JP2007517040A - 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2003年12月24日出願の米国仮特許出願第60/532,689号
;および2004年2月4日出願の米国仮特許出願第60/541,650号に基づく優先権の利益を主張する。
メラトニン
メラトニンは、N[2−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)エチル]アセトアミドという化学名を有する松果体のホルモンである。メラトニンは、睡眠障害および時差ぼけの治療にしばしば処方される。メラトニンの薬理活性は多数の出版物に記載されている。メラトニンの薬理活性の初期の調査の一つはBarchasおよび共同研究者らによる。Barchas et al.Nature 1967,214,919.一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。メラトニンの構造を下記に示す。
TAK−375は、神経薬理活性を有するML1選択的メラトニン受容体作動薬である。TAK−375は、ML1受容体への非常に高い親和性およびML2受容体に関する優れた選択性を示す。TAK−375はベンゾジアゼピン、ドーパミン、およびアヘン受容体に対し結合親和性を事実上示さない。ラットにおける生物学的試験は、TAK−375がメラトニンに類似する睡眠促進作用を有することを示す。しかし、TAK−375の睡眠促進作用は一般的に、メラトニンの作用よりも長く持続する。重要なことに、TAK−375は学習または記憶を障害せず、およびTAK−375はラットにおいて薬物依存性の潜在性を示さなかった。Katoおよび共同研究者らは、サルに投与された際のTAK−375の睡眠促進作用を報告している(Kato,K.et al.Exit.J.Neuropsychopharmacol.2000,3 (Suppl.1) : Abst P.03.130 ;Abstract P.03.125 および P.03.127も参照)。10mgまたは64mg用量でのヒトへのTAK−375の投与は、プラセボを投与された被験者と比較して、より速やかに入眠およびより長時間眠ったままであることを可能にした。TAK−375からの副作用は、頭痛、傾眠、疲労、吐き気、および眩暈の数例のみに限られた。TAK−375の構造を下記に示す。
アゴメラチンは、メラトニン作動薬、および5−HT2C受容体選択的拮抗薬である。動物における生物活性試験は、アゴメラチンは抑うつの治療に使用されうることを明らかにしている。Looおよび共同研究者らは、ヒトにおける大うつ病性障害(DSM−IV基準)の治療のためのアゴメラチンの最適容量を決定するために試験を実施した。Loo,H.; Hale,A.,D'haenen,H.Int.Clin.Psychopharmacol.2002,17,239− 47を参照。アゴメラチンの3種類の異なる用量(1、5および25mgを一日一回)をプラセボと8週間にわたり700名を超える患者で比較した従来の二重盲検試験の結果は、25mgが最適容量であることを明らかにした。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。アゴメラチンの構造を下記に示す。
LY156735(LY)は、概日リズム障害を治療するための、Eli Lilly社によって開発中のメラトニン作動薬である。5mg用量のLY156735の投与は、模擬的な9時間の時差後の生理リズムの再適応速度を速めた。Nickelsen T,Samel A,Vejvoda M,Wenzel J,Smith B,Gerzer R.Chronobiol Int.2002,19,915−36を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
CGP52608は、慢性炎症および関節破壊の抑制に高い効力を有するチアゾリジンジオンである。CGP52608は経口一日量0.01ないし1mg/kgで抗関節炎活性を示す。CGP52608は1−(3−アリル−4−オキソチアゾリジン−2−イリデン)−4−メチルチオセミカルバゾンという化学名を有する。Missbach,M.; Jagher,B.; Sigg,I.; Nayeri,S.; Carlberg,C.; Wiesenberg,I.J.Biol.Clzem.1996,271,13515−22およびWisenberg,I.,; Missbach,M.; Kahlen,J.−P.; Schrader,M.; Carlberg,C.Nuc.Acids Res.1995,23,327−333を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
低用量メラトニンAはInterneuron社によって現在開発中である。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
GR196429は、ヒトMT1(pKi9.9)およびMT2(pKi9.8)受容体への高い親和性を有する非インドールメラトニン受容体作動薬である。GR196429は、N−[2−[2,3,7,8−テトラヒドロ−1H−フロ(2,3−g)インドール−1−イル]エチル]アセトアミドという化学名を有する。Beresford,I.J.; Browning,C; Starkey,S.J.; Brown,J; Foord,S.M.; Coughlan,J; North,P.C.; Dubocovich,M.L.; Hagan,R.M.; J Plaaf macol.Exp.Ther.1998,285,1239−1245およびCutler,D.J.; Beresford,I.J.M.; Mason,R.Pharmacologist 1997,39,118を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
S20242は、概日系の機能を回復する能力について調査されているメラトニン受容体作動薬である。S20242の化学名はN−[2−(7−メトキシナフト−1−イル)エチル]プロピオンアミドである。Depres−Brummer P,Metzger G,Levi F.Eur.J.Pharmacol.1998,347,57−66 および Koster−van Hoffen,G.C.; Mirmiran,M.; Bos,N.P.; Witting,W.; Delagrange,P.; Guardiola−Lemaitre,B.Neurobiol Aging.1993,14,565−9を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
S−23478は、睡眠障害および不安の治療の可能性についてServier社によって調査中であるメラトニン作動薬である。2002年7月に、カリフォルニア州サンフランシスコでの14th World Congress of Pharmacologyにて前臨床データが公表された。発表された試験は、ラットにおける脳循環に及ぼすS−23478の作用を調べた。脳血流および細動脈内径を、EDTAの存在下および非存在下での段階的低血圧の前および最中に測定した。細動脈壁はより薄くおよびより固かった処置;S−23478はこれらの変化を減衰させることが見出された。S−23478は腹腔内投与された際に、げっ歯類時差ぼけモデルにおいて活動リズムの回復を加速し、およびマウスにおいて不安を低減した。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。この化合物に関する追加情報はNeuropharmacology July 2000に報告されている。
S24268は、Servier社によって開発されているメラトニンアナログである。この化合物に関する追加情報はNaunyn Schmiedebergs Arch.6/03に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
S25150は、Servier社によって開発されているメラトニンアナログである。この化合物に関する追加情報はNaunyn Schmiedebergs Arch.6/03に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
BMS−214778は、概日リズムの破壊の結果として生じる睡眠障害の治療のための有望な治療剤である。Vachharajaniおよび共同研究者らは、BMS−214778の薬物動態的性質をラットおよびサルで調査している。Vachharajani,N.N.; Yeleswaram,K.; Boulton,D.W.J.Pharm.Sci.2003,92,760−72.一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン受容体研究化合物Aは、Bristol Myers Squibb社によって現在開発されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
GW−290569は、メラトニン作動薬であり、Glaxo Wellcome社によって急性および慢性睡眠障害の治療薬候補として試験されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
徐放性メラトニンは、Neurim社によっって現在開発されている。追加情報についてはDrugs R & D 2003,Adis R & D December 2002,またはDecision Resources October 1996を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
ルジンドールは、哺乳類メラトニン受容体の競合拮抗薬であることが示された最初の化合物である。Dubocovich,M.L.J ; Pharmacol.Exp.Ther.1988,246,902.ルジンドールは、最大10μMの濃度まで、[3H]ドーパミンの自然流出またはカルシウム依存性放出のどちらも変化させないが、しかし、メラトニンが競合的に[3H]ドーパミン放出を阻害する能力に拮抗する。ルジンドールは2−ベンジル−N−アセチルトリプタミンという化学名を有し、および米国特許第5,093,352号明細書に記載される通りに調製されうる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
GR135531は、5−メトキシカルボニルアミノ−N−アセチルトリプタミンという化学名を有する。Beresforedおよび共同研究者らは、GR135531および他のメラトニンMT1受容体によるGタンパク質の活性化を、[35S]−グアノシン−5'−(3−チオ三リン酸)([35S]−GTPガンマS)結合を測定することによって試験した。Beresford,I.J.; Harvey,F.J.; Hall,D.A.; Giles,H.Biochem Pharmacol.1998,56,1167−74.GR135531は、0.01mg/ヒト体重kgないし500mg/kg、好ましくは一日当たり約0.1mg/ヒト体重kgないし約50mg/kg、および最適には一日当たり約10mg/ヒト体重kgの用量範囲で投与されうる。正確な用量はもちろん、たとえばレシピエントの年齢、投与経路、および治療されている症状およびその重症度といったいくつかの臨床因子に依存する:経口経路によるGR135531の投与のためには、一日当たり0.05mg/kgから一日当たり50mg/kg、好ましくは一日当たり5mg/kgから一日当たり25mg/kg、および最適には一日当たり約10mg/kgの投与計画を用いることができる。目的の一日量は、好ましくは一日の間に適当な間隔で投与される2または3以上の分割用量として投与される。米国特許出願公開第2001/0047016号明細書も参照。
メラトニン作動薬AはInspire社によって現在開発されている。IMSWorld R & D Focus August 2002を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニンアナログBはコーネル研究財団によって現在開発されている。Pharmaprojects August 1998を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬Cは、ギリシャのアテネ大学薬学部によって現在開発されている。Chem.Plaarm.Bull.(Tokyo) January 2002を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬Dは、ミラノ大学薬学部によって現在開発されている。J Pineal Research November 2000を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬Eはある学術研究所によって現在開発されている。Chem.Phare.Bull.(Tokyo) Febrary 2002を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬FはGKT School of Biomedical Scienceによって現在開発されている。Reprod.Nutr.Dev.May 1999を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬Gはある学術研究所によって現在開発されている。J.Med.Chem.October 1993を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬HはIstituto di Chimica Farmaceutica e Tossicologicaによって現在開発されている。Famaco March 2000を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニン作動薬IはGKT School of Biomedical Scienceによって現在開発されている。J.Med.Chem.March 2000を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニンアナログJはBMSによって現在開発されている。Bioorg.Med.Chez.Lett.March 2003を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニンアナログKは、Bristol Myers Squibb社によって現在開発されている。この化合物に関する追加情報は、MedAd News September 2001に見出しうる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
メラトニンアナログLは、Eli Lilly社および Circadian Tech社によって現在開発されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
AH−001は非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および2−アセトアミド−8−メトキシテトラリンという化学名を有する。AH−001はラットにおいてメラトニンのレベルを上昇させることが示されている。Drijfhout,W.J.et al.Eur.J ; Pharmacol.1999,382,157−66を参照。AH−001の合成のための手順は、米国特許第5,151,446号明細書に見出すことができる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。AH−001の構造を下記に示す。
GG−012は、4−メトキシ−2−(メチレンプロピルアミド)インダンという化学名を有する非インドールメラトニン受容体作動薬である。GG−012は、ラットにおいてメラトニンのレベルの2倍上昇を引き起こすことが示されている。Drijfhout,W.J.et al.Eur.J.Pharmacol.1999,382,157−66を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
エノール−3−IPAは、Polifarma社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
ML−23はメラトニン拮抗薬である。ML−23は、N−2,4−ジニトロフェニル−5−メトキシ−トリプタミンという化学名を有し、および米国特許第4,880,826号明細書に記載の通り調製されうる。ML−23の生物活性は、多数の動物試験において調査されている。たとえば、ML−23はラットで重症運動障害の発生を防いだ。米国特許第6,310,085号明細書を参照。Buzzell,G.R.; Menendez−Pelaez,A.; Troiani,M.E.; McNeill,M.E.; Reiter,R.J.J.Pineal.Res.1990,8,229−35およびNordio,M.; Vaughan,M.K.; Zisapel,N.; Migliaccio,S.; van Jaarsveld,A.; Reiter,R.J.Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine 1989,191,321−325も参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。ML−23の構造を下記に示す。
SL−18.1616は、Sanofi−Synthelabo社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
IP−100−9は、精神疾患および中枢神経系疾患の治療における治療剤としての用途について研究されている。米国特許第 5,580,878号明細書を参照。IP−100−9 の構造を下記に示す。
メラトニン低用量Bは、Indevus社によって開発されているメラトニンの一つの型である。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
睡眠誘導ペプチドAは、Bissendorf Peptide社によって開発されているメラトニンアナログである。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
OROS−メラトニンは、Johnson&Johnson社によって開発されている、メラトニンの徐放デリバリーのための経口浸透圧系である。OROSデリバリーシステムは、連続的な一夜のメラトニン投与の有効性を評価するための双方向交叉試験で評価された。Shah,J.; Langmuir,V.; Gupta,S.K.J.Clin.Pharmacol.1999,39,606−612.一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
AH−017は非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および8−メトキシ−2−クロロアセトアミドテトラリンという化学名を有する。AH−017の合成のための手順は、米国特許第5,151,446号明細書に見ることができる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。AH−017の構造を下記に示す。
AH−002は、非インドールメラトニン受容体作動薬であり、および8−メトキシ−2−プロピオンアミド−テトラリンという化学名を有する。AH−002の合成のための手順は、米国特許第5,151,446号明細書に見ることができる。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。AH−002の構造を下記に示す。
IP−101は医薬として現在開発されているメラトニン剤である。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約900mgである。好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約200mgとすべきである。
γ−アミノ酪酸(GABA)は、哺乳類中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。GABAに対する受容体は従来、GABAAおよびGABAB受容体サブタイプに分けられている。GABAA受容体はより顕著なほうのGABA受容体サブタイプであり、および、シナプス前神経細胞からのGABAの放出後に開かれるリガンド結合型塩化物イオンチャンネルである。GABAB受容体は、生化学経路およびイオンチャンネルの調節の両方に関係するGタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーである。Goodman and GilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics,McGraw−Hill,New York,N.Y.,9th Edition,(1996)およびKerr,D.I.B.and Ong,J.Pharmac.Ther.1995,67,187−246を参照。
化合物がGABA受容体へ結合する親和性は、本分野で公知である手順を用いて測定できる。加えて、GABA受容体結合親和性を測定するためのアッセイキットは、MDS Phanna Servicesから購入可能である。GABA受容体結合親和性を測定するための手順の代表例については、Enna,S.J.; Snyder,S.H.Mol.Pharmacol.1976,13,442; C.Martini et al.J.Neurochem.1983,41,1183 ; Lewin,A.H.et al.Mol.Pharmacol.1989,35,189; Schwartz,R.D.; Mindlin,M.C.J Pharmacol.Exp.Ther.1988,244,963; Facklam,M.; Bowery,N.G.Br.J.Pharmacol.1993,110,1291 ; P.Mathivet et al.Eur.J.Pharmacol.1992,321,67; A.Green et al.Br.J.Pharmacol.2000,131 (8)、 1766; K.Kaupmann et al.Nature 1997,386,239 ; H.W.Damm et al.Res.Coins.Chem.Pathol.Pharmacol.1978,22,597; および R.C.Speth et al.Life Sci.1979,24,351を参照。さらに、化合物のGABA受容体に対する結合親和性を測定するための代表的な手順を下に記載する。下記の手順に関してさらに詳細には米国特許第6,743,789号明細書を参照。
細胞沈澱をKrebs−トリス緩衝液(4.8mM KCl、1.2 mM CaCl2、1.2 mM MgCl2、120 mM NaCl、15 mM トリス; pH7.5;結合アッセイ緩衝液)に懸濁し、ポリトロンによって約15秒間氷上でホモジナイズし、およびUZで30分間4℃にて遠心分離した(100000g;ローター:TFT4594=300000rpm)。細胞沈澱をKrebs−トリス 緩衝液に再懸濁し、およびポリトロンによって約15秒間氷上でホモジナイズした。1mLの画分を調製し、タンパク質を測定し(Bradford法)および結果として生じる膜画分を−70℃にて保存した。
多数の化合物が、GABA受容体へ結合しおよびGABA受容体の活性を調節することが知られている。GABA受容体の調節は、作用性または拮抗性でありうる。化合物は、GABA受容体の活性を調節するのに十分である、GABA受容体の任意の場所へ結合しうる。一部の場合には、GABA受容体調節化合物はGABAA受容体へ結合する。一部の場合には、GABA受容体調節化合物はGABAB受容体へ結合する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約750nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約500nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約250nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約100nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約75nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約50nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約25nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、GABA受容体調節化合物は、GABA受容体結合アッセイにおいて約15nM未満のKiを有する。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAA受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAA−作動薬受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAA拮抗薬受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAA−ベンゾジアゼピン受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAB受容体結合アッセイである。一部の実施形態では、前記GABA受容体結合アッセイはGABAB−作動薬受容体結合アッセイである。
ゾピクロンは、ベンゾジアゼピンと類似の効力および副作用の精神治療プロファイルを与える、催眠および抗不安薬化合物の化学的に明瞭な分類のうち最初のものである。この種類の化合物、シクロピロロンは、ベンゾジアゼピンよりも少ない残存鎮静および反応時間の遅延化を引き起こすように見え、およびベンゾジアゼピンよりも良い治療係数の見込みを提供する。
エスゾピクロン(または(+)−ゾピクロンまたは(S)−ゾピクロン)は、睡眠障害、けいれん障害、および中枢神経系または末梢ベンゾジアゼピン受容体への作動薬の結合によって影響される障害の治療に有用な、強力な医薬である。投与of異性体として純粋な、または異性体として実質的に純粋な(たとえば、異性体純度90%、95%、または99%)(+)−ゾピクロンは、眠気、翌日作用、たとえば朝の倦怠感、集中不能、および頭痛を含むがそれらに限定されない有害作用を回避する一方、睡眠障害の治療に強力な活性を有するため、一般的に好ましい。
ゾピクロンまたはエスゾピクロンを含む医薬組成物の急性毒性は、ラットに医薬組成物の漸増用量(mg/kg)を投与する試験で測定できる。経口投与された際に被験動物の50%の死亡を引き起こす致死量がLD50として報告される。
クロルジアゼポキシド 100
クロルプロマジン 25
クロザピン 25
ジアゼパム 50
グルテチミド 300
ハロペリドール 10
メプロバメート 300
ペントバルビタール 100
フェノバルビタール 150
レセルピン 50
チオリダジン 50
インディプロンは強力な鎮静、抗不安および抗けいれん剤であり、および他のベンゾジアゼピン剤と比較して副作用の改善されたプロファイルを有する。インディプロンは鎮静について耐容の低減、乱用の可能性の低下、およびエタノールの有害作用を促進する傾向の低減を示す。加えて、インディプロンは、実質的に翌日の残存作用が無い、および現在市販されている鎮静催眠剤と比較して健忘の可能性が相当低いように見える。インディプロンのin vivio半減期は約1.3時間である。インディプロンはN−メチル−N−(3−{3−[2−チエニルカルボニル]−ピラゾロ−[1,5−a]−ピリミジン−7−イル}−フェニル)アセトアミドという化学名を有し、および下記の式で表される:
ゾルピデムは、睡眠を誘導または維持することが知られている催眠剤である。ゾルピデムは、N,N,6−トリメチル−2−(4−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−s]ピリジン−3−アセトアミドのIUPAC化学名を有するイミダゾピリジンである。ゾルピデムの構造を下記に示す。
ザレプロン(Wyeth−Ayerst)、別名「Sonata」は、近年FDAによって鎮静催眠剤として承認された非ベンゾジアゼピンである(米国特許第4,626,538号明細書を参照)。ザレプロンは、N−[3−(3−シアノピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェニル]−N−エチルアセトアミドという化学名を有するピラゾロピリミジンである。ザレプロンは、水への溶解度が非常に低く、およびアルコールまたはプロピレングリコールへの溶解度が小さい、白色粉末である。ザレプロンの構造を下記に示す。
ガボキサドールは、ヒトおよび動物の試験の両方で、睡眠の質を改善することが示されているGABA受容体作動薬である。ガボキサドールの調製のための手順は記載されている。米国特許第4,278,676号明細書;およびP.Krogsgaard−Larsen,Acta.Chenu.Scand.1977,31,584。ガボキサドール、別名THIPは、水およびメタノールに可溶である結晶性の無色の固体である。ガボキサドールの化学名は4,5,6,7−テトラヒドロイソキサゾロ[5,4−c]ピリジン−3−オールである。ガボキサドールは2つの異性体で存在することが知られており(A形およびB形、下記)、および「ガボキサドール」の語はここでは両方の形をそれぞれ、両方の異性体を含む混合物、およびそれらのいずれかの医薬品として許容される塩を包含する。
バクロフェンは、β−(アミノメチル)−4−クロロベンゼンプロパン酸という化学名を有するGABA受容体作動薬である。バクロフェンの調製のための手順は米国特許第3,471,548号明細書に記載されている。薬理学的性質はHudgson,Weightman Brit.Med.J.1971,4,15 および S.Ahuja in Analytical Profiles of Drug Substances vol.14,K.Florey,Ed.(Academic Press,New York,1985) pp 527−548に記載されている。バクロフェンの構造を下記に示す。
ビククリンは天然に存在するGABA拮抗薬である。ビククリンの調製のための手順はGroenewoud,RobinsonJ.Chem.Soc.1936,199 および Haworth et al.Nature 1950,165,529に記載されている。薬理学的性質はCurtis et al.Nature 1970,226,1222に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。ビククリンは(6R)−6−[(5S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−6−メチル−1,3−ジオキソロ[4,5−g]イソキノリン−5−イル]フロ[3,4−e]1,3−ベンゾジオキソール−8(6H)−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
CACAは、シス−4−アミノクロトン酸という化学名を有するGABA受容体作動薬である。CACAは米国ミズーリ州EllisvilleのTocris Cookson Inc.から購入できる。薬理学的性質はJ.Ulloor et al.J.Neurophysiol.2004,91 (4),1822−31に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CACAの構造を下記に示す。
β−CCPはGABA受容体の逆作動薬である。β−CCPは米国ミズーリ州EllisvilleのTocris Cookson Inc.から購入できる。薬理学的性質はP.Polc et al.Epilepsia 1996,37 (10),1007−14に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。β−CCPの構造を下記に示す。
CGP35348は、3−(アミノプロピル)(ジエトキシメチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。CGP35348は米国ミズーリ州EllisvilleのTocris Cookson Inc.から購入できる。薬理学的性質はOlpe et al.Eur.J.Pharmacol.1990,187,27; Hao et al.Neurosci.Lett.1994,182,299;および Froestl et al.Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127に記載されている。一般的に、一日総量範囲約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CGP35348の構造を下記に示す。
CGP46381は、(3−アミノプロピル)(シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。CGP46381はKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質はLingenhoehl,OlpePharmacol.Comjn.1993,3,49に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CGP46381の構造を下記に示す。
CGP52432は、3−[[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]アミノ]プロピル]ジエトキシメチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。CGP52432はKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質はLanza et al.Eur.J.Pharmacol.1993,237,191 ; Froestl et al.Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127; Bonanno et al.Eur.J.Pharmacol.1998,362,143; および Libri et al.Naufzy.−Schmied.Arch.Pharmacol.1998,358,168に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CGP52432の構造を下記に示す。
CGP54626は、[S−(R*,R*)]−[3−[[1−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノ]−2−ヒドロキシプロピル](シクロヘキシルメチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。CGP52432はKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質はBrugger et al.Eur.J.Pharmacol.1993,235,153; Froestl et al.Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127; および Kaupmann et al.Nature 1998,396,683に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CGP54626の構造を下記に示す。
CGP55845は、(2S)−3−[[(1S)−1−(3,4−ジクロロフェニル)エチル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル](フェニルメチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。CGP55845はKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質は、Davies et al.Neurophaf macology 1993,32,1071 ; Froestl et al.Pharmacol.Rev.Comm.1996,8,127; および Deisz Neuroscience 1999,93,1241に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。CGP55845の構造を下記に示す。
クロナゼパムは、KLONOPIN(登録商標)の商標名で販売されている抗不安薬である。クロナゼパムの調製のための方法は、米国特許第3,121,076号および第3,116,203.号明細書に記載されている。薬理学的性質はGuerrero−Figueroa et al.Curr.Ther.Res.Clin.Exp.1969,11,40 および W.C.Winslow Anal.Profiles Drug Subs.1977,6,61−81に記載されている。クロナゼパムは、5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−7−ニトロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
ジアゼパムは、不安障害に伴う不安、神経質、および緊張を緩和するのに用いられるベンゾジアゼピンである。加えて、ジアゼパムは、ある種の発作性疾患および筋けいれんを治療するのに用いられる。ジアゼパムの調製のための手順は、米国特許第3,371,085号;第3,109,843号;および第3,136,815号明細書に記載されている。薬理学的性質はHudson,Wolpert Arch.Irat.Pharmacodyn.Ther.1970,186,388 ; M.Mandelli et al.Clin.Pharmacokinet.1978,3,72;およびA.MacDonald et al.Anal.Profiles Drug Subs.1972,1,79−99に記載されている。ジアゼパムは7−クロロ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
フルマゼニルは、ROMAZICON(登録商標)の商標名で販売されているイミダゾジアゼピンである。フルマゼニルの調製のための手順は、米国特許第4,316,839号明細書に記載されている。薬理学的性質はW.Hunkeler et al.Nature 1981,290,514; S.E.File et al.PsychopSiarmacol.1986,89,113; および A.Darragh et al.Lancet 1981,2,8に記載されている。フルマゼニルは8−フルオロ−5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸エチルエステルという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
ギャバペンチンは、NEURONTIN(登録商標)の商標名で販売されているGABA受容体作動薬である。ギャバペンチンの調製のための手順は、米国特許第4,024,175号明細書に記載されている。薬理学的性質は、K.O.Vollmer et al.Arzneimittel−Forsch.1986,36,830 および The US Gabapentin Study Group No.5 Neurology 1993,43,2292に記載されている。ギャバペンチンは1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
2−ヒドロキシサクロフェンは、(RS)−3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロピル−スルホン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。2−ヒドロキシサクロフェンはKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質は、Kerr et al.Neurosci.Lett.1988,92,92; Curtis et al.Neurosci.Lett.1988,92,97に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。2−ヒドロキシサクロフェンの構造を下記に示す。
イソグバシンはGABA受容体作動薬である。イソグバシンの薬理学的性質はChebib,M.; Johnston,G.A.Clin.Exp.Pharafraacol.Pltysiol.1999,26,937−940; X.Leinekugel et al.J Pliysiol.1995,487,319−29; および White,W.F.; Snodgrass,S.R.J.Neurochem.1983,40 (6),1701−8に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。イソグバシンの構造を下記に示す。
ラモトリジンは、LAMICTAL(登録商標)の商標名で販売されているGABA受容体作動薬である。ラモトリジンの調製のための手順は、米国特許第4,602,017号明細書および欧州特許第21,121号明細書に記載されている。薬理学的性質は、A.F.Cohen et al.Clin.Pharmacol.Ther.1987,42,535; Epilepsia 1991,32 (Supp.2),S9−S21 ;およびK.L.Goa et al.Drugs 1993,46,152−157に記載されている。ラモトリジンは、6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
ロラゼパムは、ATIVAN(登録商標)の商標で販売されている抗不安薬である。ロラゼパムの調製のための手順は米国特許第3,296,249号明細書に記載されている。薬理学的性質はArzneimittel−Forsch.1971,21,1047−1102 および Ameer,B.; Greenblatt,D.J.Drugs 1981,21,161−200に記載されている。ロラゼパムは、7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
L−655708は、GABAA受容体と選択的に結合するベンゾジアゼピンである。L−655708は、11,12,13,13a−テトラヒドロ−7−メトキシ−9−オキソ−9H−イミダゾ[1,5−a]ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−l−カルボン酸,エチルエステルという化学名を有する。L−655708は KOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質は、Quirk et al.Neuropharmacology 1996,35,1331 ; Sur et al.Mol.Pharmacol.1998,54,928;およびSur et al.Brain Res.1999,822,265に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。L−655708の構造を下記に示す。
ミダゾラムはジアゼパムの短時間作用性誘導体である。ミダゾラムの調製のための手順は米国特許第4,280,957号明細書に記載されている。薬理学的性質はBrit.J : Clin.Pharmacol.1983,16(Suppl.1),1S−199S ; J.W.Dundee et al.Drugs 1984,28,519−543; および E.Lahat et al.Brit.Med.J.2000,321,83に記載されている。ミダゾラムは、8−クロロ−6−(2−フルオロフェニル)−1−メチル−4H−イミダゾ[1,5−a][l,4]ベンゾジアゼピンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
ムシモールは、5−(アミノメチル)−3(2H)−イソキサゾロンという化学名を有するGABA受容体作動薬である。ムシモールの調製のための手順は、NakamuraChem.Pharm.Bull.1971,19,46およびMcCarry,B.E.; Savard,M.Tetrahedron Letters 1981,22,5153に記載されている。薬理学的 性質は、Theobald et al.Arzneimittel−Forsch.1968,18,311 および F.V.DeFeudisNeurochem.Res.1980,5,1047−1068に記載されている。その他の情報については米国特許第3,242,190号および第3,397,209号明細書を参照。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。ムシモールの構造を下記に示す。
ファクロフェンは、3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)プロピルホスホン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。ファクロフェンはKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質はKerr et al.Brain Res.1987,405,150; Karlsson et al.Eur.J.Pharmacol.1988,148,485; および Hasuo,Gallagher Neurosci.Lett.1988,86,77に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。ファクロフェンの構造を下記に示す。
フェニトインは、DILANTIN(登録商標)の商標名で販売されているGABA受容体作動薬である。フェニトインの調製のための手順は米国特許第2,409,754号明細書に記載されている。薬理学的性質はGillis et al.J.Pharnaacol.Exp.Ther.1971,179,599 および J.Philip et al.Anal.Profiles Drug Subs.1984,13,417−445に記載されている。一部の場合には、フェニトインのナトリウム塩が好ましい。フェニトインは、5,5−ジフェニル2,4−イミダゾリジンジオンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
プレガバリンは、PfizerによってNorthwestern Universityの研究者との共同研究において開発されたGABAのイソブチルアナログである。プレガバリンは血漿薬物レベルと薬物投与量との間に、ギャバペンチンと比較してより直線的な関係を有する。プレガバリンの調製のための手順はM.J.Burk et al.J.Org.Chem.2003,68,5731− 5734に記載されている。薬理学的性質はBayes,M.; Rabasseda,X.; Prous,J.R.Methods Find Exp.Clin.Pharmacol.2004,26 (3),211−44 および A.C.Pande et al.J.Clin.Psychopharmacol.2004,24 (2),141−9に記載されている。その他の情報については、米国特許第6,028,214号明細書を参照。プレガバリンは、(S)−(+)−3−アミノメチル−5−メチルヘキサン酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
プロガビド は、GABRENE(登録商標)の商標名で販売されている GABA 受容体 拮抗薬である。プロガビドの調製のための手順は米国特許第 4,094,992号明細書に記載されている。薬理学的 性質 は I.Johno et al.J.Pharm.Sci.1982,71,633 および 米国特許第 4,361,583号明細書に記載されている。プロガビド は、4− [ [ (4−クロロフェニル)− (5−フルオロ−2−ヒドロキシフェニル) メチレン] アミノ] ブタンアミド という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
リルゾールはRhone PoulencRorerによって販売されているベンゾチアゾール誘導体である。リルゾールの調製のための手順は米国特許第4,370,338号明細書および欧州特許第50,551号明細書に記載されている。薬理学的性質はJ.Mizoule et al.Neuropharmacology 1985,24,767amd M.W.Debono et al.Eur.J.Pharmacol.1993,235,283に記載されている。リルゾールは、6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾールアミンという化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
サクロフェンは、(RS)−3−アミノ−2−(4−クロロフェニル)プロピルスルホン酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。サクロフェンはKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的性質はBowery TiPS.1989,10,401; Kerr et al.Neurosci.Lett.1989,107,239; および Jane et al.in GABAB Receptors in Mammalian Function.Eds.Bowery et al.,p 42b,John Wiley & Sons,1990,Chichester,U.K.に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。サクロフェンの構造を下記に示す。
SCH50911は、(2S)−5,5−ジメチル−2−モルフォリン酢酸という化学名を有するGABA受容体拮抗薬である。SCH50911はKOMA Biotech,Inc.から購入できる。薬理学的 性質はBolser et al.J.Phafvnacol.Exp.Tlaer.1996,274,1393; Hosford et al.J ; Pharmacol.Exp.Ther.1996,274,1399; および Ong et al.Eur.J.Pharmacol.1998,362,35に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。SCH50911の構造を下記に示す。
SKF97541は、3−アミノプロピル(メチル)ホスフィン酸という化学名を有するGABA受容体作動薬である。SKF97541は水および希塩基水溶液によく溶ける白色固体である。SKF97541は米国カリフォルニア州サンディエゴのA.G.Scientific,Inc.から購入できる。薬理学的性質はHoskison,M.M.; Connor,J.A.; Shuttleworth,C.W.Neurosci.Lett.2004,365 (1),48−53 および Hue,B.; Amat,C.Insect Physio.1997,43 (12),1125−1131に記載されている。一部の場合には、塩酸塩が好ましい。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。SKF97541の構造を下記に示す。
SR95531はGABA受容体拮抗薬である。SR95531は米国ミズーリ州EllisvilleのTocris Cookson Inc.から購入できる。薬理学的性質はB.M.Stell etal.J Neurosci.2002,22 (10),RC223に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。SR95531の構造を下記に示す。
チアギャビンは、GABITIRIL(登録商標)の商標名で販売されているGABA取り込み阻害剤である。チアギャビンの調製のための手順は米国特許第5,010,090号明細書およびK.E.Andersen etal.J.Med.Chem.1993,36,1716に記載されている。薬理学的性質はC.L.Faingold et al.Exp.Neurology 1994,126,225 および W.J.Giardina J.Epilepsy 1994,7,161−166に記載されている。チアギャビンは、(R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテニル]−3−ピペリジンカルボン酸という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
TPMPAはGABA受容体 拮抗薬である。TPMPAは米国ミズーリ州EllisvilleのTocris Cookson Inc.から購入できる。TPMPAの薬理学的性質はK.Schlicker et al.Brain Res.Bull.2004,63 (2),91−7に記載されている。一般的に、一日総量範囲は約1mgないし約2000mgである。好ましくは、一日量範囲は約5mgないし約1000mgとすべきである。より好ましくは、一日量範囲は約10mgないし約250mgとすべきである。イソグバシンの構造を下記に示す。
トピラメートは、TOPAMAX(登録商標)の商標名で販売されているフルクトピラノース 誘導体である。トピラメートの調製のための手順は米国特許第 4,513,006号明細書に記載されている。薬理学的 性質はM.Bialer Clin.Pharmacokinet.1 993,2 4,4 41 および B.E.M aryanoff e t al J.Med.Chem.1 987,3 0,8 80に記載されている。トピラメートは、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリジン)−β−D−フルクトピラノーススルファミン酸塩という化学名を有し、およびその構造を下記に示す。
バルプロ酸は、2−プロピルペンタン酸という化学名を有し、および片頭痛の治療に、およびてんかん患者の発作を防ぐために用いられる。バルプロ酸の調製のための手順はWeimar,Thuan Bull.Soc.Chim.France 1958,199に記載されている。薬理学的性質はRimmer,E.M.; Richens,A.Pharmacother.1985,5,171−184 および Z.L.Chang in Analytical Profiles of Drug Substance vol.8,K.Florey,Ed.(Academic Press,New York,1979) pp 529−556に記載されている。バルプロ酸の構造を下記に示す。
ビガバトリンは、4−アミノ−5−ヘキセン酸という化学名を有し、およびてんかん患者の発作を防ぐために用いられる。ビガバトリンの調製のための手順は米国特許第3,960,927号明細書に記載されている。薬理学的性質はK.D.Haegele et al.Clin.Phamacol.Tlze.1986,40,581 および Grant,S.M.; Heel,R.C.Drugs 1991,41,889−926に記載されている。ビガバトリンの構造を下記に示す。
ダジン;6−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−フェニル−3−(チオフェン−2−イル)−6−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(フラン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−7−(チオフェン−3−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−(チオフェン−3−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−フェニル−7−(チオフェン−3−イル)−6−(2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−7−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−7−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(フラン−2−イル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(フラン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(4−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(ピラジン−2−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(4−メチルフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(4−メチルチアゾール−2−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(5−メチルチアゾール−2−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(ピリミジン−4−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(ピリダジン−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−(モルフォリン−4−イル)−3−(チオフェン−2−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(チアゾール−4−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(5−メチルイソキサゾール−3−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−(モルフォリン−4−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−(ピリミジン−2−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロブチル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−イソプロピル−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−tert−ブチル−3−(2−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−シクロペンチル−3−(4−メトキシフェニル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−シクロペンチル−3−(フラン−2−イル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−シクロペンチル−3−(フラン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルオキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イルアセトニトリル;7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロプロピル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(3−フルオロフェニル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(3−メチルピリジン−2−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾール[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(5−メチルチオフェン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−7−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;2−[3−(3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルオキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド;3,7−ジフェニル6−[1−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−ベンジル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;2−[5−(3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルオキシメチル)−1,2,4トリアゾール−1−イル]アセトアミド;N−[2−[3−(3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルオキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]エチル]−N,N−ジメチルアミン;3,7−ジフェニル6−(ピリミジン−5−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−[1−(2−(モルフォリン−4−イル)−エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ]−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−7−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(5−クロロチオフェン−2−イル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(5−クロロチオフェン−2−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメトキシ)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−7−(1−メチルシクロペンチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;2−[3−(3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−6−イルオキシメチル)−1,2,4−トリアゾール−1−イル]エチルアミン;3,7−ジフェニル6−[1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシル]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−[1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ]−3,7−ジフェニル1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3,7−ジフェニル6−[1−(2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(シクロブト−1−エニル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(フラン−3−イル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾール[4,3−b]ピリダジン;N,N−ジエチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン−7−イル]アミン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1,1−ジメチルプロピル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−7−(チオフェン−3−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(4−フルオロフェニル)−7−(チオフェン−3−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−7−(チオフェン−3−イル)1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(2−フルオロフェニル)−7−(1−メチルシクロブチル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;3−(2−フルオロフェニル)−7−(1−メチルシクロブチル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3(2−フルオロフェニル)−7−(チオフェン−3−y1)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジ
ン;8−メチル−7−(1−メチルシクロブチル)−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;8−メチル−7−(1−メチルシクロブチル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−7−(ピロリジン−1−イル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−シクロブチル−8−メチル−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−シクロブチル−8−メチル−6−(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−フェニル−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(2−メチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン;および7−(1−メチルシクロペンチル)−6−(1−メチル1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルメトキシ)−3−(2−フルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジンを含む。
本発明の一態様は併用療法に関する。この型の治療は、有効成分の同時投与が、単一の治療剤だけの投与によって達成される治療作用よりも大きい治療作用を達成するために有利である。好ましい一実施形態では、二つ以上の治療剤の同時投与が相乗作用、すなわち組み合わせの各成分の治療作用の和よりも大きい治療作用を達成する。
「相乗」の語は、任意の二つ以上の単一薬剤の相加作用よりも有効である組み合わせをいう。相乗作用は、どちらかの個別の療法よりも小さい量(用量)を用いた、疾患の有効な治療を可能にする。より低い用量は、効力の減少無しにより低い毒性を結果として生じる。加えて、相乗作用は、効力の改善、たとえば抗ウイルス活性の改善を結果として生じうる。最後に、相乗作用は、いずれの単一療法と比較しても、疾患の回避または低減の改善を結果として生じうる。
一態様では、本発明は、鎮静剤がGABA受容体の活性を調節しおよびGABA受容体結合アッセイにおいて約300nM未満のKiを有することを特徴とする、メラトニン剤および鎮静剤を含む医薬組成物に関する。
併用療法は即放性剤形または徐放性剤形に処方しうる。一部の実施形態では、本発明は、第一および第二の治療剤の即放性剤形に関する。即放性剤形は、錠剤またはカプセル封入しうる多微粒子として処方できる。本分野で公知である他の即放性剤形を用いることができる。一部の実施形態では、治療剤の組み合わせを処方して、治療作用の持続時間の延長(徐放性)を提供できる。これらの処方は、従来の即放性薬剤と同等の一日用量で、しばしば薬剤の有害作用の発生率または重症度がより低い;およびそれらはまた、治療活性を維持する一方で従来の経口薬剤よりも低い一日用量で投与できる。
本発明の剤形は、放出の調節にまたは処方の保護に適した一種類以上の材料で、必要に応じて被覆してもよい。一実施形態では、コーティングは、たとえば胃腸液へ曝露される際にpH依存性またはpH非依存性放出を可能にするために与えられる。pH依存性コーティングは、少なくとも約12時間および好ましくは最大24時間の治療的利益を患者に提供できる吸収プロファイルが与えられるように、第一の有効成分、第二の有効成分、または両方を、消化管、たとえば胃または小腸といった消化管の目的の領域で放出させる役割を果たす。pH非依存性コーティングが望まれる場合には、コーティングは、たとえば胃腸管で周囲の液のpH変化にかかわらず最適放出を達成するように設計される。また、消化管の一つの目的領域たとえば胃で、用量の一部を放出し、および消化管の別の目的領域たとえば小腸で、用量の残りを放出する組成物を処方することもまた可能である。一部の実施形態では、第一の治療剤は消化管の一つの領域で放出され、および第二の治療剤は消化管の第二の領域で放出される。一部の実施形態では、第一および第二の治療剤は消化管の同一の位置でほぼ等量放出される。
アルキルセルロースを含むセルロース系材料およびポリマーは、本発明に記載の処方をコーティングするのによく適した疎水性材料を提供する。単に一例として、一つの好ましいアルキルセルロース系ポリマーはエチルセルロースであるが、当業者は他のセルロースおよび/またはアルキルセルロースポリマーを単独でまたは任意の組み合わせで、疎水性コーティングの全部または一部として、容易に使用できることを理解する。
本発明の他の好ましい実施形態では、徐放性コーティングを構成する疎水性材料は、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリメタクリル酸、ポリ(メタクリル酸メチル)共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびメタクリル酸グリシジル共重合体を含むがそれらに限定されない、医薬品として許容されるアクリルポリマーである。
コーティングが疎水性材料の水系分散液を構成する本発明の実施形態では、有効量の可塑剤を疎水性材料の水系分散液に含めることは、徐放性コーティングの物理的性質をさらに改善する。たとえば、エチルセルロースは相対的に高いガラス転移温度を有しおよび通常のコーティング条件下では可塑性のフィルムを形成しないため、徐放性コーティングを含むエチルセルロースコーティングへ、それをコーティング材料として用いる前に、可塑剤を組み込むことが好ましい。一般的に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量は、フィルム形成物質の濃度に基づき、たとえば、ほとんどの場合フィルム形成物質の重量の約1ないし約50パーセントである。可塑剤の濃度は、しかし、特定のコーティング溶液および適用方法についての注意深い実験後に初めて適切に決定することができる。
疎水性材料の水系分散液を用いてnu pareil 18/20ビーズのような医薬用不活性ビーズをコーティングする場合、複数の結果として生じる安定化された固体徐放性ビーズを、その後、消化されおよびたとえば胃液または溶媒のような周囲の液体と接触する際に有効な徐放用量を提供する量で、ゼラチンカプセルに入れることができる。
本発明の他の実施形態では、徐放性処方は、上記に示すような徐放性コーティングを有するマトリクスによって達成される。本発明はまた、有効成分の好ましい範囲内のin−vitro溶解速度を与え、および有効成分をpH依存性またはpH非依存性に放出する、徐放性マトリクスを利用できる。徐放性マトリクスに含めるのに適した材料は、マトリクスを形成するのに用いる方法に応じて決まる。
別の一態様では、本発明は、一種類以上の医薬品として許容されるキャリヤ(添加剤)および/または希釈剤と共に処方された、一種類以上の上記の化合物の治療上有効な量を含む、医薬品として許容される組成物を提供する。下記に詳細に示す通り、本発明の医薬組成物は、下記に適合させたものを含む固体または液体の形での投与のために特に処方することができる:(1)経口投与、たとえば、水薬(水系または非水系液剤または懸濁剤)、錠剤、たとえば、口腔、舌下、および全身吸収を目的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への投与用のペースト;(2)非経口投与、たとえば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射によって、たとえば、滅菌液剤または懸濁剤、または徐放性処方として;(3)局所使用、たとえば、皮膚に使用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレーとして;(4)膣内にまたは直腸内に、たとえば、ペッサリー、クリーム、または泡として;(5)舌下に;(6)眼に;(7)経皮で;または(8)経鼻で。
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、および着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料、保存料および酸化防止剤もまた、本組成物中に存在しうる。
近年、製薬産業はマイクロエマルジョン化技術を、一部の親油性(水に不溶性)の薬剤の生物学的利用能を改善するために導入した。例は、トリメトリン(Dordunoo,S.K.,et al.,Drug Development および Industrial Pharmacy,17 (12),1685−1713,1991およびREV5901(Sheen,P.C.,et al.,J Pharm Sci 80 (7),712−714,1991)を含む。特に、マイクロエマルジョン化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先的に導き、それによって肝臓をバイパスし、および肝循環における化合物の分解を防ぐことによる生物学的利用能の向上を与える。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解し、小胞を形成する脂質と共有結合でき、およびin vivoで毒性作用無しに耐容される(すなわち、生体適合性である)ものである。適当なポリマーは、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリ乳酸(別名ポリラクチド)、ポリグリコール酸(別名ポリグリコリド)、ポリ乳酸−ポリグリコール酸共重合体、およびポリビニルアルコールを含む。好ましいポリマーは、約100または120ダルトンから最大約5,000または10,000ダルトン、およびより好ましくは約300ダルトンないし約5,000ダルトンの分子量を有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、約100ないし約5,000ダルトンの分子量を有する、およびより好ましくは約300ないし約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは750ダルトンのポリエチレングリコール(PEG(750))である。ポリマーはまた、含まれるモノマーの数によって定義されうる;本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約3個のモノマーのポリマー、たとえば3個のモノマーから成るPEGポリマー(約150ダルトン)を利用する。
シクロデキストリンは、6、7または8個のグルコース単位から成る環状オリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータまたはガンマで表される。グルコース単位6個より少ないシクロデキストリンは存在が知られていない。グルコース単位はアルファ−1,4−グルコシド結合によって繋がっている。糖単位の椅子型配座の結果として、すべての二次水酸基(C−2、C−3の)は環の片側に位置し、一方、C−6のすべての一次水酸基は反対側に位置する。結果として、外側面は親水性であり、シクロデキストリンは水溶性になる。対照的に、シクロデキストリンの凹部は、C−3およびC−5原子の水素によって、およびエーテル様酸素によって覆われているため、疎水性である。これらのマトリクスは、たとえば、17ベータ−エストラジオールといったステロイド化合物を含む、さまざまな相対的に疎水性の化合物との錯体形成を可能にする(たとえば、van Uden et al.Plant Cell Tiss.Org.Cult.38 : 1−3−113 (1994)を参照)。錯体形成はファンデルワールス相互作用によっておよび水素結合形成によって起こる。シクロデキストリンの化学の全般的総説については、Wenz,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,33: 803−822 (1994)を参照。
リポソームは、水系の内部区画を封入する少なくとも一種類脂質二重層膜から成る。リポソームは、膜の種類によって、および大きさによって特徴づけることができる。小型の単層小胞(SUV)は一枚の膜を有しおよび典型的には直径0.02ないし0.05μmの範囲である;大型の単層小胞(LUV)は典型的には0.05μmより大きい。少数層の大型小胞および多層小胞は、複数の、通常は同心状の、膜層を有し、および典型的には0.1μmより大きい。いくつかの非同心状の膜を有するリポソーム、すなわち、大きい小胞の中に含まれるいくつかの小さい小胞は、多小胞性小胞と呼ばれる。
本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された医薬の濃度、および放出修飾剤の存在に依存する。たとえば、胃内のように低pHでだけ、または腸内でのように高pHでだけ放出するpH感受性コーティングを用いて、放出がpH依存性となるように操作しうる。胃を通過後まで放出が起きるのを防ぐために、腸溶コーティングを用いることができる。複数のコーティング、または、異なる材料に封入されたシアナミドの混合物を、胃での最初の放出に次いで後の放出を腸で得るために用いることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水取り込みまたは薬物の放出を増加させることができる、塩または孔形成剤を含めることによって操作されうる。薬物の溶解度を改変する添加物もまた、放出速度を調節するのに用いることができる。マトリクスの分解またはマトリクスからの放出を促進する物質もまた組み込むことができる。それらは、化合物に応じて、薬物に添加でき、分離した相として(すなわち、粒子として)添加でき、またはポリマー相に一緒に溶解することができる。すべての場合で、量は0.1ないし30パーセント(w/wポリマー)とすべきである。分解促進剤の種類は、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムといった無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸といった有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛といった無機塩基、および硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンといった有機塩基、および、Tween(登録商標)およびPluronic(登録商標)といった界面活性剤を含む。マトリクスに微小構造を加える孔形成剤(すなわち、無機塩および糖といった水溶性化合物)が粒子状物質として添加される。範囲は1ないし30パーセント(w/wポリマー)とすべきである。
本発明に記載の固体徐放性経口剤形の調製を円滑にするために、当業者に公知である、マトリクス製剤を調製する任意の方法を使用できる。たとえばマトリクスへの組み込みは、たとえば、(a)少なくとも一種類の水溶性ヒドロキシアルキルセルロースおよび有効成分を含む顆粒を作製;(b)ヒドロキシアルキルセルロースを含む顆粒を少なくとも一種類のC12〜C36脂肪族アルコールと混合;および(c)必要に応じて、顆粒を圧縮および成形することによって実施しうる。好ましくは、顆粒はヒドロキシアルキルセルロース/有効成分を水と湿式造粒することによって作製される。この製法の特に好ましい一実施形態では、湿式造粒工程中に加える水の量は、好ましくは有効成分の乾燥重量の1.5ないし5倍、特に1.75ないし3.5倍である。
徐放性マトリクスはまた、溶融造粒または溶融押出技術によって調製できる。一般的に、溶融造粒技術は、通常は固体である疎水性材料、たとえばロウを溶解、およびそれに粉末化した薬剤を組み込むことを含む。徐放性剤形を得るためには、追加の疎水性物質、たとえばエチルセルロースまたは非水溶性アクリルポリマーを、溶融したロウ疎水性材料に組み込むことが必要でありうる。溶融造粒技術によって調製される徐放性製剤の例は米国特許第4,861,598号明細書に見出される。
本発明に記載の適当な溶融押出マトリクスの調製は、たとえば、有効成分を、少なくとも一種類の疎水性材料および好ましくは追加の疎水性材料と一緒に混合し、均一な混合物を得る工程を含みうる。均一な混合物は次いで、それを押し出すために、少なくとも十分軟化させるのに十分な温度へ加熱される。結果として生じる均一な混合物は、次いで押し出されて糸を形成する。押出物を好ましくは冷却し、および本分野で公知である任意の方法によって切断して多微粒子にする。多微粒子を次いで単位用量に分割する。押出物は好ましくは約0.1ないし約5mmの直径を有し、および治療上有効な成分の徐放性を約8ないし約24時間の期間提供する。
引用されたすべての特許および出版物は参照により本開示に含まれる。
当業者は、定型の実験しか用いずに、本明細書に記載の本発明の特定の実施形態の多数の同等物を認識する、または確認することができる。そのような同等物は下記の請求項によって包含されることが意図される。
Claims (21)
- メラトニン剤および鎮静剤を含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、GABA受容体の活性を調節し、さらにGABA受容体結合アッセイにおいて約300nM未満のKiを有することを特徴とする医薬組成物。
- 鎮静剤およびメラトニン剤を含む医薬組成物であって、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、TAK−375、アゴメラチン、ML−23、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする医薬組成物。
- 前記Kiが約150nM未満であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記Kiが約75nM未満であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記Kiが約30nM未満であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記メラトニン剤が、メラトニン、TAK−375、アゴメラチン、LY156735、CGP52608、低用量メラトニンA、GR196429、S20242、S23478、S24268、S25150、BMS−214778、メラトニン受容体研究化合物A、GW290569、徐放性メラトニン、ルジンドール、GR135531、メラトニン作動薬A、メラトニンアナログB、メラトニン作動薬C、メラトニン作動薬D、メラトニン作動薬E、メラトニン作動薬F、メラトニン作動薬G、メラトニン作動薬H、メラトニン作動薬I、メラトニンアナログJ、メラトニンアナログK、メラトニンアナログL.AH−001、GG−012、エノール−3−IPA、ML−23、SL−18.1616、IP−100−9、メラトニン低用量B、睡眠誘導ペプチドA、oros−メラトニン、AH−017、AH−002、IP−101、あるいはその医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記メラトニン剤が、メラトニン、TAK−375、アゴメラチン、ML−23、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、CACA、P−CCP、CGP35348、CGP46381、CGP52432、CGP54626、CGP55845、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、2−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、L−655708、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、SCH50911、SKF97541、SR95531、チアギャビン、TPMPA、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 前記メラトニン剤が、メラトニン、TAK−375、アゴメラチン、LY156735、CGP52608、低用量メラトニンA、GR196429、S20242、S23478、S24268、S25150、BMS−214778、メラトニン受容体研究化合物A、GW290569、徐放性メラトニン、ルジンドール、GR135531、メラトニン作動薬A、メラトニンアナログB、メラトニン作動薬C、メラトニン作動薬D、メラトニン作動薬E、メラトニン作動薬F、メラトニン作動薬G、メラトニン作動薬H、メラトニン作動薬I、メラトニンアナログJ、メラトニンアナログK、メラトニンアナログL.AH−001、GG−012、エノール−3−IPA、ML−23、SL−18.1616、IP−100−9、メラトニン低用量B、睡眠誘導ペプチドA、oros−メラトニン、AH−017、AH−002、IP−101、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり;かつ前記鎮静剤が、ラセミ体ゾピクロン、エスゾピクロン、インディプロン、ゾルピデム、ザレプロン、ガボキサドール、バクロフェン、ビククリン、CACA、3−CCP、CGP35348、CGP46381、CGP52432、CGP54626、CGP55845、クロナゼパム、ジアゼパム、フルマゼニル、ギャバペンチン、2−ヒドロキシサクロフェン、イソグバシン、ラモトリジン、ロラゼパム、L−655708、ミダゾラム、ムシモール、ファクロフェン、フェニトイン、プレガバリン、プロガビド、リルゾール、サクロフェン、SCH50911、SKF97541、SR95531、チアギャビン、TPMPA、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 鎮静剤およびメラトニン剤を含み、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項2記載の医薬組成物。
- メラトニン剤、鎮静剤、および少なくとも1つの医薬として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤が、GABA受容体の活性を調節しさらにGABA受容体結合アッセイにおいて約300nM未満のKiを有するか;あるいはメラトニン剤、鎮静剤、および少なくとも1つの医薬として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤がエスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤がメラトニン、TAK−375、アゴメラチン、ML−23、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶である;ことを特徴とする請求項1−14いずれか1項記載の医薬組成物。
- 鎮静剤、メラトニン剤、および少なくとも1つの医薬品として許容されるキャリヤから実質的に成り、前記鎮静剤が、エスゾピクロン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であり、かつ前記メラトニン剤が、メラトニン、あるいはそれらの医薬品として許容される塩、溶媒和物、包接体、多形体または共結晶であることを特徴とする請求項15記載の医薬組成物。
- 睡眠異常または不眠症の治療において同時、個別又は連続的に使用するための医薬の製造における請求項1から16いずれか1項記載の組成物の使用。
- 前記睡眠異常が、入眠障害、中途覚醒または早期覚醒であることを特徴とする請求項17記載の使用。
- 前記不眠症が一過性不眠症であることを特徴とする請求項17記載の使用。
- 前記不眠症が短期不眠症であることを特徴とする請求項17記載の使用。
- 前記不眠症が慢性不眠症であることを特徴とする請求項17記載の使用。
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