WO2012175894A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement de la dependance chez l'etre humain - Google Patents

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WO2012175894A1
WO2012175894A1 PCT/FR2012/051443 FR2012051443W WO2012175894A1 WO 2012175894 A1 WO2012175894 A1 WO 2012175894A1 FR 2012051443 W FR2012051443 W FR 2012051443W WO 2012175894 A1 WO2012175894 A1 WO 2012175894A1
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dependence
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cyproheptadine
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prazosin
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Philippe Bernard
Fabrice Trovero
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Greenpharma
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of dependence in humans.
  • the state of dependence is not only caused by the taking of substances called "addictive" but can also result from behavioral phenomena related to individuals.
  • the addiction can be physical and / or psychic.
  • Physical dependence is generally defined as a state where the body assimilates to its own functioning the presence of a product developing sometimes serious physical disorders in case of lack (non-presence of the product in the body), the whole of these disorders constitute what is called the withdrawal syndrome.
  • Physical dependence results from the body's coping mechanisms for prolonged consumption and may be accompanied by habituation (also known as "tolerance"), ie the need to increase doses for experience the same effect.
  • habituation also known as "tolerance”
  • Psychic dependence covers two categories of dependencies:
  • the psychological dependence which can be defined as an admirent and persistent desire to consume (or “craving") which can sometimes be translated by psycho-somatic manifestations (real physical pains without a physiological cause).
  • the psychological dependence is much more related to the characteristics of the individuals (affective states, lifestyles) than to the product itself. Examples of widespread psychological dependence are work addiction, physical activity or intellectual activity, which can sometimes lead to overwork.
  • An Anglo-Saxon term designates it under the name
  • the pharmacopoeia As part of the treatment of physical dependencies, the pharmacopoeia has therefore developed around substitute products whose main therapeutic objective is to limit the symptoms induced by weaning.
  • substances such as clonidine, methadone, levomethadyl acetate or buprenorphine are used.
  • naltrexone an opiate antagonist, or acamprosate
  • an NMD A receptor ligand an NMD A receptor ligand
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on serotoninergic 5-HT2 receptors and is usually used as antihistamine / anticholinergic and antiserotonergic. Marketed under the name of Periactin®, it is recommended for the symptomatic treatment of various allergic manifestations.
  • Prazosin refers to 2- [4- (2-furoyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine of the formula:
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on alpha-noradrenergic receptors and is usually used as a hypotensive agent.
  • Minipress® it is recommended to treat high blood pressure and left congestive ventricular failure, but also within the framework of symptomatic treatment of Raynaud's phenomena (primary or secondary) and certain functional manifestations related to benign prostatic hypertrophy.
  • Alfuzosin denotes N- [3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl) -methylamino] propyl] tetrahydrofuran-2-carboxamide of formula:
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on alpha-noradrenergic receptors. Marketed under the name Urion®, it is recommended to treat the functional symptoms of benign prostatic hypertrophy.
  • Terazosin refers to 6,7-dimethoxy-2- [4- (tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] quinazolin-4-amine of the formula:
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on alpha-noradrenergic receptors. Marketed as Hytrine® or Dysalfa®, it is recommended to treat the functional symptoms of benign prostatic hypertrophy. Tamsulosin is (R) -5- (2- (2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino) propyl) -2-methoxybenzenesulfonamide of the formula: This active ingredient is known to have an antagonistic action on alpha-noradrenergic receptors. Marketed under the name of Josir® or Emix®, it is recommended to treat the functional symptoms of benign prostatic hypertrophy.
  • Silodosin refers to 1- (3-hydroxypropyl) -5 - [(2i) - ( ⁇ 2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] indoline-7 -carboxamide of formula:
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on alpha-noradrenergic receptors; in particular the alphala subtypes; this can avoid potential problems with orthostatic hypotension.
  • Urorec® or Sylodix® it is recommended to treat the functional symptoms of benign prostatic hypertrophy.
  • Doxazosine is (1-5) -2- ⁇ 4 - [(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl) carbonyl] piperazin-1-yl ⁇ -6,7-dimethoxyquinazolin-4- amine of formula:
  • This active ingredient is known to have an antagonistic action on alphal-noradrenergic receptors. Marketed under the name Doxazosin TEVA LP®, it is recommended to treat the functional symptoms of benign prostatic hypertrophy and high blood pressure.
  • the patent application WO 2006/018538 describes the use of combinations of active principles having a simultaneous antagonistic action on the alpha 1 -noradrenergic, glutamatergic NMDA and 5-HT2 serotoninergic receptors for treating the pathologies of the central nervous system such as drug dependence, psychosis, smoking, alcohol-related disorders, schizophrenia, acute and chronic psychotic states, dementia, mood disorders, attention, sleep disorders, impulsivity disorders, hyperactivity, acute and chronic psychotic states, states of dependence on addictive substances such as psychostimulants, opiates, benzodiazepines or tobacco, but also addiction to games.
  • composition comprising ifenprodil and cyproheptadine is preferred and has demonstrated activity in the treatment of amphetamine dependence.
  • compositions described and tested in the context of this patent application must have a simultaneous antagonistic action on three receptors: the alpha-noradrenergic receptors, the glutamatergic NMDA receptors and the serotoninergic 5-HT2 receptors.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of dependence in humans comprising two active principles:
  • a compound having alpha 1-noradrenergic antagonist action selected from prazosin, alfuzosin, terazosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin.
  • the pharmaceutical composition according to the invention makes it possible to limit the risks of occurrence of major side effects by having a simultaneous antagonistic action on the alpha 1 -noradrenergic and 5-HT2 serotoninergic receptors, while maintaining an efficiency at least comparable to that of the pharmaceutical compositions known to have simultaneous antagonistic action on serotoninergic 5-HT2 alpha-noradrenergic receptors and glutamatergic NMDAs.
  • the composition according to the invention has demonstrated an unexpected synergy between the active principles. Finally, the observed effect is stable over time.
  • Physical dependence means any state where the body assimilates to its own functioning the presence of a product and developing physical disorders in case of lack (non-presence of the product in the body). Examples of physical dependence include reliance on psycho stimulants such as cocaine or amphetamines, opioid dependence, benzodiazepine dependence, alcohol dependence or tobacco addiction;
  • - "psychic dependence” means any psychological or behavioral dependence; - "psychological dependence” means any assureent and persistent desire to consume a substance (or “craving") that may be reflected in psychosomatic manifestations (physical pain without physiological cause).
  • “behavioral” dependence means any dependence corresponding to stimuli generated by habits or the environment.
  • behavioral dependence there may be mentioned the game addiction;
  • “daily administration” means an administration once a day or an administration once every 24 hours
  • Continuous calendar means the continuous therapeutic treatment of a patient, comprising the successive administration of one or more therapeutic compositions
  • pharmaceutically acceptable salt of an active ingredient means any salt of addition of said active ingredient with an inorganic or organic acid by the action of such an acid in an organic or aqueous solvent such as an alcohol, a ketone, an ether or a chlorinated solvent, and which is acceptable from a pharmaceutical point of view;
  • pharmaceutically acceptable derivative of an active ingredient is understood to mean any “prodrug” or “metabolite” of said principle which is pharmaceutically acceptable;
  • prodrug of an active principle is understood to mean any compound whose biotransformation in the body leads to said active principle
  • metabolic process of an active ingredient means any intermediate product resulting from the transformation of said active ingredient in the body during a metabolic process
  • Cyproheptadine means (5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) -1-methylpiperidine hydrochloride, as well as its pharmaceutically acceptable salts or derivatives;
  • prazosin means 2- [4- (2-furoyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, as well as pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof;
  • alfuzosin means N- [3 - [(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl) -methylamino] propyl] tetrahydrofuran-2-carboxamide, as pharmaceutically acceptable salts or derivatives;
  • terazosin means 6,7-dimethoxy-2- [4- (tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl) piperazin-1-yl] quinazolin-4-amine, as well as its pharmaceutically acceptable salts or derivatives; tamsulosine de (R) -5- (2- (2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino) propyl) -2-methoxybenzenesulfonamide, as well as pharmaceutically acceptable salts or derivatives thereof;
  • silodosine is 1- (3-hydroxypropyl) -5 - [(2i) - ( ⁇ 2- [2- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenoxy] ethyl ⁇ amino) propyl] indoline-7- carboxamide, as well as its pharmaceutically acceptable salts or derivatives; and
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains the active ingredients in an amount sufficient to provide the desired therapeutic effect, i.e. treatment of the state of dependence in the treated patient.
  • the following daily amounts of active ingredients are used to prepare the pharmaceutical composition according to the invention:
  • cyproheptadine from 0.04 to 20 mg of cyproheptadine, preferably from 0.4 to 10 mg of cyproheptadine;
  • prazosin from 0.025 to 20 mg of prazosin, preferably from 0.25 to 10 mg of prazosin;
  • alfuzosin from 0.075 to 10 mg of alfuzosin, preferably from 0.75 to 7.5 mg of alfuzosin;
  • terazosin from 0.01 to 5 mg of terazosin, preferably from 0.1 to 2.5 mg of terazosin;
  • tamsulosin from 0.004 to 0.4 mg of tamsulosin, preferably from 0.04 to 0.4 mg of tamsulosin;
  • silodosin from 0.05 to 30 mg of silodosin, preferably from 0.5 to 30 mg of silodosin;
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition as defined above, in which the compound having an antagonistic action on the alpha 1-noradrenergic receptors is chosen from prazosin, alfiizosme, terazosin and tamsulosin.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above, wherein the compound having an antagonistic action on alpha 1-noradrenergic receptors is prazosin.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated in any dosage form necessary for its administration.
  • the compositions according to the present invention can be formulated in the form of coated tablets or not, effervescent, soluble, orodispersible, gastroresistant or modified release; of sugared almonds; hard shell capsules (or capsules); soft-shell capsules; granules; granules; pills; pellets.
  • the composition may be formulated in the form of a spray or an inhalation powder.
  • the composition according to the invention can be formulated in the form of sterile lyophilized powder for injection.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention may therefore comprise, in addition to the active ingredients, any pharmaceutically acceptable formulation adjuvant known to those skilled in the art and which is necessary for the preparation of the pharmaceutical composition in the desired form.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for the treatment of any type of dependence in humans.
  • the pharmaceutical compositions according to the present invention comprising prazosin, alfuzosin, terazosin or tamsulosin as a compound having an antagonistic action on the alpha 1-noradrenergic receptors are used for the treatment of any dependence in the human being to exclusion from alcohol dependence.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered from one to four times a day, without exceeding the maximum daily dose.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above for administration 1 to 4 times per day to the patient in a state of dependence.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be administered at any time of the day, before, during or after meals, without this affecting the efficacy of the treatment.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to the patient one or more times a week.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above for daily administration 1 to 7 days per week to the patient in a state of dependence.
  • the composition according to the present invention can be administered according to a continuous schedule.
  • Another object of the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of dependence in humans.
  • Another object of the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of dependence in humans, said medicament being administered 1 to 4 times by day.
  • Another subject of the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition as defined above for the preparation of a medicament for the treatment of dependence in humans, said medicament being administered daily 1 to 7 days a week.
  • the present invention also relates to a method for treating dependence in a human being by the administration of a pharmaceutical composition as defined above.
  • the present invention also relates to a method for treating dependence in a human being by the administration 1 to 4 times a day of a pharmaceutical composition as defined above.
  • the subject of the present invention is also a method for treating dependence in a human being by daily administration 1 to 7 days a week of a pharmaceutical composition as defined above, the administration being able or not to be carried out according to a continuous calendar.
  • the two active ingredients constituting the novel pharmaceutical composition according to the invention may be administered in the form of a unitary pharmaceutical composition comprising the two active ingredients allowing said composition to be administered to the patient in a single dose.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product containing:
  • a compound having an alpha-noradrenergic alpha-antagonist action selected from prazosin, alfuzosin, terazosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin;
  • the pharmaceutical product according to the invention can of course be administered according to one of the previously defined administration schemes.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product containing:
  • a compound having alpha 1-noradrenergic antagonist action selected from prazosin, alfuzosin, terazosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin;
  • combination product or pharmaceutical kit
  • simultaneous administration separate or spread in time 1 to 4 times per day, as part of the treatment of dependence in humans.
  • the pharmaceutical product according to the invention can of course be administered according to one of the previously defined administration schemes.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical product containing:
  • a compound having alpha 1-noradrenergic antagonist action selected from prazosin, alfuzosin, terazosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin;
  • combination product for simultaneous, separate or time-delayed daily administration 1 to 7 days per week in the treatment of dependence in humans.
  • Example 1 Dependence on D-amphetamine
  • control group 1 daily administration of saline solution for 5 days (controls),
  • D-amphetamine group 1 daily administration of saline for 4 days followed by administration of D-amphetamine (2 mg / kg) on day 5, 5xD-amphetamine group: 1 daily administration of D-amphetamine (2 mg / kg ) for 5 days (5> ⁇ D-amphetamine).
  • mice Different groups of mice are constituted according to treatments: controls (injected with saline), prazosin (prazo) 0.5 mg / kg, cyproheptadme (cypro) 1 mg / kg, alfusozine (alfu) 0.5 mg / kg, prazosin 0.5 mg / kg + cyproheptadine 1 mg / kg, alfusozine 0.5 mg / kg + cyproheptadine 1 mg / kg.
  • Horizontal activity (distance traveled) and vertical activity (straightening) are measured using two frames arranged around an open field, equipped with a system of infrared lamps and photocells and connected to a microcomputer. (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). The system measures the distance traveled.
  • Locomotor activity in the challenge session on 5 th day is expressed as a percentage of locomotor activity recorded in the first session. The results obtained are reported in the following Table 2.
  • control group 1 daily administration of saline solution for 5 days (controls),
  • D-amphetamine group 1 daily administration of saline for 4 days followed by administration of D-amphetamine (2 mg / kg) on day 5, 5xD-amphetamine group: 1 daily administration of D-amphetamine (2 mg / kg ) for 5 days (5 x D-amphetamine).
  • mice Different groups of mice are constituted according to treatments: controls (injected with saline), cypro heptadine (cypro) 1 mg / kg, terazosin (tera) 0.5 mg / kg, tamsulosin (tamsu) 0.5 mg / kg terazosin 0.5 mg / kg + cyproheptadme 1 mg / kg, tamsulosin 0.5 mg / kg + cyproheptadme 1 mg / kg.
  • the horizontal activity (distance traveled) and the vertical activity (straightening) are measured using two frames arranged around ⁇ open-field, equipped with a system of infrared lamps and photocells and connected to a microcomputer (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). The system measures the distance traveled.
  • Locomotor activity in the challenge session on 5 th day is expressed as a percentage of locomotor activity recorded in the first session.
  • the results obtained are reported in the following Table 4. Processed Group and Session Challenge Processing
  • the model used is alcohol consumption in the male mouse of the C57BL / 6J line, which has a high palatability for alcohol.
  • the protocol used is comparable to those used in previous studies (Grahame et al., 2000, Naltrexone and alcohol drinking in lack of ⁇ -endorphin by site-directed mutagenesis, Pharmacol Biochem Behav; 67, pp 759-766, Finn et al. ., 2005, A procedure to produce high alcohol intake in mice; Psychopharmacology 178; pp 471-480; Rhodes et al, 2005, Evaluation of a simple model of ethanol drinking to intoxication in C57BL / 6J mice, Physiol Behav; 53-63).
  • the animals are placed in their accommodation cage for the duration of the experiment. They are subjected to forced alcohol, with 10% alcohol as the only drink, for 15 days. They are then returned to normal conditions with drinking water.
  • mice Different groups of mice are constituted according to treatments: controls (injected with saline), silodosin 1 mg / kg, cyproheptadine 1 mg / kg, silodosin 1 mg / kg + cyproheptadine 1 mg / kg, doxazosin 1 mg / kg + cyproheptadine 1 mg / kg, The tests begin 24 hours after the cessation of the forced alcoholization. They take place during the first two hours of darkness (activity period), during which animals have access to a bottle of water and a bottle of alcohol. The quantities of water and alcohol consumed are measured after these two hours.
  • the animals receive the treatments 30 minutes before said measurement.
  • the preference indices (Pref) are expressed as mean values.
  • Preference (P) (Alcohol - Water Consumption) / (Alcohol + Water Consumption) S2 and S 1: Saline treatment sessions for all groups
  • T1, T2 and T3 treatment sessions with cyproheptadine, silodosine, doxazosin and combination products, controls receiving saline. If 0 ⁇ Pref. ⁇ 1: preference for alcohol
  • Cyproheptadine, silodosin and doxasozine administered separately have no effect on alcohol consumption.
  • the combination of cyproheptadine and silodosin as well as the combination of cyproheptadine and doxasozine significantly reduce alcohol consumption, which is characteristic of a synergy between the compounds.
  • Horizontal activity (distance traveled) and vertical activity (straightening) are measured using two frames arranged around the open field, equipped with a system of infrared lamps and photocells and connected to a microcomputer (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). The system measures the distance traveled.
  • mice receive subcutaneous daily administration of a tranylcypromine (6 mg / kg) + nicotine (1 mg / kg) (i.e. NIC) combination for 4 days.
  • a tranylcypromine (6 mg / kg) + nicotine (1 mg / kg) (i.e. NIC) combination for 4 days.
  • the locomotor activity is recorded for 200 minutes after each administration.
  • the locomotor activity is then measured according to the same protocol (challenge session).
  • Each of the groups is treated according to the protocol reported in the following Table 6.
  • the products tested ie cyproheptadine, prazosin, terazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin
  • the locomotor activity measured at the challenge session on the ninth day is reported in the following Table 7.
  • CONCLUSION The repeated administration of nicotine leads in certain experimental conditions to an increase in the response to amphetamine which characterizes an awareness of the neurotransmission systems involved in the addiction. These observations provide an approach to smoking-induced dependence. Cyproheptadine, prazosin, terazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin and doxazosin administered separately have very little effect on the development of Nicotine-induced sensitization.
  • compositions could therefore counteract the states of dependence induced by tobacco consumption.

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Abstract

Composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain comprenant deux principes actifs : un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE LA
DÉPENDANCE CHEZ L'ÊTRE HUMAIN
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain.
Depuis 1975, l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) définit la « dépendance » comme « un état psychique et parfois physique, résultant de l'interaction entre un organisme vivant et un produit, caractérisé par des réponses comportementales ou autres qui comportent toujours une compulsion à prendre le produit de façon régulière ou périodique pour ressentir ses effets psychiques et parfois éviter l'inconfort de son absence (sevrage) ».
En réalité, l'état de dépendance n'est pas uniquement provoqué par la prise de substances dites « addictives » mais peut également résulter de phénomènes comportementaux liés aux individus. Ainsi, la dépendance peut être physique et/ou psychique.
La dépendance physique est généralement définie comme un état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit développant des troubles physiques parfois graves en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme), l'ensemble de ces troubles constituant ce qu'on appelle le syndrome de sevrage. La dépendance physique résulte des mécanismes d'adaptation de l'organisme à une consommation prolongée et peut s'accompagner d'une accoutumance (également désignée par « tolérance »), c'est-à-dire la nécessité d'augmenter les doses pour éprouver un même effet. Parmi les dépendances physiques on peut notamment citer la dépendance aux psychostimulants, aux opiacés, aux benzodiazépines ou au tabac
La dépendance psychique recouvre quant à elle deux catégories de dépendances :
la dépendance dite « psychologique » qui peut être définie comme un désir insistant et persistant de consommer (ou « craving ») qui peut parfois se traduire par des manifestations psycho-somatiques (véritables douleurs physiques sans cause physiologique). La dépendance psychologique est bien plus liée aux caractéristiques des individus (états affectifs, styles de vie) qu'au produit lui- même. Des exemples de dépendance psychologique très répandues sont la dépendance au travail, à l'activité physique ou intellectuelle, qui peut parfois aboutir au surmenage. Un terme anglo-saxon la désigne sous l'appellation
« workaholic » ; la dépendance dite « comportementale » qui correspond à des stimulations générées par les habitudes ou l'environnement, facteur de rechute. Comme exemple de telle dépendance on peut notamment citer la dépendance aux jeux. Le traitement pharmacologique des phénomènes de dépendance est un enjeu majeur de santé publique depuis de nombreuses années et de nombreux traitements ont été développés.
Pendant très longtemps, le traitement des dépendances aux différentes substances addictives s'est principalement orienté vers l'aide au sevrage, c'est-à-dire l'arrêt de la consommation. Cette stratégie thérapeutique s'est donc concentrée sur la réduction des symptômes physiques qui traduisent l'état de manque au moment de cet arrêt. Ces symptômes, qui marquent la dépendance physique, sont fonction des produits consommés : ils peuvent se traduire par des tremblements, des nausées, des crampes, de l'insomnie ou encore des sueurs. Le sevrage peut également déclencher des troubles du comportement (anxiété, irascibilité, angoisse, agitation...).
Dans le cadre du traitement des dépendances physiques, la pharmacopée s'est donc développée autour des produits de substitution dont l'objectif thérapeutique principal est de limiter les symptômes induits par le sevrage.
Ainsi, dans le cas de la toxicomanie à l'héroïne, des substances telles que la clonidine, la méthadone, la levomethadyl acétate ou la buprénorphine sont utilisées.
Dans le cas de la dépendance au tabac, des antidépresseurs comme la varinicline
(Champix®) sont souvent utilisés.
Dans le cas de la dépendance alcoolique, on utilise la naltrexone, un antagoniste opiacé, ou l'acamprosate, un ligand des récepteurs NMD A.
Cependant, l'utilisation de ces substances est souvent accompagnée d'effets secondaires importants tels que des nausées, des troubles du sommeil voire des terreurs nocturnes des maux de tête etc .. De plus, certaines de ces substances sont elles-mêmes addictives et entraînent l'apparition de nouveaux phénomènes de dépendance. Certaines substances telles que la naltrexone et le nalmefene ont également un effet dépressogène.
D'autre part, il n'existe que peu, voire pas, de substances visant à contrecarrer les états de dépendance psychique. Cet état de dépendance psychique est beaucoup plus robuste et est la plupart du temps à l'origine des rechutes. Par exemple, aucun médicament n' a encore montré de réelle efficacité contre la dépendance à la cocaïne qui, en plus de la dépendance physique, entraîne également une forte dépendance psychique.
A la date de la présente invention, il demeure donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements pour lutter contre l'état de dépendance, qu'il soit physique ou psychique.
La cyproheptadine dé signe la 4-(5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)- 1 - methylpiperidine hydrochloride de formule :
Figure imgf000004_0001
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 serotoninergiques et est habituellement utilisé comme antihistaminique/anticholinergique et antiserotonergique. Commercialisé sous le nom de Périactine®, il est recommandé pour le traitement symptomatique des manifestations allergiques diverses.
La prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule :
Figure imgf000004_0002
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques et est habituellement utilisé comme agent hypotenseur. Commercialisé sous le nom de Minipress®, il est recommandé pour traiter l'hypertension artérielle et l'insuffisance ventriculaire gauche congestive, mais également dans le cadre du traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud (primitifs ou secondaires) et de certaines manifestations fonctionnelles liées à l'hypertrophie bénigne prostatique.
L'alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)- methyl- amino]propyl] tetrahydrofuran- 2-carboxamide de formule :
Figure imgf000005_0001
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Urion®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-l- yl]quinazolin-4-amine de formule :
Figure imgf000005_0002
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d'Hytrine® ou Dysalfa®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La tamsulosine désigne le (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)- 2-methoxybenzenesulfonamide de formule :
Figure imgf000005_0003
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Josir® ou Emix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate. La silodosine désigne la l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2i?)-({2-[2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide de formule :
Figure imgf000006_0001
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques ; en particulier les sous-types alphala ; ce qui peut éviter les problèmes potentiels d'hypotension orthostatique. Commercialisé sous le nom de Urorec® ou Sylodix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La d o x a z o s i n e d é s i g n e l a (i?5)-2-{4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl)carbonyl]piperazin-l-yl}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule :
Figure imgf000006_0002
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alphal- noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Doxazosine TEVA LP®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate et l'hypertension artérielle. La demande de brevet WO 2006/018538 décrit l'utilisation d'associations de principes actifs ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alpha 1 -noradrénergiques, NMDA glutamatergiques et 5-HT2 sérotoninergiques pour traiter les pathologies du système nerveux central telles que les pharmaco-dépendances, les psychoses, le tabagisme, les troubles liés à la consommation d'alcool, la schizophrénie, les états psychotiques aigus et chroniques, les démences, les troubles de l'humeur, les troubles de l'attention, les troubles du sommeil, les troubles de l'impulsivité, l'hyperactivité, les états psychotiques aigus et chroniques, les états de dépendance aux substances addictives tels que les psychostimulants, les opiacés, les benzodiazépines ou le tabac, mais également la dépendance aux jeux.
La composition comprenant l'ifenprodil et la cyproheptadine est préférée et a démontré une activité dans le cadre du traitement de la dépendance à l'amphétamine.
Les compositions décrites et testées dans de la cadre de cette demande de brevet doivent avoir une action antagoniste simultanée sur trois récepteurs : les récepteurs alpha 1- noradrénergiques, les récepteurs NMDA glutamatergiques et les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques .
Or, une action antagoniste simultanée sur ces trois récepteurs augmente les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs, en particulier lors de traitements prolongés.
Dans un article intitulé "5-HT2A and lb-adrenergic receptors entirely médiate dopamine release, locomotor response and behavioural sensitization to opiates and psychostimulants", European Journal of Neuroscience, Vol.20, pp.3073-3084, 2004, les auteurs Auclair et al. rapportent des tests réalisés sur des souris en vue d'étudier l'effet sur la dépendance à la morphine, à la cocaïne ou à la D-amphétamine d'une association comprenant la prazosine et le composé expérimental SR46349B. Néanmoins, cet article ne suggère pas l'utilisation d'autres associations médicamenteuses. De plus, aucune synergie d'action entre ces principes actifs n'a été mise en avant ou démontrée par les auteurs, notamment chez les souris sensibilisées aux opiacés avant la première administration de l'association prazosine/SR46349B. Enfin, les résultats expérimentaux rapportés dans cet article mettent en avant une diminution de l'effet observé dans le temps. II y a donc une nécessité d'identifier de nouvelles compositions pharmaceutiques ayant une activité thérapeutique durable et au moins équivalente aux compositions déjà connues, mais permettant de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs.
Il a maintenant été trouvé, de façon tout à fait inattendue, que certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1-noradrénergiques pouvaient être utilisés en combinaison avec un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques dans le cadre du traitement d'état de dépendance avec une efficacité au moins comparables, voire meilleure, que les compositions décrites dans l'art antérieur. D'autre part, une synergie d'activité a également été observée lors de l'utilisation combinée de certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1- noradrénergiques avec un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques dans le cadre du traitement de la dépendance en comparaison de l'activité de chacun des composés utilisés seuls. Enfin, l'effet observé est stable dans le temps. Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain comprenant deux principes actifs :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.
La composition pharmaceutique selon l'invention permet de limiter les risques d'apparition d'effets secondaires majeurs en ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alpha 1 -noradrénergiques et 5-HT2 sérotoninergiques, tout en maintenant une efficacité au moins comparable à celle des compositions pharmaceutiques connues pour avoir une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alpha 1 -noradrénergiques 5-HT2 sérotoninergiques et NMDA glutamatergiques. De plus, la composition selon l'invention a mis en évidence une synergie inattendue entre les principes actifs. Enfin, l'effet observé est stable dans le temps.
Dans le cadre de la présente invention :
- on entend par « dépendance » toute dépendance physique et/ou psychique ;
- on entend par « dépendance physique » tout état où l'organisme assimile à son propre fonctionnement la présence d'un produit et développant des troubles physiques en cas de manque (non-présence du produit dans l'organisme). Comme exemple de dépendance physique on notamment citer la dépendance aux psycho stimulants tels que la cocaïne ou les amphétamines, la dépendance aux opiacés, la dépendance aux benzodiazépines, la dépendance à l'alcool ou la dépendance au tabac ;
- on entend par « dépendance psychique » toute dépendance psychologique ou comportementale; - on entend par « dépendance psychologique » tout désir insistant et persistant de consommer une substance (ou « craving ») pouvant se traduire par des manifestations psycho-somatiques (douleurs physiques sans cause physiologique).
- on entend par dépendance « comportementale » toute dépendance correspondant à des stimulations générées par les habitudes ou l'environnement. Comme exemple de dépendance comportementale, on peut notamment citer la dépendance aux jeux;
- on entend par « administration journalière » une administration une fois par jour ou une administration une fois par 24 heures ; et
- on entend par « calendrier continu » le traitement thérapeutique continu d'un patient, comprenant l'administration successive d'une ou plusieurs compositions thérapeutiques
(dont multithérapies, selon l'invention ou non), identiques ou différentes, chacune avec son propre schéma d'administration thérapeutique (nombre d'administrations journalières et nombre de jours d'administration sur une période donnée, semaine par exemple) et ce, de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c ' est-à-dire sans interruption de traitement ;
- on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout sel d'addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique ou aqueux tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d'un point de vue pharmaceutique ;
- on entend par « dérivé pharmaceutiquement acceptable » d'un principe actif tout « prodrogue » o u « métabolite » dudit princ ip e a cti f, ains i qu e l eur s e l pharmaceutiquement acceptable ;
- on entend par « prodrogue » d'un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l'organisme aboutit audit principe actif ;
- on entend par « métabolite » d'un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ;
- cyproheptadine désigne le (5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)-l-methylpiperidine hydrochloride, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4- aminé, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)-methyl- amino]propyl]tetrahydrofuran-2-carboxamide, a in s i qu e s e s s e l s ou dérivé s pharmaceutiquement acceptables ;
- térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-l- yl]quinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; tamsulo s ine dé s i gne l a (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2- methoxybenzenesulfonamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
s i l o d o s i n e d é s i g n e l a l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2i?)-({2-[2-[2-(2,2,2- trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide , ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; et
d o x a z o s i n e d é s i g n e l a (i?5)-2-{4-[(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2- yl)carbonyl]piperazin-l-yl}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables.
La composition pharmaceutique selon la présente invention contient les principes actifs en quantité suffisante pour assurer l'effet thérapeutique souhaité, c'est-à-dire le traitement de l'état de dépendance chez le patient traité. De préférence, les quantités journalières suivantes de principes actifs sont utilisées pour préparer la composition pharmaceutique selon l'invention :
- de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine, de préférence de 0,4 à 10 mg de cyproheptadine ;
- de 0,025 à 20 mg de prazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de prazosine ;
- de 0,075 à 10 mg d'alfuzosine, de préférence de 0,75 à 7,5 mg d'alfuzosine ;
- de 0,01 à 5 mg de térazosine, de préférence de 0,1 à 2,5 mg de térazosine ;
- de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de préférence de 0,04 à 0,4 mg de tamsulosine ;
- de 0,05 à 30 mg de silodosine, de préférence de 0,5 à 30 mg de silodosine;
- de 0,025 à 10 mg de doxazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de doxazosine. Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfiizosme, la térazosine et la tamsulosine. De façon toute à fait préférée, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1-noradrénergiques est la prazosine.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration. En particulier, s'agissant d'administration par voie orale, les compositions selon la présente invention peuvent être formulées sous forme de comprimés enrobés ou non, effervescents, solubles, orodispersibles, gastrorésistants ou à libération modifiée ; de dragées ; de capsules à enveloppe dure (ou gélules) ; de capsules à enveloppe molle ; de granules ; de granulés ; de pilules ; de pastilles. S'agissant d'administration par voie nasale, la composition peut être formulée sous forme de spray ou de poudre à inhaler. S'agissant d'administration par voie systémique, la composition selon l'invention peut être formulée sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus des principes actifs, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l'homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être utilisée pour le traitement de tout type de dépendance chez l ' être humain. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon la présente invention comprenant la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine ou la tamsulosine comme composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1-noradrénergiques sont utilisées pour le traitement de toute dépendance chez l'être humain à l'exclusion de la dépendance à l'alcool.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée de une à quatre fois par jour, sans dépasser la dose journalière maximum. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient en état de dépendance.
La composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée à tout moment de la journée, avant, pendant ou après les repas, sans que cela n'influe sur l'efficacité du traitement.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient une ou plusieurs fois par semaine. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient en état de dépendance.
La composition selon la présente invention peut être administrée selon un calendrier continu. Un autre obj et de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain. Un autre obj et de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré 1 à 4 fois par jour. Un autre objet de la présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la dépendance chez l'être humain, ledit médicament étant administré de façon journalière 1 à 7 jours par semaine. La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration 1 à 4 fois par jour d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement de la dépendance chez un être humain par l'administration journalière 1 à 7 jours par semaine d'une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment, l'administration pouvant ou non s'effectuer selon un calendrier continu.
Les deux principes actifs constituant la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unitaire comprenant les deux principes actifs permettant une administration de ladite composition au patient en une seule prise.
Néanmoins, une administration séparée des deux principes actifs constitutifs de la nouvelle composition pharmaceutique selon l'invention peut également être envisagée. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
- un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.
Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
- un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 4 fois par jour, dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.
Le produit pharmaceutique selon l'invention peut bien entendu être administré selon l'un des schémas d'administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration journalière simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 7 jours par semaine dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.
La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 - Dépendance à la D-amphétamine
Protocole expérimental
Les souris (n = 10/groupe) reçoivent respectivement pour chaque groupe
groupe témoins : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 5 jours (témoins),
groupe D-amphétamine : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 4 jours suivie d'une administration de D-amphétamine (2 mg/kg) au jour 5, groupe 5xD-amphétamine : 1 administration quotidienne de D-amphétamine (2 mg/kg) pendant 5 jours (5><D-amphétamine).
Les traitements des groupes (5><D-amphétamine) par un produit unique (cyproheptadme, prazosine, alfuzosine) ou par la combinaison des produits commencent au second jour, à savoir dès la deuxième injection d'amphétamine
Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), prazosine (prazo) 0,5 mg/kg, cyproheptadme (cypro) 1 mg/kg, alfusozine (alfu) 0,5 mg/kg, prazosine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, alfusozine 0,5 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg.
Chacun des groupes est traité selon le protocole suivant rapporté dans le tableau 1.
Jour 5
Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4
Groupes session session 1 session 2 session 3 session 4
challenge
Témoins saline saline saline saline saline
D-amphétamine saline saline saline saline amphé
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro cypro cypro cypro
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + prazosine 0,5 prazo prazo prazo prazo
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro+prazo cypro+prazo cypro+prazo cypro+prazo + prazosine 0,5
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + alfusozine 0,5 alfu alfu alfu alfu
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro + alfu cypro + alfu cypro + alfu cypro + alfu + alfusozine 0,5
Tableau 1
La souris est placée individuellement dans un open-fïeld constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur = largeur = 43 cm, hauteur = 35 cm) pou une séance de 90 min. L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de Γ open-fïeld, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientifïc Instruments). Le système permet de mesurer la distance parcourue.
L'activité locomotrice à la session challenge le 5eme jour est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 suivant. Groupe traité et traitement Session challenge
(en % de la session 1)
Témoins 147
D-amphétamine 432
5xD-amphétamine 1 022
5xD-amphétamine + cyproheptadme 1 943
5xD-amphétamine + prazosine 0,5 832
5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + prazosine
401
0,5
5xD-amphétamine + alfusozine 0,5 802
5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + alfusozine
366
0,5
Tableau 2
Les résultats obtenus montrent que la prazosine ou l'alfusozine, lorsqu'elles sont administrées seuls, ne permettent pas de lutter contre le développement de la sensibilisation à l'amphétamine.
Il en est de même lorsque l'on administre la cyproheptadine seule.
En revanche, lorsque ces produits sont administrés en combinaison (la prazosine ou l'alfusozine combinée à la cyproheptadine), ils réduisent fortement la sensibilisation.
Il existe donc une synergie d'activité entre la prazosine ou l'alfusozine d'une part et la cyproheptadine d'autre part dans le cadre du traitement de la dépendance aux amphétamines. Exemple 2 - Dépendance à la D-amphétamine
Protocole expérimental Les souris (n = 10/groupe) reçoivent respectivement pour chaque groupe
groupe témoins : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 5 jours (témoins),
groupe D-amphétamine : 1 administration quotidienne de solution saline pendant 4 jours suivie d'une administration de D-amphétamine (2 mg/kg) au jour 5, groupe 5xD-amphétamine : 1 administration quotidienne de D-amphétamine (2 mg/kg) pendant 5 jours (5xD-amphétamine).
Les traitements des groupes (5><D-amphétamine) par un produit unique (cyproheptadme, tamsulosine, térazosine) ou par la combinaison des produits commencent au second jour, à savoir dès la deuxième injection d'amphétamine
Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), cypro heptadine (cypro) 1 mg/kg, térazosine (téra) 0,5 mg/kg, tamsulosine (tamsu) 0,5 mg/kg, térazosine 0,5 mg/kg + cyproheptadme 1 mg/kg, tamsulosine 0,5 mg/kg + cyproheptadme 1 mg/kg.
Chacun des groupes est traité selon le protocole suivant rapporté dans le tableau 3.
Jour 5
Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4
Groupes session session 1 session 2 session 3 session 4
challenge
Témoins saline saline saline saline saline
D-amphétamine saline saline saline saline amphé
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro cypro cypro cypro
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + térazosine 0,5 téra téra téra téra
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro +téra cypro + téra cypro + téra cypro + téra + térazosine 0,5
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + tamsulosine 0,5 tamsu tamsu tamsu tamsu
5xD-amphétamine amphé amphé amphé amphé amphé + cyproheptadine 1 cypro + tamsu cypro + tamsu cypro + tamsu cypro + tamsu + tamsulosine 0,5
Tableau 3
La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur = largeur = 43 cm, hauteur = 35 cm) pou une séance de 90 min. L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de Γ open-field, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientific Instruments). Le système permet de mesurer la distance parcourue.
L'activité locomotrice à la session challenge le 5eme jour est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4 suivant. Groupe traité et traitement Session challenge
(en % de la session 1)
Témoins 112
D-amphétamine 409
5xD-amphétamine 1 217
5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 988
5xD-amphétamine + térazosine 0,5 856
5xD-amphétamine + cyproheptadine 1 + térazosine
479
0,5
5xD-amphétamine + tamsulosine 0,5 1 004
5xD-amp hétamin e + cyp ro hepta dine 1 +
413
tamsulosine 0,5
Tableau 4
Les résultats obtenus montrent que la térazosine ou la tamsulosine, lorsqu'elles sont administrées seules, ne permettent pas de lutter contre le développement de la sensibilisation à l'amphétamine.
Il en est de même lorsque l'on administre la cyproheptadine seule.
En revanche, lorsque ces produits sont administrés en combinaison (la térazosine ou la tamsulosine combinée à la cyproheptadine), ils réduisent fortement la sensibilisation.
Il existe donc une synergie d'activité entre la térazosine ou la tamsulosine d'une part et la cyproheptadine d'autre part dans le cadre du traitement de la dépendance aux amphétamines. Exemple 3 - Dépendance à l'alcool
Protocole expérimental Matériel
Le modèle utilisé est la consommation d'alcool chez la souris mâle de la lignée C57BL/6J, qui présente une appétence importante pour l'alcool. Le protocole utilisé est comparable à ceux utilisés dans de précédentes études (Grahame et al., 2000, Naltrexone and alcohol drinking in mice lacking β-endorphin by site-directed mutagenesis, Pharmacol Biochem Behav ; 67 ; pp 759-766 ; Finn et al., 2005, A procédure to produce high alcohol intake in mice ; Psychopharmacology 178 ; pp 471-480 ; Rhodes et al, 2005, Evaluation of a simple model of ethanol drinking to intoxication in C57BL/6J mice, Physiol Behav ; 54 ; pp 53-63). Produits
Tous les produits utilisés pour les traitements sont mis en solution dans du sérum physiologique (NaCl 0,9%) de façon à ce que le volume d'injection soit de 10 ml / kg de poids corporel. Les produits testés sont les suivants :
silodosine (1 mg/kg);
doxazosine (1 mg/kg);
cyproheptadine (1 mg/kg);
cyproheptadine (1 mg/kg) + silodosine (1 mg/kg);
cyproheptadine (1 mg/kg) + doxazosine (1 mg/kg).
Protocole de mesure de la consommation d'alcool
Les animaux sont placés dans leur cage d'hébergement pendant toute la durée de l'expérience. Ils sont soumis à une alcoolisation forcée, avec de l'alcool à 10% comme seule boisson, pendant 15 jours. Ils sont ensuite remis dans des conditions normales avec de l'eau pour boisson.
Différents groupes de souris sont constitués en fonction des traitements : témoins (injectés avec du saline), silodosine 1 mg/kg, cyproheptadine 1 mg/kg, silodosine 1 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, doxazosine 1 mg/kg + cyproheptadine 1 mg/kg, Les tests débutent 24 heures après l'arrêt de l'alcoolisation forcée. Ils se déroulent pendant les deux premières heures d'obscurité (période d'activité), durant lesquelles les animaux ont accès à un biberon d'eau et un biberon d'alcool. Les quantités d'eau et d'alcool consommées sont mesurées après ces deux heures.
Plusieurs sessions de mesure de consommation d'eau et d'alcool sont réalisées. Pendant les 2 premières sessions (S 1 et S2) les animaux reçoivent une injection de saline, ils reçoivent les traitements (prazosine, cyproheptadine, prazosine + cyproheptadine) ou saline pour le groupe témoin) aux séances suivantes (Tl, T2 et T3). Les traitements sont effectués 10 minutes avant chaque session.
Résultats
Lors des séances de mesure de consommation d'alcool, les animaux reçoivent les traitements 30 minutes avant ladite mesure.
Les indices de préférence (Pref) sont exprimés en valeur moyenne.
Les résultats obtenus sont rapportés dans le Tableau 5 suivant.
Figure imgf000021_0001
Tableau 5- Effet d'un traitement par la cyproheptadine, la silodosine, la doxazosine et les produits en combinaison sur la préférence alcoolique (n = 6 animaux par groupe)
Préférence (P) = (Consommation Alcool - Eau) / (Consommation Alcool + Eau) S2 et S 1 : séances de traitement saline pour tous les groupes
Tl, T2 et T3 : séances de traitement par la cyproheptadine, la silodosine, la doxazosine et les produits en combinaison, les témoins recevant du saline. Si 0 < Pref. < 1 : préférence pour l'alcool
Si Pref. = 0 : pas de préférence alcool vs eau
Si -1 < Pref. < 0 : préférence pour l'eau (i.e. aversion pour l'alcool)
Ces résultats indiquent que, sur ce modèle et aux doses utilisées, la cyproheptadine, la silodosine, et la doxazosine administrées seules n'ont pas d'effet significatif sur la préférence alcoolique.
Ces résultats indiquent également que la combinaison de cyproheptadine et de silodosine, et la combinaison de cyproheptadine et de doxazosine ont un effet significatif sur la préférence alcoolique. On notera que les combinaisons entraînent une aversion pour l'alcool (Préférence négative).
Une synergie d'activité entre la cyproheptadine et la silodosine ainsi qu'entre la cyproheptadine et de doxazosine est donc mise en évidence.
Conclusion
La cyproheptadine, la silodosine et la doxasozine administrées séparément n'ont pas d'effet sur la consommation d'alcool. En revanche, dans le même modèle, et aux mêmes doses, la combinaison de cyproheptadine et silodosine ainsi que la combinaison de cyproheptadine et doxasozine réduisent de manière significative la consommation d'alcool, ce qui est caractéristique d'une synergie entre les composés.
Ces résultats indiquent enfin que ces combinaisons de molécules peuvent contrecarrer les effets appétitifs des différentes substances addictives, et par voie de conséquence réduire les états de dépendance. Exemple 4 - Dépendance à la nicotine
Protocole expérimental La souris est placée individuellement dans un open-field constitué d'une boîte en plexiglas transparent (longueur = largeur = 43 cm, hauteur = 35 cm) pour une séance de 120 min (séance d'habituation). L'activité horizontale (distance parcourue) et l'activité verticale (redressements) sont mesurées à l'aide de deux cadres disposés autour de l'open-fïeld, munis d'un système de lampes infrarouge et de cellules photoélectriques et reliés à un microordinateur (LSI Letica Panlab Scientifïc Instruments). Le système permet de mesurer la distance parcourue.
Puis, les souris reçoivent pendant 4 jours une administration sous cutanée quotidienne d'une association tranylcypromine (6 mg/kg) + nicotine (1 mg/kg) (i.e. NIC).
L'activité locomotrice est enregistrée pendant 200 minutes après chaque administration.
Finalement, après un sevrage de 4 jours de tout traitement, les animaux reçoivent une administration d'amphétamine.
L'activité locomotrice est alors mesurée selon le même protocole (séance challenge).
Chacun des groupes est traité selon le protocole rapporté dans le Tableau 6 suivant. Les produits testés (i.e. cyproheptadine, prazosine, térazosine, alfuzosine, tamsulosine, silodosine et doxazosine) sont tous administrés (seuls ou en combinaison) à la dose de 1 mg/kg.
Figure imgf000024_0001
Tableau 6
L'activité locomotrice mesurée à la session challenge le 9eme jour est rapportée dans le Tableau 7 suivant.
Elle est exprimée en pourcentage de l'activité locomotrice enregistrée lors de la première session. Activité locomotrice à la session challenge
Groupes (n = 6)
(en % de la première session)
Témoins 173
NIC 442
NIC + cyproheptadine 410
NIC + prazosine 324
NIC + cyproheptadine + prazosine 251
NIC + térazosine 320
NIC + cyproheptadine +terazosine 250
NIC + alfuzosine 317
NIC + cyproheptadine +alfuzosine 212
NIC + tamsulosine 344
NIC + cyproheptadine +tamsulosine 279
NIC + silodosine 369
NIC + cyproheptadine +silodosine 308
NIC + doxazosine 363
NIC + cyproheptadine +doxazosine 287
Conclusion L'administration répétée de nicotine entraine dans certaines conditions expérimentales une augmentation de la réponse à l'amphétamine qui caractérise une sensibilisation des systèmes de neurotransmission impliqués dans la dépendance. Ces observations permettent une approche de la dépendance induite par le tabagisme. La cyproheptadine, la prazosine, la térazosine, l'alfuzosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine administrées séparément ont très peu d'effet sur le développement de la sensibilisation induite par la Nicotine.
Dans ce modèle et aux mêmes doses, les associations cyproheptadine/prazosine, cyproheptadine/terazosine, cyproheptadine/alfuzosine, cyproheptadine/tamsulosine, cyproheptadine/silodosine, cyproheptadine/doxazosine réduisent de manière significative la consommation d'alcool, ce qui est caractéristique d'une synergie d'activité entre les composés.
L'administration de ces compositions pourrait donc contrecarrer les états de dépendance induits par la consommation de tabac.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique pour le traitement de la dépendance chez l'être humain comprenant deux principes actifs :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de 0,04 à 20 mg de cyproheptadine; et
- de 0,025 à 20 mg de prazosine, de 0,075 à 10 mg d'alfuzosine, de 0,01 à 5 mg de térazosine, de 0,004 à 0,4 mg de tamsulosine, de 0,05 à 30 mg de silodosine, ou de 0,025 à 10 mg de doxazosine.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1 -noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha 1 -noradrénergiques est la prazosine.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4 pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient en état de dépendance.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5 pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient en état de dépendance.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance physique.
8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance à l'alcool.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance au tabac.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance psychique.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance comportementale.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que la dépendance est une dépendance aux jeux.
13. Produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha l- noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l'alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement de la dépendance chez l'être humain.
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