RU2605283C2 - Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей Download PDF

Info

Publication number
RU2605283C2
RU2605283C2 RU2014101958/15A RU2014101958A RU2605283C2 RU 2605283 C2 RU2605283 C2 RU 2605283C2 RU 2014101958/15 A RU2014101958/15 A RU 2014101958/15A RU 2014101958 A RU2014101958 A RU 2014101958A RU 2605283 C2 RU2605283 C2 RU 2605283C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dependence
pharmaceutical composition
cyproheptadine
antagonistic activity
compound
Prior art date
Application number
RU2014101958/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014101958A (ru
Inventor
Филипп БЕРНАР
Фабрис ТРОВЕРО
Original Assignee
Гринфарма
Ке Обс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гринфарма, Ке Обс filed Critical Гринфарма
Publication of RU2014101958A publication Critical patent/RU2014101958A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2605283C2 publication Critical patent/RU2605283C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Abstract

Изобретение относится к медицине и представлено фармацевтической композицией для лечения зависимости у человека. Композиция содержит два активных агента: соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное из ципрогептадина; и соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранное из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина. Изобретение относится также к комбинированному фармацевтическому продукту для одновременного введения указанных агентов для лечения зависимости у человека. Технический результат заключается в снижении риска побочных эффектов, симультанной антагонистической активности в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов и 5-НТ2 рецепторов серотонина, сохранении эффективности, неожиданной синергичности между агентами и стабильном эффекте во времени. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 пр., 7 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения зависимости у человека.
С 1975 Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет «зависимость» как «психическое, а иногда и физическое состояние», возникающее в результате взаимодействия между живым организмом и лекарственным средством, характеризующееся поведенческими и другими ответами, которые всегда будут включать компульсивное побуждение к принятию лекарственного средства на продолжительной или периодической основе с целью быть подверженным его физическим эффектам и иногда избегать дискомфорта при их отсутствии («синдром отмены»).
На практике состояние зависимости не только вызвано принятием так называемых «наркотических» веществ, но также может быть результатом поведенческого феномена, связанного с индивидуумами. Таким образом, зависимость может быть как физической, так и/или психической.
Физическую зависимость обычно определяют как состояние, при котором организм приспосабливает свое собственное функционирование к присутствию вещества, что в ряде случаев приводит к серьезным физическим расстройствам в случае симптомов при синдроме отмены (при отсутствии вещества в организме), совокупность этих нарушений составляет то, что называют синдромом отмены. Физическая зависимость является следствием адаптивных механизмов организма к пролонгированному применению и может сопровождаться привыканием (также называемой «толерантностью»), другими словами необходимостью повышения доз для достижения того же эффекта. Среди физических зависимостей могут быть особо упомянуты зависимость от психостимуляторов, опиатов, бензодиазепинов и табака.
Психическая зависимость включает две категории зависимостей:
- «психологическая зависимость», которая может быть определена как компульсивное и постоянное желание употребления (пристрастие), которое может иногда трансформироваться в психосоматические проявления (реальные физические боли без физиологической причины). Психологическая зависимость в большей степени зависит от характеристик индивидуума (эмоциональное состояние, жизненный стиль), чем от непосредственно вещества. Примеры очень широко распространенных психологических зависимостей представляют собой зависимость от работы, физической или интеллектуальной активности, которая иногда может приводить к перенапряжению. Отсюда термин «работоголик»;
- «поведенческая» зависимость, соответствующая стимуляциям, порожденным привычками или окружающей средой, причина срыва. В качестве примера такой зависимости может быть упомянута игровая зависимость.
Уже многие годы фармакологическое лечение феномена зависимости является основной проблемой общественного здравоохранения, и были разработаны некоторые курсы лечения.
В течение очень долгого времени лечение зависимостей к различным наркотически веществам в основном было ориентировано на помощь при синдроме отмены, другими словами, для прекращения употребления. Следовательно, эта терапевтическая стратегия сфокусирована на снижении физических симптомов, которые переходят в состояние синдрома отмены после прекращения. Данные симптомы, обозначающие физическую зависимость, зависят от потребленных веществ: они могут быть выражены дрожью, тошнотой, судорогами, бессонницей и потоотделением. Синдром отмены также может запускать поведенческие расстройства (тревогу, раздражение, страх, беспокойство …).
Вследствие этого, в контексте физических зависимостей, фармакопея ориентирована на замещение препаратами, основной терапевтической целью которых является уменьшение симптомов, вызванных синдромом отмены.
Так, в случае наркозависимости от героина, применяют такие вещества, как клонидин, метадон, левометадилацетат и бупренорфин.
В случае табакозависимости часто применяют антидепрессанты, такие как варениклин (Champix®).
В случае алкогольной зависимости применяют налтрексон, антагонист опиоидных рецепторов, и акампросат, лиганд НМДА-рецептора (рецептора N-метил-D-аспартата).
Однако применение этих веществ часто сопровождается существенными побочными эффектами, такими как тошнота, нарушение сна или даже ночными страхами, цефалгиями и т.д. Кроме того, некоторые из этих веществ сами по себе вызывают привыкание и приводят к возникновению нового феномена зависимости. Некоторые вещества, такие как налтрексон и налмефен, также обладают депрессогенным эффектом.
С другой стороны, существует лишь небольшое количество веществ или не существует вовсе, препятствующих состояниям психической зависимости. Это состояние психической зависимости является намного более сильным и по большей части вызывает срыв.
Например, не существует лекарственного средства, которое бы показало какую-либо реальную эффективность в отношении кокаиновой зависимости, которая в добавление к физической зависимости также приводит к сильной психической зависимости.
На момент настоящего изобретения существует необходимость разработать новый лекарственный препарат для лечения состояния зависимости, как физической, так и психической.
Ципрогептадин имеет название 4-(5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-1-метилпиперидин гидрохлорид и формулу:
Figure 00000001
Данный активный ингредиент может обладать антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина и обычно его применяют в качестве антигистаминного/антихолинергического и антисеротонинного средства. Доступный под названием Periactine®, он рекомендован для симптоматического лечения различных аллергических реакций.
Празозин имеет название 2-[4-(2-фуроил)-пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин-4-амин и формулу:
Figure 00000002
Данный активный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, и обычно его применяют в качестве гипотензивного средства. Доступный под маркой Minipress®, он рекомендован для лечения гипертонии и конгестивной недостаточности левого желудочка сердца, а также при симптоматическом лечении феномена Рейно (первичного или вторичного) и определенных функциональных проявлениях, связанных с доброкачественной гипертрофией простаты.
Альфузозин имеет название N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-хиназолин-2-ил)-метил-амино]пропил]тетрагидрофуран-2-карбоксамид и формулу:
Figure 00000003
Данный активный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов. Доступный под маркой Orion®, он рекомендован для лечения функциональных симптомов доброкачественной гипертрофии простаты.
Теразозин имеет название 6,7-диметокси-2-[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]хиназолин-4-амин и формулу:
Figure 00000004
Данный активный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов. Доступный под марками Hytrine® или Dysalfa®, он рекомендован для лечения функциональных симптомов доброкачественной гипертрофии простаты.
Тамсулозин имеет название (R)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид и формулу:
Figure 00000005
Данный активный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов. Доступный под марками Josir® или Emix®, он рекомендован для лечения функциональных симптомов доброкачественной гипертрофии простаты.
Силодозин имеет название 1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил}амино)пропил]индолин-7-карбоксамид и формулу:
Figure 00000006
Данный активный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, в частности альфа1а подтипов; способной предотвращать потенциальные проблемы ортостатической гипотензии. Доступный под марками Urorec® или Sylodix®, он рекомендован для лечения функциональных симптомов доброкачественной гипертрофии простаты.
Доксазозин имеет название (RS)-2-{4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-6,7-диметоксихиназолин-4-амин и формулу:
Figure 00000007
Данный ингредиент известен своей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов. Доступный под маркой Doxazosin TEVA LP®, он рекомендован для лечения доброкачественной гипертрофии простаты и гипертензии.
Заявка на патент WO 2006/018538 описывает применение композиций активных ингредиентов, обладающих симультанной антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, НМДА-глутаматергических рецепторов и 5-НТ2 рецепторов серотонина для лечения патологий центральной нервной системы, таких как лекарственные зависимости, психозы, табакозависимость, расстройства, связанные с употреблением алкоголя, шизофрения, острые и хронические психотические состояния, деменция, расстройства настроения, расстройства внимания, расстройства сна, импульсивные расстройства, гиперактивность; острые и хронические психотические состояния, состояния зависимости от наркотических веществ, таких как психостимуляторы, опиаты, бензодиазепины или табак, а также игровая зависимость.
Композиция, содержащая ифенпродил и ципрогептадин, предпочтительна и проявляет активность при лечении амфетаминовой зависимости.
Композиции, описанные и протестированные в целях данной заявки на патент, должны обладать симультанной антагонистической активностью в отношении трех рецепторов: альфа-1-норадренергических рецепторов, НМДА-глутаматергических рецепторов и 5-НТ2 рецепторов к серотонину.
Однако симультанная антагонистическая активность в отношении этих трех рецепторов повышает риск возникновения основных побочных эффектов, в частности в течение длительного лечения.
В статье под названием «5-НТ2А and α1b-adrenergic receptors entirely mediate dopamine release, locomotor response and behavioural sensitization to opiates and psychostimulants» European Journal of Neuroscience, Vol.20, pp.3073-3084, 2004, авторы Auclair et. al. сообщают об исследованиях, выполненных на мышах с целью изучения влияния композиции, содержащей празозин и экспериментальное соединение SR46349B, на зависимость от морфина, кокаина или D-амфетамина.
Однако данная статья не упоминает о применении других лекарственных средств. Кроме того, авторами не было освещено или продемонстрировано отсутствие синергичности между данными активными ингредиентами, в частности на мышах, сенсибилизированных к опиатам до первого применения композиции празозин/SR46349B.
И, наконец, экспериментальные результаты, описанные в данной статье, подчеркивают уменьшение с течением времени наблюдаемого эффекта.
Следовательно, существует необходимость в идентификации новых фармацевтических композиций со стабильной терапевтической активностью и по меньшей мере эквивалентных уже существующим композициям, а также сделать возможным снижение рисков основных побочных эффектов.
Сейчас неожиданно обнаружили, что определенные соединения, обладающие антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов могут быть применены в сочетании с соединениями, обладающими антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина для лечения состояния зависимости с эффективностью по меньшей мере сравнимой или даже лучшей, чем у композиций, описанных в предшествующем уровне техники. С другой стороны, синергичность активности также наблюдается в течение комбинированного применения определенных соединений, обладающих антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов с соединением, обладающим антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина для лечения зависимости в сравнении с активностью каждого из соединений, применяемого по отдельности. И наконец, наблюдаемый эффект стабилен в течение времени.
Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения зависимости у человека, содержащей два активных ингредиента:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное как ципрогептадин; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранное из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина.
Фармацевтическая композиция по изобретению делает возможным снижение рисков возникновения основных побочных эффектов, обладая симультанной антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов и 5-НТ2 рецепторов серотонина, при этом сохраняя эффективность, по меньшей мере сравнимую с таковой фармацевтических композиций, известных как обладающих симультанной антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, 5-НТ2 рецепторов серотонина и НМДА-глутаматергических рецепторов. Кроме того, композиция по изобретению демонстрирует неожиданную синергичность между ингредиентами. И наконец, наблюдаемый эффект стабилен в течение времени.
В рамках настоящего изобретения:
- «зависимость» означает какую-либо физическую и/или психическую зависимость;
- «физическая зависимость» означает какое-либо состояние, при котором организм приспосабливает свое собственное функционирование к присутствию вещества, и при котором в случае недостатка (отсутствия вещества в организме) развиваются физические расстройства. В качестве примера физической зависимости может быть упомянута зависимость от психостимуляторов, таких как кокаин и амфетамины, зависимость от опиатов, зависимость от бензодиазепинов, зависимость от алкоголя или табака;
- «психическая зависимость» означает какую-либо психологическую или поведенческую зависимость;
- «психологическая зависимость» означает какое-либо компульсивное или постоянное желание к употреблению вещества (пристрастие), которое иногда может переходить в психосоматические проявления (реальные физические боли без какой-либо физиологической причины);
- «поведенческая зависимость» означает какую-либо зависимость, соответствующую стимуляциям, порожденным привычками или окружающей средой. В качестве примера поведенческой зависимости может быть упомянута игровая зависимость.
- «ежедневное применение» означает применение один раз в день или один раз каждые 24 часа; и
- «постоянная схема» означает постоянное терапевтическое лечение пациента, включая последовательное применение одной или нескольких терапевтических композиций (в случае или нет мультитерапий по изобретению), идентичных или различных, каждая со своей собственной терапевтической схемой (числом ежедневных применений и количеством дней применения в течение заданного периода, например недели) и так, неограниченным образом и непоследовательно, или разнесено по времени, другими словами без прерывания лечения;
- «фармацевтически приемлемая соль» активного ингредиента означает какую-либо соль присоединения кислоты упомянутого активного ингредиента, образованную под действием минеральной или органической кислоты внутри органического или неорганического растворителя, такого как спирт, кетон, эфир или хлорированного растворителя, приемлемая с фармацевтической точки зрения;
- «фармацевтически приемлемое производное» активного ингредиента означает какое-либо «пролекарственное средство» или «метаболит» упомянутого активного ингредиента, а также их фармацевтически приемлемую соль;
- «пролекарственное средство» активного ингредиента означает какое-либо соединение, биотрансформация которого в организме приводит к упомянутому активному ингредиенту;
- «метаболит» активного ингредиента означает какой-либо промежуточный продукт, полученный в результате трансформации упомянутого активного ингредиента в организме в течение метаболического процесса;
- ципрогептадин имеет название (5Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-илиден)-1-метилпиперидин гидрохлорид, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные;
- празозин имеет название 2-[4-(2-фуроил)пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин-4-амин, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные;
- альфузозин имеет название N-[3-[(4-амино-6,7-диметокси-хиназолин-2-ил)-метил-амино]пропил]тетрагидрофуран-2-карбоксамид, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные;
- тетразозин имеет название 6,7-диметокси-2-[4-(тетрагидрофуран-2-илкарбонил)пиперазин-1-ил]хиназолин-4-амин, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные;
- тамсулозин имеет название (RS)-5-(2-(2-(2-этоксифенокси)этиламино)пропил)-2-метоксибензолсульфонамид, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные;
- силодозин имеет название 1-(3-гидроксипропил)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил}амино)пропил]индолин-7-карбоксамид, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные; и
- доксазозин имеет название (RS)-2-{4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}-6,7-диметоксихиназолин-4-амин, а также его фармацевтически приемлемые соли или производные.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит активные ингредиенты в достаточном количестве для обеспечения требуемого терапевтического эффекта, другими словами лечения состояния зависимости у пациента, подлежащего лечению.
Предпочтительно следующие ежедневные количества активных ингредиентов применяют для получения фармацевтической композиции по изобретению:
- от 0,04 до 20 мг ципрогептадина, предпочтительно от 0,4 до 10 мг ципрогептадина;
- от 0,025 до 20 мг празозина, предпочтительно от 0,25 до 10 мг празозина;
- от 0,075 до 10 мг альфузозина, предпочтительно от 0,75 до 7,5 мг альфузозина;
- от 0,01 до 5 мг теразозина, предпочтительно от 0,1 до 2,5 мг теразозина;
- от 0,004 до 0,4 мг тамсулозина, предпочтительно от 0,04 до 0,4 мг тамсулозина;
- от 0,05 до 30 мг силодозина, предпочтительно от 0,5 до 30 мг силодозина;
- от 0,025 до 10 мг доксазозина, предпочтительно от 0,25 до 10 мгдоксазозина.
Более предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как определенной выше, при которой соединение, обладающей антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбрано из празозина, альфузозина, теразозина и тамсулозина. Предпочтительно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, как определенной выше, в которой соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренэргических рецепторов, представляет собой празозин.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть разработана в виде любого галенового препарата, необходимого для применения. В частности, для орального применения, композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде покрытых или непокрытых, шипучих, растворимых, диспергируемых в полости рта, резистентных к действию желудочного сока таблеток или таблеток с замедленным высвобождением; покрытых сахаром пилюль; твердых капсул (или желатиновых капсул); мягких капсул; гранул; пеллет; пилюлей; пастилок для рассасывания. Для назального пути введения композиция может быть получена в виде спрея или порошка для ингаляции. Для системного пути введения композиция по настоящему изобретению может быть получена в виде стерильного лиофилизированного порошка для инъекций. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать, кроме активных ингредиентов, любой адъювант фармацевтически приемлемого состава, известный специалистам в области техники и приемлемый для получения фармацевтической композиции в требуемой форме.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть применена для лечения любого типа зависимости у человека. Предпочтительно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие празозин, альфузозин, теразозин или тамсулозин в качестве соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, применяют для лечения любой зависимости у человека, за исключением алкогольной зависимости.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть введена от одного до четырех раз в день максимум.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, как определенной ранее, вводимой 1-4 раза в день пациенту с состоянием зависимости.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть применена в любое время дня, до, в течение или после приема пищи без влияния на эффективность лечения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту один или несколько раз в течение недели. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, определенной ранее, вводимой 1-7 дней в течение недели пациенту в состоянии зависимости.
Композиция по настоящему изобретению может быть введена согласно постоянной схеме.
Другая цель настоящего изобретения также относится к применению фармацевтической композиции, как определенной ранее, для получения лекарственного средства для лечения зависимости у людей.
Другая цель настоящего изобретения также относится к применению фармацевтической композиции, как определенной ранее, для получения лекарственного средства для лечения зависимости у человека, упомянутого лекарственного средства, подлежащего введению от 1 до 4 раз в день.
Другая цель настоящего изобретения также относится к применению фармацевтической композиции, как определенной ранее, для получения лекарственного средства для лечения зависимости у человека, упомянутого лекарственного средства, вводимого от 1 до 7 раз в неделю.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения зависимости у человека посредством введения фармацевтической композиции, такой, которая определена ранее.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения зависимости у человека посредством введения от 1 до 4 раз в день фармацевтической композиции, такой, которая определена ранее.
Настоящее изобретение также относится к способу зависимости у человека посредством ежедневного введения от 1 до 7 дней в течение недели фармацевтической композиции, как определенной ранее, введения выполняемого согласно или нет постоянной схеме.
Два активных ингредиента, составляющих новую фармацевтическую композицию по изобретению, могут быть введены в виде единой фармацевтической композиции, содержащей два активных ингредиента, что делает возможным введение упомянутой композиции пациенту в виде одной единственной дозы.
Однако отдельное введение двух активных ингредиентов, составляющих новую фармацевтическую композицию по изобретению, также может быть рассмотрено.
Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное из ципрогептадина; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранное из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина; в качестве комбинированного препарата (или фармацевтического набора) для одновременного, отдельного или разнесенного по времени введения с целью лечения зависимости у человека.
Фармацевтический продукт по изобретению, конечно, может быть введен согласно одной из ранее определенных схем введения. Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, содержащему:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное из ципрогептадина; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранных из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина;
в качестве комбинированного препарата (или фармацевтического набора) для одновременного, отдельного или разнесенного по времени введения от одного до четырех раз в день с целью лечения зависимости у человека.
Фармацевтический продукт по настоящему изобретению, конечно, может быть введен согласно одной из определенных ранее схем введения. Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, содержащему:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранных из ципрогептадина; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранных из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина;
в качестве комбинированного препарата (или фармацевтического набора) для одновременного ежедневного введения, отдельного или разнесенного по времени в течение от одного до семи дней в течение недели с целью лечения зависимости у человека.
Настоящее изобретение проиллюстрировано в неограниченной манере посредством следующих примеров.
Пример 1
Зависимость от D-амфетамина
Протокол эксперимента
Мыши (n=10/группа) соответственно принимали для каждой группы
- контрольная группа: одно ежедневное введение физиологического раствора в течение 5 дней (контроль),
- D-амфетаминовая группа: одно ежедневное введение физиологического раствора в течение 4 дней с последующим введением D-амфетамина (2 мг/кг) на пятый день,
- 5×D-амфетаминовая группа: одно ежедневное введение D-амфетамина (2 мг/кг) в течение 5 дней (5×D-амфетамин).
Лечение (5×D-амфетамин) групп при помощи уникального препарата (ципрогептадин, празозин, альфузозин) или при помощи комбинации препаратов, начиная со второго дня, а именно со второй инъекции амфетамина.
Различные группы мышей сформированы согласно лечению: контрольные (инъецированы физиологическим раствором), 0,5 мг/кг празозина (празо); 1 мг/кг ципрогептадина (ципро), 0,5 мг/кг альфузолина (альфу), 0,5 мг/кг празозина +1 мг/кг ципрогептадина, 0,5 мг/кг альфузозина +1 мг/кг ципрогептадина.
Каждую из групп лечили согласно следующему протоколу, представленному в таблице 1.
Figure 00000008
Figure 00000009
Мышь отдельно помещали в образующую открытое пространство прозрачную плексигласовую коробку (длина = ширина =43 см, высота 35 см) на сеанс 90 мин. Горизонтальную активность (пересеченное расстояние) и вертикальную активность (выпрямления) измеряли при помощи двух рамок расставленных вокруг открытого поля, обеспечивающих систему инфракрасных ламп и фотоэлементов и соединенных с микрокомпьютером (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Система делает возможным измерение пересекаемой дистанции.
Локомоторную активность при контрольном сеансе на пятый день выражали в процентах от локомоторной активности, зарегистрированной в течение первого сеанса.
Полученные результаты представлены в следующей таблице 2.
Figure 00000010
Figure 00000011
Полученные результаты показывают, что празозин или альфузозин при введении по отдельности не позволяют предотвратить развитие амфетаминовой сенсибилизации.
Аналогично в случае введения одного ципрогептадина.
Однако в случае, когда эти препараты вводят в комбинации (празозин или альфузозин скомбинированы с ципрогептадином), они значительно уменьшают сенсибилизацию.
Таким образом, существует синергичность активности между празозином или альфузозином с одной стороны и ципрогептадином с другой стороны при лечении зависимости от амфетаминов.
Пример 2
Зависимость от D-амфетамина
Протокол эксперимента
Мыши (n=10/группа) соответственно принимали для каждой группы:
- контрольная группа: одно ежедневное введение физиологического раствора в течение 5 дней (контроль),
- D-амфетаминовая группа: одно ежедневное введение физиологического раствора в течение 4 дней с последующим введением D-амфетамина (2 мг/кг) на пятый день,
- 5×D-амфетаминовая группа: одно ежедневное введение D-амфетамина (2 мг/кг) в течение 5 дней (5×D-амфетамин).
Лечение групп (5×D-амфетамин) при помощи уникального препарата (ципрогептадин, тамсулозин, теразозин) или при помощи комбинации препаратов, начиная со второго дня, а именно со второй инъекции амфетамина.
Различные группы мышей сформированы согласно лечению: контроли (инъецированы при помощи физиологического раствора), 0,5 мг/кг ципрогептадина (ципро); 1 мг/кг теразозина (тера), 0,5 мг/кг тамсулозина (тамсу), 0,5 мг/кг теразозина +1 мг/кг ципрогептадина, 0,5 мг/кг тамсулозина +1 мг/кг ципрогептадина.
Каждую из групп лечили согласно следующему протоколу, представленному в таблице 3.
Figure 00000012
Figure 00000013
Мышь отдельно помещали в образующую открытое пространство прозрачную плексигласовую коробку (длина = ширина = 43 см, высота 35 см) на сеанс 90 мин. Горизонтальную активность (пересеченное расстояние) и вертикальную активность (выпрямления) измеряли при помощи двух рамок расставленных вокруг открытого поля, обеспечивающих систему инфракрасных ламп и фотоэлементов и соединенных с микрокомпьютером (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Система делает возможным измерение пересекаемой дистанции.
Локомоторную активность при контрольном сеансе на пятый день выражали в процентах от локомоторной активности, зарегистрированной в течение первого сеанса.
Полученные результаты представлены в следующей таблице 4.
Figure 00000014
Figure 00000015
Полученные результаты демонстрируют, что теразозин или тамсулозин в случае введения по отдельности не позволяют предотвратить развития амфетаминовой сенсибилизации.
Аналогично в случае введения только ципрогептадина.
Однако в случае, когда эти препараты вводят в комбинации (теразозин или тамсулозин комбинируют с ципрогептадином), они значительно снижают сенсибилизацию.
Таким образом, существует синергичность активности между теразозином или тамсулозином с одной стороны и ципрогептадином с другой стороны для лечения зависимости от амфетаминов.
Пример 3
Зависимость от алкоголя
Протокол эксперимента
Материал
Примененная модель представляет собой употребление алкоголя самцами белых мышей линии C57BL/6J, имеющих пристрастие к алкоголю. Примененный протокол сравним с таковыми, примененными в более ранних исследованиях (Grahame et. al., 2000, Naltrexon and alcohol drinking in mice lacking β-endorphin by site-directed mutagenesis, Pharmacol Biochem Behav; 67; pp 759-766; Finn et. al., 2005, A procedure to produce high alcohol intake in mice; Psychopharmacology 178; pp.471-480; Rhodes et. al., 2005, Evaluation of simple model of ethanol drinking to intoxication in C57BL/6J mice, Physiol Behav; 54; pp.53-63).
Препараты
Все препараты, применяемые для лечения, помещали в физиологический солевой раствор (NaCl 0,9%), такой, что объем инъекции составлял 10 мл/кг массы тела.
Тестируемые препараты представляли собой следующие:
- силодозин (1 мг/кг),
- доксазозин (1 мг/кг);
- ципрогептадин (1 мг/кг);
- ципрогептадин (1 мг/кг) + силодозин (1 мг/кг);
- ципрогептадин + доксазозин + (1 мг/кг).
Протокол измерения потребления алкоголя
Животных помещали в их клетку на все время эксперимента. Животных подвергали принудительной алкоголизации при помощи 10% спирта, который им давали в течение 15 дней. После чего животных приводили в нормальное состояние при помощи воды в качестве питья.
Различные группы мышей формировали согласно способам лечения: контрольная (инъецировали физиологическим раствором), 1 мг/кг силодозина, 1 мг/кг ципрогептадина, 1 мг/кг силодозина + 1 мг/кг ципрогептадина, 1 мг/кг доксазозина + 1 мг/кг ципрогептадина.
Тесты начинали спустя 24 часа после прекращения принудительной алкоголизации. Тесты проводили в первые два часа темноты (период активности), в течение которых животные имели доступ к емкости с водой и с алкоголем. После этих двух часов измеряли потребленное количество воды и алкоголя.
Выполняли несколько сеансов для измерения потребления воды и алкоголя. В течение первых двух сеансов (S1 и S2) животным делали инъекцию физиологического раствора, они принимали лечение (празозин, ципрогептадин, празозин + ципрогептадин) или физиологический раствор для контрольной группы) в последующие сеансы (Т1, Т2 и Т3). Лечение проводили за 10 минут до каждого сеанса.
Результаты
В течение сеансов измерения потребления алкоголя животные принимали лечение за 30 минут до упомянутого измерения.
Показатели предпочтения (ПП) выражены в среднем значении.
Полученные результаты приведены в следующей таблице 5.
Figure 00000016
Figure 00000017
Предпочтение (Р) = (потребление алкоголя - потребление воды)/(потребление алкоголя + потребление воды)
S1 и S2: сеансы лечения физиологическим раствором для всех групп
Т1, Т2 и Т3: сеансы лечения при помощи ципрогептадина, силодозина, доксазозина и комбинированных препаратов, контролируемые принимали физиологический раствор.
В случае 0<ПП≤1: предпочтение алкоголя.
В случае ПП=0: отсутствие предпочтения алкоголя перед водой.
В случае -1≤ПП<0: предпочтение воды (т.е. аверсия к алкоголю).
Данные результаты демонстрируют, что на основании этой модели и примененных доз ципрогептадина, силодозина и доксазозина, вводимых по отдельности, отсутствовало существенное влияние на предпочтение алкоголя.
Данные результаты также демонстрируют, что комбинация ципрогептадина и силодозина, и комбинация ципрогептадина и доксазозина оказывали существенное влияние на предпочтение алкоголя. Стоит отметить, что комбинации приводили к аверсии к алкоголю (негативное предпочтение).
Таким образом, существует явная синергичность между ципрогептадином и силодозином, а также между ципрогептадином и доксазозином.
Заключение
Введение ципрогептадина, силодозина и доксазозина по отдельности не оказывает влияние на потребление алкоголя. Однако в случае такой же модели и таких же доз комбинация ципрогептадина и силодозина, а также комбинация ципрогептадина и доксазозина существенно снижают потребление алкоголя, что характерно для синергичности между соединениями.
И наконец, эти результаты демонстрируют, что данные сочетания молекул могут препятствовать возникновению стремления к различным наркотическим веществам, и соответственно уменьшать состояния зависимости.
Пример 4
Зависимость от никотина
Протокол эксперимента
Мышь отдельно помещали в образующую открытое пространство прозрачную плексигласовую коробку (длина = ширина =43 см, высота 35 см) на сеанс 120 мин (сеанс привыкания). Горизонтальную активность (пересеченное расстояние) и вертикальную активность (выпрямления) измеряли при помощи двух рамок, расставленных вокруг открытого поля, обеспечивающих систему инфракрасных ламп и фотоэлементов и соединенных с микрокомпьютером (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Система делает возможным измерение пересекаемой дистанции.
Затем в течение 4 дней мышам ежедневно вводили подкожно ассоциацию транилципромин (6 мг/кг)+ никотин (1 мг/кг) (т.е. НИК).
Локомоторную активность регистрировали в течение 200 минут после каждого введения.
И, наконец, после 4 дней отказа от всего лечения животным вводили амфетамин.
Затем регистрировали локомоторную активность согласно тому же протоколу (контрольный сеанс).
Каждую из групп лечили согласно протоколу, описанному в следующей таблице 6. Тестируемые препараты (т.е. ципрогептадин, празозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, силодозин и доксазозин) все вводили (по отдельности или в комбинации) в дозе 1 мг/кг.
Figure 00000018
Figure 00000019
Локомоторная активность, измеренная в контрольном сеансе на 9 день приведена в следующей таблице 7.
Она выражена в процентах от локомоторной активности, зарегистрированной в течение первого сеанса.
Figure 00000020
Заключение
Повторное введение никотина в определенных экспериментальных условиях приводит к повышению ответа на амфетамин, который характеризуется сенсибилизацией системы передачи нервных импульсов, вовлеченной в зависимость. Данные наблюдения делают возможным подход к решению проблемы зависимости, индуцированной табакозависимостью.
Ципрогептадин, празозин, теразозин, альфузозин, тамсулозин, силодозин и доксазозин, вводимые по отдельности, почти не оказывают какого-либо эффекта на развитие сенсибилизации, индуцированной никотином.
В данной модели и при тех же дозах композиции ципрогептадин/празозин, ципрогептадин/теразозин, ципрогептадин/альфузозин, ципрогептадин/тамсулозин, ципрогептадин/силодозин, ципрогептадин/доксазозин существенно уменьшают потребление алкоголя, что является характерным для синергичности активности между соединениями.
Таким образом, введение данных композиций может препятствовать состоянию зависимости, индуцированной употреблением табака.

Claims (12)

1. Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у человека, содержащая два активных ингредиента:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное из ципрогептадина; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранное из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина,
где указанная композиция содержит:
- от 0,04 до 20 мг ципрогептадина; и
- от 0,025 до 20 мг празозина, от 0,075 до 10 мг альфузозина, от 0,01 до 5 мг теразозина, от 0,004 до 0,4 мг тамсулозина, от 0,05 до 30 мг силодозина, или от 0,025 до 10 мг доксазозина.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбрано из празозина, альфузозина, теразозина и тамсулозина.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, характеризующаяся тем, что соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, представляет собой празозин.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, вводимая 1-4 раза в день пациенту, находящемуся в состоянии зависимости.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, вводимая 1-7 раз в неделю пациенту, находящемуся в состоянии зависимости.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой физическую зависимость.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой алкогольную зависимость.
8. Фармацевтическая композиция по п. 6, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой табакозависимость.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой психическую зависимость.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой поведенческую зависимость.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что состояние зависимости представляет собой игровую зависимость.
12. Фармацевтический продукт, содержащий:
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, выбранное из ципрогептадина; и
- соединение, обладающее антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов, выбранное из празозина, альфузозина, теразозина, тамсулозина, силодозина и доксазозина;
для применения в качестве комбинированного продукта для одновременного введения соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении 5-НТ2 рецепторов серотонина, и соединения, обладающего антагонистической активностью в отношении альфа-1-норадренергических рецепторов для лечения зависимости у человека; где указанный продукт содержит:
- от 0,04 до 20 мг ципрогептадина; и
- от 0,025 до 20 мг празозина, от 0,075 до 10 мг альфузозина, от 0,01 до 5 мг теразозина, от 0,004 до 0,4 мг тамсулозина, от 0,05 до 30 мг силодозина, или от 0,025 до 10 мг доксазозина.
RU2014101958/15A 2011-06-24 2012-06-25 Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей RU2605283C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1155631A FR2976807B1 (fr) 2011-06-24 2011-06-24 Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l'etre humain
FR1155631 2011-06-24
PCT/FR2012/051443 WO2012175894A1 (fr) 2011-06-24 2012-06-25 Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l'etre humain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014101958A RU2014101958A (ru) 2015-07-27
RU2605283C2 true RU2605283C2 (ru) 2016-12-20

Family

ID=46579182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014101958/15A RU2605283C2 (ru) 2011-06-24 2012-06-25 Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей

Country Status (4)

Country Link
FR (1) FR2976807B1 (ru)
RU (1) RU2605283C2 (ru)
UA (1) UA111364C2 (ru)
WO (1) WO2012175894A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3017296A1 (fr) * 2013-11-28 2015-08-14 Greenpharma Sas Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l'etre humain
FR3138303A1 (fr) * 2022-07-26 2024-02-02 Kinnov Therapeutics Composition pharmaceutique pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190392C1 (ru) * 2001-09-14 2002-10-10 Нестерук Владимир Викторович Фармацевтическая композиция на основе доксазозина
US20080194631A1 (en) * 2004-07-26 2008-08-14 Key Obs Medicament For the Treatment of Central Nervous System Disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2575995A1 (en) * 2004-08-13 2006-02-16 Omeros Corporation Treatment for methamphetamine addiction and reduction of methamphetamine use using serotonin antagonists
FR2954699B1 (fr) * 2009-12-30 2012-01-20 Greenpharma Sas Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance a l'alcool

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2190392C1 (ru) * 2001-09-14 2002-10-10 Нестерук Владимир Викторович Фармацевтическая композиция на основе доксазозина
US20080194631A1 (en) * 2004-07-26 2008-08-14 Key Obs Medicament For the Treatment of Central Nervous System Disorders

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YOJI SAITO et al., Interaction of Intrathecally Infused Morphine and Lidocaine in Rats (Part I) : Synergistic Antinociceptive Effects, Anesthesiology. 1998 Dec;89(6):1455-63, ";Discussion". AUCLAIR AGNES et al., 5-HT2A and alpha1b-adrenergic receptors entirely mediate dopamine release, *
YOJI SAITO et al., Interaction of Intrathecally Infused Morphine and Lidocaine in Rats (Part I) : Synergistic Antinociceptive Effects, Anesthesiology. 1998 Dec;89(6):1455-63, ";Discussion". AUCLAIR AGNES et al., 5-HT2A and alpha1b-adrenergic receptors entirely mediate dopamine release, locomotor response and behavioural sensitization to opiates and psychostimulants, Eur J Neurosci. 2004 Dec;20(11):3073-84.. *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2976807A1 (fr) 2012-12-28
FR2976807B1 (fr) 2013-07-05
RU2014101958A (ru) 2015-07-27
WO2012175894A1 (fr) 2012-12-27
UA111364C2 (uk) 2016-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060122127A1 (en) Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment
AU2005223691B2 (en) Methods for treating alcoholism
US10632116B2 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
US20080194631A1 (en) Medicament For the Treatment of Central Nervous System Disorders
US20030130266A1 (en) Pharmacological treatment for sleep apnea
KR20110127263A (ko) 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법
CN107635555A (zh) 丁螺环酮代谢物的用途
US20140221385A1 (en) Combinations of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
MX2007003948A (es) Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
RU2605283C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения зависимости у людей
US20160106726A1 (en) Pharmaceutical composition for treating alcohol dependency
WO2016005897A1 (en) Combination of pregabalin and meloxicam for the treatment of neuropathic pain
AU2006236602B2 (en) Pharmacological treatment for sleep apnea
US20210228555A1 (en) Method of treatment with tradipitant
FR3017296A1 (fr) Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l&#39;etre humain
KR20230041006A (ko) 오피오이드 사용 감소 치료에 사용하기 위한 mglur5 길항제 마보글루란트
JP2009510158A (ja) 毒物依存症の治療におけるネボグラミンの使用
Hussaini et al. Fluoxetine potentiates nitrazepam-induced behavioral sleep in young chicks

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20190416