares descritas en esta solicitud. Pueden realizarse muchas modificaciones y variaciones sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para los expertos en la técnica. Los métodos y composiciones funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la descripción, además de los enumerados en la presente descripción, serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de las descripciones anteriores. Se pretende que tales modificaciones y variaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente descripción debe estar limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tienen derecho tales reivindicaciones. Debe entenderse que esta descripción no se limita a métodos, reactivos, composiciones de compuestos o sistemas biológicos particulares, que por supuesto pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en la presente descripción tiene el propósito de describir únicamente modalidades particulares, y no pretende ser limitante.
Además, cuando las características o aspectos de la descripción se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la descripción se describe de esta manera en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.
Como entenderá un experto en la técnica, para todos y cada uno de los propósitos, particularmente en términos de proporcionar una descripción escrita, todos los intervalos descritos en la presente descripción también abarcan todos y cada uno de los posibles subintervalos y combinaciones de subintervalos de estos. Puede reconocerse fácilmente que cualquier intervalo enumerado describe suficientemente y permite que el mismo intervalo se divida en al menos mitades iguales, tercios, cuartos, quintos, décimos, etcétera. Como un ejemplo no limitante, cada intervalo discutido en la presente descripción puede dividirse fácilmente en un tercio inferior, un tercio medio y un tercio superior, etcétera. Como también entenderá un experto en la técnica, todos los lenguajes tales como "hasta", "al menos", "mayor que", "menor que" y similares, incluyen el número mencionado y se refieren a intervalos que pueden ser subsecuentemente divididos en subintervalos como se discutió anteriormente. Finalmente, como entenderá un experto en la técnica, un intervalo incluye cada miembro individual.
Otras modalidades se exponen en las siguientes reivindicaciones.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar en un método para tratar a un paciente diagnosticado con trastorno por consumo de alcohol (AUD), dicho método comprende administrar a un paciente diagnosticado con AUD una cantidad con eficacia terapéutica de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en el que el paciente, además, muestra síntomas de depresión.
2. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los síntomas indican que el paciente está sufriendo de una depresión leve; de una depresión moderada; o de una depresión grave.
3. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable de este se administra por vía oral.
4. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ibudilast o la sal farmacéuticamente aceptable de este se administra al menos una vez al día.
5. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica de ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este es de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 200 mg por día.
6. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica se administra como una dosis única o se divide en dos, tres o cuatro dosis.
7. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es de aproximadamente 100 mg/día o menos y se divide en dos o más dosis.
8. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es de 100 mg/día y se divide en dos o más dosis.
9. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es de aproximadamente 200 mg/día o menos y se divide en dos o más dosis.
10. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad con eficacia terapéutica es de 200 mg/día y se divide en dos o más dosis.
11. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este se administra como parte de una terapia combinada que incluye uno o más de otros agentes terapéuticos.
12. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el uno o más de otros agentes terapéuticos es un agente terapéutico psiquiátrico.
13. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el agente psiquiátrico terapéutico es litio, sertralina, citalopram, carbamazepina, amisulprida, clomipramina, gabapentina, amitriptilina, doxepina, lamotrigina, amoxapina, escitalopram, levetiracetam, agomelatina, fluoxetina, bupropión, fluvoxamina, ox-carbazepina, imipramina, topiramato, clomipramina, mirtazapina, valproato sódico, desipramina, paroxetina, divalproex sódico, desvenlafaxina, valproato sódico, duloxetina, escitalopram, moclobemida, nortriptilina, fenelzina, reboxetina, tianeptina, tranilcipromina, trazodona, venlafaxina, vilazodona, vortioxetina o cualquier combinación de uno o más de los anteriores.
14. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el uno o más de otros agentes terapéuticos están aprobados y se conoce que tienen una utilidad en AUD.
15. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el agente terapéutico aprobado y conocido para tener una utilidad en AUD es acamprosato, baclofeno, naltrexona, quetiapina, disulfirám, ondansetrón, vareniclina, topiramato, prazocina, sertralina y levatiracetam.
16. Ibudilast o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico aprobado y conocido por tener una utilidad en AUD es naltrexona.
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