JPH05155769A - 睡眠障害の治療に活性な製薬組成物 - Google Patents

睡眠障害の治療に活性な製薬組成物

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JPH05155769A
JPH05155769A JP4146983A JP14698392A JPH05155769A JP H05155769 A JPH05155769 A JP H05155769A JP 4146983 A JP4146983 A JP 4146983A JP 14698392 A JP14698392 A JP 14698392A JP H05155769 A JPH05155769 A JP H05155769A
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therapeutically effective
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JP4146983A
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Gabriele Biella
ビエッラ ガブリエーレ
Franco Fraschini
フラスキーニ フランコ
Bojidar Stankov
スタンコヴ ボジダール
Luigi F Strambi
フェリーニ ストラムビ ルイジ
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Iflo Ist Farmacologico Lombardo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi
Original Assignee
Iflo Ist Farmacologico Lombardo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 睡眠障害の治療及び麻酔前投薬に有益な製薬
組成物を提供することにある。 【構成】 本発明は、治療有効量の一般式(I) 【化６】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するメラト
ニンまたはその誘導体を、単独で、またはベンゾジアゼ
ピン誘導体及び好適な賦形剤と一緒に含むことを特徴と
する睡眠障害の治療及び麻酔前投薬に活性な製薬組成物
である。 【効果】 本発明は、睡眠障害の治療及び麻酔前投薬に
有益な製薬組成物を可能にした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式(I)
【０００２】
【化４】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するN-アセ
チル-5- メトキシ−トリプタミン（メラトニン）または
その誘導体を、単独で、またはベンゾジアゼピン誘導体
と一緒に含むことを特徴とする睡眠障害の治療及び麻酔
前投薬に活性な新規な製薬組成物に関する。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】メラト
ニンは松果腺内で主として合成されるホルモンであり、
その中でそれは最も重要な生産物である。
【０００４】種々の種の哺乳類で生殖活性に影響すると
知られているメラトニンの能力は別として、最も受入れ
られている説明は、それが環境からの光周情報の伝達に
必須の役割を果しており、それ故、内在の生物時計の同
調因子として作用していることである。
【０００５】光は実際に概日リズム及び季節的リズムの
主な同調因子であり、日長に関する情報を導入するのに
メラトニンにより果たされる役割のために、それは昼夜
サイクルでもって生物リズムの同調因子として作用して
いることが認められている。更に、メラトニンは概日リ
ズムの非同調に悩む盲人の睡眠−起床サイクルを調節し
ており、迅速な時間帯変化に関連する問題（５時間以上
の時間帯をカバーする迅速な移動後に生じる所謂“時差
ボケ”）を軽減し、特に東方向、即ち非同調が更に顕著
になる方向のこのような旅行後に生じる不眠症及び傾眠
を制限することが知られている。
【０００６】メラトニンの作用の機構は未だ殆ど知られ
ていない。分子レベルで、第二メッセンジャー、即ちcA
MP中の刺激を抑制するその能力が実証されたが、細胞レ
ベルまたは神経回路のレベルに於けるその作用の機構は
未だ明らかにされていなかった。メラトニンの生物活性
の説明がJ.Arendt in Clinical Endocrinology(1988),2
9,205-229 に報告されている。
【０００７】ベンゾジアゼピンは、γアミノ酪酸(GAB
A)、即ちCNS 中の最も一般的な神経伝達抑制物質のレセ
プターにより中枢神経系(CNS) の構造に作用する薬剤の
広いファミリィである。それらは定性的に同様の作用を
有し、同じ機構を使用すると考えられるが、定量的な相
違が生じ得る。
【０００８】ベンゾジアゼピンの薬理学的性質は実質的
に中枢神経系中のそれらの作用により生じる。人間で
は、最も明らかな作用は、鎮静、睡眠誘発、不安軽減、
筋弛緩及び抗痙攣活性である。
【０００９】特に、全てのベンゾジアゼピンは最も重要
な睡眠パラメーターに関して実質的に同様の作用を示
し、特別な治療または非薬理学的介入を必要とする場合
を除いて、不眠症の治療に選ばれる薬剤と考えられる。
何となれば、それらは良好な治療指数を有し、少数の薬
理学的相互作用を生じ、しかもその他の催眠薬よりも低
いトキシコ−マニゲニック(toxico-manigenic)力を有す
るからである。
【００１０】ベンゾジアゼピンの欠点の一つは、不眠症
の治療に使用された場合に、これらの物質が、時間とと
もに悪化する器官及び精神圏の結果として、異なる睡眠
段階の組成及び内在の概日リズムを変えることにある。
【００１１】睡眠は、分化されない均質なプロセスであ
る。実際に、それは、正常な被験者では、できるだけ自
然な睡眠を与えるために考慮される必要がある正確な時
間の編成を有する異なる段階からなる。このような段階
の一つの完全なサイクルは約90分を要する。
【００１２】睡眠構成は二つの基本的な状態、即ち、次
第に増加する深さの４つの異なる段階に細分されるNREM
睡眠（非急速眼球運動）とREM睡眠により表される。
【００１３】典型的な睡眠構成は、NREM段階の、必ずし
も階層的ではないとしても、周期的に起こる継続、及び
REM 期間とNREM期間の規則的な交代に基く一定のサイク
ルを特徴とする。
【００１４】段階及びサイクルへの睡眠の編成は、可変
の環境条件にフィットし得る構成を供給している。睡眠
の異なる段階及びそれらの欠如により生じる幾つかの作
用を表１に報告する（Goodman 及びGilman,The pharmac
ological bases of the the-rapy,1982,360 頁から抜
粋) 。
【００１５】 表１段階 遮断により生じる作用 ０（起床） − １（無感覚、 睡眠のその後の段階の出現が抑制される；特別な徴候 睡眠が行われつつある） がない。 ２（明らかな睡眠状態） その後の段階の出現が抑制される。 ３（深い睡眠への転移） 段階４が抑制される。 ４（“脳の”睡眠） 自殺の想像及び昼行の恐怖、顕著な反跳現象。 REM 睡眠( 急速眼球運動) 不安、過食症、行動障害; 低下した学習能力及び集中力; 異常性欲、最終のアウトラインの喚起に関する低下さ れた限界。 薬剤の使用中またはその中断後に睡眠パラメーターを評
価することが重要である。何となれば、例えば、段階４
のあまりに急な抑制は昼行の恐怖または自殺の想像の開
始及びREM 段階に通常起こる悪夢の期間（工程）２への
移行を生じ得るからである。睡眠の性質に関して評価す
べきその他の重要なパラメーターは、正常なNREM睡眠の
固有の構成、即ち、一連の二段階のサイクルで構成され
る脳造影活性の期間からなるCAP(サイクルの交互パター
ン)(睡眠ミクロ構成) 及び全睡眠時間に対するCAP 時間
の比と定義されるCAP 比である。
【００１６】こうしてCAP 比パラメーターは“睡眠の性
質" を反映している。
【００１７】ベンゾジアゼピンは段階３及び４で費やさ
れる時間を著しく減少し、REM 潜伏時間( 睡眠開始と第
一REM エピソードの発生との間に経過した時間) を増加
し、更に一般にREM 睡眠により占められるスペースを減
少する。
【００１８】こうして、ベンゾジアゼピンは、睡眠の深
さ及び残りの性質並びに睡眠の全体の長さを増大する
が、異なる睡眠段階の生理学的組成に関係しない。この
ような薬剤による慢性治療は、睡眠の通常のリズムに非
常に有害な累積作用を生じることがあり、これから、好
ましくない生理学的作用、例えば、悪夢、不安、過敏
性、頻脈の影響の増大( これらは使用されたベンゾジア
ゼピンにより変化し得る)の開始を生じる。
【００１９】ベンゾジアゼピン治療の更に別の欠点は、
薬剤投与が３週間または４週間後に中断された場合に明
らかであり、これは潜伏時間の減少及びREM 睡眠の時間
の全体の増加と共にREM 睡眠の性質及び強さに関する顕
著な反跳作用にあり、これらは長期間にわたって持続し
得る。
【００２０】このような反跳現象は、薬理学的治療に先
行する徴候の悪化した再現、即ち、不安、不眠症等の再
現に相当している。
【００２１】最後に、ベンゾジアゼピンのその他の望ま
しくない作用は多投薬量または長時間の薬剤投与に関係
し、寛容性及び嗜癖の発生にある。
【００２２】これらの薬剤は、長時間投与された場合に
有効ではなくなり、それ故、同じ効果を得るためには多
投薬量が必要とされる。
【００２３】寛容性及び反跳作用の発生は不安を与え、
通常、薬剤の更に多量且つ頻繁の投与量の必要をもたら
し、こうして、睡眠の正常なリズムの変更の最終的な結
果として、投薬量増加と寛容性の間に悪循環を生じる。
【００２４】メラトニンまたはその誘導体を、単独で、
またはベンゾジアゼピン誘導体と一緒に含む、睡眠障害
の治療または麻酔前投薬に活性な製薬組成物は、提案さ
れていなかった。
【００２５】
【課題を解決するための手段】特に、必要によりベンゾ
ジアゼピン誘導体と一緒に、一般式(I) を有するメラト
ニンまたはその誘導体を含む製薬組成物は新規である。
【００２６】中枢神経系のレベルに於けるメラトニンの
活性に関する本発明者らの研究の過程で、本発明者ら
は、驚くことに、一般式(I)
【００２７】
【化５】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するメラト
ニン及びその誘導体、特にこれらのメラトニン誘導体、
即ち2-ヨードメラトニン、2-ブロモメラトニン及び2-ク
ロロメラトニンが、睡眠障害の治療に強力な作用を与え
ることができ、しかもまた麻酔前に有利に使用できるこ
とを見出した。
【００２８】更に、本発明者らは、驚くことに、ベンゾ
ジアゼピンの薬理作用がかなり増大し得ること、及びメ
ラトニンまたはその誘導体を、単独で、またはベンゾジ
アゼピン誘導体と一緒に含む本発明の製薬組成物を使用
することにより上記の望ましくない全ての作用を避ける
ことができることを見出した。
【００２９】本発明の製薬組成物は睡眠障害の治療及び
麻酔前投薬に良好な結果を与え、そして、一緒に使用さ
れる場合に、ベンゾジアゼピンの少投薬量を可能にす
る。
【００３０】本発明の製薬組成物を受ける患者は、昼間
活動の良好な同調、減少された睡眠潜伏期及び長い睡眠
期間を示す。各人により主観的に評価された全身の状
態、及び“遂行行動状態" はかなり改善される。
【００３１】薬理作用( これは定量的な観点から同様で
あり、定性的な観点から明らかに良好である) を得るた
めに、本発明の製薬組成物は、少投薬量のベンゾジアゼ
ピン成分、即ち、ベンゾジアゼピン単独を使用する場合
に投与される投薬量に対して30〜60％の投薬量の値を必
要とする。
【００３２】更に、少投薬量のベンゾジアゼピンの使用
は、多投薬量または長期間のベンゾジアゼピンの投与に
関連する望ましくない作用( 睡眠リズムの変更、反跳作
用、寛容性の発生) をうまく避けることができる。
【００３３】更に、メラトニン及びその誘導体は、睡眠
障害の治療に使用される投薬量に関して、多投薬量であ
っても、毒性が全くない。
【００３４】本発明の製薬組成物は、メラトニンに関し
て10〜100mg 、好ましくは20〜80mg、2-ヨードメラトニ
ンに関して10〜20mg、及び2-クロロメラトニン、2-ブロ
モメラトニン及び6-クロロメラトニンに関して10〜40mg
で、一般式(I) を有するN-アセチル-5- メトキシトリプ
タミン( メラトニン) またはその誘導体の一つ、好まし
くは2-ヨード-N- アセチル-5- メトキシトリプタミン(
2-ヨードメラトニン)、2-ブロモ-N- アセチル-5- メト
キシトリプタミン( 2-ブロモメラトニン) 、2-クロロ-N
- アセチル-5- メトキシトリプタミン( 2-クロロメラト
ニン) または6-クロロ-N- アセチル-5- メトキシトリプ
タミン( 6-クロロメラトニン) を、単独で、または使用
されるベンゾジアゼピンに応じて0.06〜25mgの投薬量の
ベンゾジアゼピン誘導体と一緒に含む。
【００３５】これらの製薬組成物は、経口投与または非
経口投与でき、所望の製薬形態に応じて、それらは薬理
学的慣例に普通使用される全ての通常必要とされる賦形
剤を含む。
【００３６】本発明の製薬組成物は、寝る30〜40分前ま
たは麻酔の誘導の30〜40分前に投与される必要がある。
【００３７】本発明の組成物の活性を示すために、本発
明者らは、種々の生理学的パラメーター等、例えば、心
電図(ECG) 及び脳電図(EEG) により得られるデータ、呼
吸頻度、客観的分析及び個人評価を考慮して幾つかの試
験を行った。
【００３８】例示の目的で、本発明者らは幾つかの系列
の行った試験の結果を報告する。
【００３９】系列Ｉ 本発明者らは、ウサギの体壁皮質及びウサギの視床核の
単一ニューロン（そこに、本発明者らはメラトニンレセ
プターの存在を既に見出し、記載していた）の自発発射
(spontaneous firing)活性に関するメラトニン、2-ヨー
ドメラトニン及び2-ブロモメラトニンの効果を評価し
た。
【００４０】物質及び方法 本発明者らの実験研究を、ウレタンまたはバルビツレー
トにより麻酔した試験動物種( ラット及びウサギ) の単
一ニューロン（視床ニューロンまたは皮質ニューロン)
の細胞外記録を使用する電気生理学的技術により行っ
た。このような記録を、マルチチャンネルガラス微小電
極による物質のマイクロイオノフォレチック(microiono
phoretic) 適用またはマイクロプレッシブ(micropressi
ve) 適用の前、その間及びその後に行った。使用した物
質の濃度は、夫々、メラトニン、2-ブロモメラトニンま
たは2-ヨードメラトニン(10-6 〜10-7M)、GABA 10-2M、
ビククリン10-4M であった。GABAに敏感なニューロン(
研究したものの90％) はGABA作用を受けた場合に強力な
抑制を示した。基本ニューロン活性を100 ％とし、試験
化合物の投与後に得られる活性の相違を基本活性に対す
る％として評価した。結果を表２に報告する。
【００４１】 表２ 活性成分 投与時間 投与後の作用の 投与後の活性 ( 分) 期間( 分) ( 基本活性に対する％) メラトニン (100nM) 5 2.5 87 メラトニン (1μM) 5 4 56 GABA (1mM) 0.1 0.01 34 GABA(1mM)+ 0.1 メラトニン(1μM) 2 6 20 2-ヨードメラトニン(100nM) 5 5 47 GABA(1mM)+ 0.1 2-ヨードメラトニン(100nM) 2 7 10 2-ブロモメラトニン(100nM) 5 10 14 GABA(1mM)+ 0.12-ブロモメラトニン(100nM) 2 13 11 ＊基本活性=100％ 表２に報告したデータから明らかに示されるように、2-
ヨードメラトニン及び2-ブロモメラトニンの数ng程度の
量の体壁皮質への投与は、皮質ニューロン及び視床ニュ
ーロンの両方の自発的活動の長く持続する強力な抑制を
生じた。
【００４２】同じ濃度範囲でメラトニン単独の投与は、
それ程顕著ではないが、同様の効果を生じ、一方、メラ
トニンとGABAの投与は自発的活動のかなりの抑制を生じ
た。GABAは中枢神経系の最も普通の神経伝達抑制物質で
ある。GABAレセプターは巨大分子複合体からなり、これ
は、特定の伝達物質、即ちGABAに対する強い親和性を有
する部位の他に、多くの異なる物質及び分子が作用して
いる“変調" 部位を有する。
【００４３】一般に、レセプターは既に結合された伝達
物質により活性化されることが必要とされる。このよう
な活性化は一連の現象により伴われ、これらは変調物質
の結合を促進する。メラトニンハロゲン化化合物のよう
な本発明の或る種の物体のような幾つかの分子は、GABA
レセプターを活性化する“自律"(独立の) 能力を示して
おり、これはその物質が単独で、またはGABAそれ自体と
一緒に投与される場合に明らかであり、その伝達抑制の
性質は前記の分子により著しく補強される。逆に、ベン
ゾジアゼピンのようなメラトニンは、GABAの部分に対す
るレセプター前活性化を必要とする。
【００４４】自律機構またはGABAに対して独立なもの
は、ベンゾジアゼピンと同様の効果を生じ、これは独立
に、またはベンゾジアゼピンそれ自体と一緒に利用し得
る。
【００４５】系列II 本発明者らは、異なる期間で、メラトニン(MEL、100mg
経口) 、トリアゾラム(TRI、0.125mg 経口) 及びメラト
ニン( トリアゾラム0.062mg 経口と一緒に100mg 経口、
MEL+TRI)を個々に投与することにより健康なボランティ
アに一連の二重盲検試験を行った。
【００４６】試験物質を22.30 時に投与し、睡眠パラメ
ーターのポリグラフ記録を23.00 時から07.00 時まで行
った。
【００４７】本発明者らは、10の基本パラメーターの正
常な基準値に対する変化を測定した。
【００４８】このような試験の結果を表３に記録した。
【００４９】その表に使用した略号は以下のとおりであ
る。 SL: 睡眠潜伏期 WASO: 睡眠開始後の起床 SE: 睡眠有効性 St: 段階( 工程) NREM: 非急速眼球運動睡眠 REM:急速眼球運動睡眠 CAP:サイクル交代パターン この表中のデータからわかるように、単独で投与された
メラトニンはトリアゾラムに対して睡眠のミクロ構成を
それ程変化しておらず、それ故、それはミクロ構成に制
限された影響を有するがそれは睡眠の更に自然な組成を
もたらす。
【００５０】報告されたデータは、半分の投薬量のトリ
アゾラム(0.0625mg)と一緒に投与された100mg のメラト
ニンが驚くことに睡眠のミクロ構成に関してトリアゾラ
ム単独の二倍の投与量(0.125mg) と同じ効果を生じるこ
とを明らかに示す。
【００５１】系列III 健康な被験者に対するベンゾジアゼピンの作用は制限さ
れることが公知であり、それ故、本発明者らは不眠症に
悩む患者でメラトニン拮抗物質の活性を試験した。
【００５２】本発明者らは精神生理学的不眠症に悩む患
者で睡眠パラメーターに関する2-ブロモメラトニン投与
(2-BrMel) 及びトリアゾラムの効果を測定する別の一連
の試験を行った。12人の患者を2-ブロモメラトニン(10m
g 、経口) またはトリアゾラム(0.125mg、経口) で連続
して治療した。
【００５３】物質及び方法 全ての患者を一様に選択し、“The International Clas
sification of SleepDisorders;Diagnostic and Coding
Manual,ASDA,1990" に従って精神生理学的不眠症に悩
むものとして分類した。
【００５４】物質を22.30 時に投与し、ポリインソムノ
グラフィック(polyinsomnographic)記録を、８チャンネ
ル記録計を備えたメジログ(Medilog)9000 を使用するこ
とにより23.00 時から07.00 時まで行った。
【００５５】この二重盲検試験の結果を表４に報告す
る。
【００５６】 これらのデータは、わずかに10mgの2-ブロモメラトニン
の投与が基本睡眠パラメーターのかなり変化を生じたこ
と、0.125mg のトリアゾラムの投与と比較した場合に更
に顕著であったことを明らかに示す。
【００５７】特に、2-ブロモメラトニンは、幾つかのパ
ラメーター、例えば、“睡眠有効性”及びWASOに関して
トリアゾラムよりも更に有効であることがわかった。
【００５８】本発明者らは2-ヨードメラトニンを使用し
て同様の結果を得た。
【００５９】これらの実験試験から得られる非常に好ま
しい結果は、睡眠構成が変化されず、一方、睡眠の有効
性及び性質がかなり改善されたことである。
【００６０】限定の目的ではなく説明の目的で、本発明
の二三の製薬組成物を示す。
【００６１】
【実施例】 実施例１ 2-ブロモメラトニンを含むカプセル 2-ブロモメラトニン10mg フラクトース20mg 実施例２ メラトニン及びトリアゾラムを含むカプセル トリアゾラム0.0625mg メラトニン80mg フラクトース70mg 実施例３ ヨードメラトニン及びジアゼパムを含む錠剤 ジアゼパム 1mg ヨードメラトニン 20mg ラクトース 73mg トウモロコシ澱粉 38.3mg ポリビニルピロリドン25000 4mg ステアリン酸マグネシウム 0.3mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1mg 実施例４ メラトニン及びフルラゼパム塩酸塩を含むカプセル フルラゼパム塩酸塩 7mg メラトニン 60mg ラクトース 120mg タルク 6mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 実施例５ 軟質ゼラチンカプセル 2-ブロモメラトニン10mg ポリエチレングリコール400 200 μl (50 ％溶液)
【００６２】
【発明の効果】本発明によれば、睡眠障害の治療及び麻
酔前投薬に有益な製薬組成物が提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592121893 ボジダール スタンコヴ ＢＯＪＩＤＡＲ ＳＴＡＮＫＯＶ イタリア国、20129 ミラン、ヴィーア アポッロドロ ６ (71)出願人 592121907 ルイジ フェリーニ ストラムビ ＬＵＩＧＩ ＦＥＲＩＮＩ ＳＴＲＡＭＢ Ｉ イタリア国、20146 ミラン、ヴィーア カテリーナ ダ フォルリ 28 (71)出願人 592121918 イ エッフェ エッレ オ − イスティ テゥト ファルマコロジコ ロムバルド エッセ ア エッセ ディ ジョルジョ エ アルド ラグッツィ ＩＦＬＯ−ＩＳＴＩＴＵＴＯ ＦＡＲＭＡ ＣＯＬＯＧＩＣＯ ＬＯＭＢＡＲＤＯ Ｓ．Ａ．Ｓ． ＤＩ ＧＩＯＲＧＩＯＥ ＡＬＤＯ ＬＡＧＵＺＺＩ イタリア国、20128 ミラン、ヴィーア プランディナ ７ (72)発明者 ガブリエーレ ビエッラ イタリア国、27100 パヴィア、ストラダ カ デッラ テッラ 40 (72)発明者 フランコ フラスキーニ イタリア国、20123 ミラン、ヴィーア ネリノ３ (72)発明者 ボジダール スタンコヴ イタリア国、20129 ミラン、ヴィーア アポッロドロ ６ (72)発明者 ルイジ フェリーニ ストラムビ イタリア国、20146 ミラン、ヴィーア カテリーナ ダ フォルリ 28

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療有効量の一般式(I) 【化１】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
    いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するメラト
    ニンまたはその誘導体を、単独で、またはベンゾジアゼ
    ピン誘導体及び好適な賦形剤と一緒に含むことを特徴と
    する睡眠障害の治療及び麻酔前投薬に活性な製薬組成
    物。
  2. 【請求項２】 メラトニンまたはその誘導体の治療有効
    量が10〜100mg であり、ベンゾジアゼピン誘導体に関し
    て0.06〜25mgの範囲であることを特徴とする請求項１に
    記載の製薬組成物。
  3. 【請求項３】 メラトニンの治療有効量が20〜80mgの範
    囲であることを特徴とする請求項２に記載の製薬組成
    物。
  4. 【請求項４】 メラトニン誘導体が2-ヨードメラトニン
    であることを特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】 治療有効量が10〜20mgの範囲であること
    を特徴とする請求項４に記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 メラトニン誘導体が6-クロロメラトニン
    であることを特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  7. 【請求項７】 治療有効量が10〜40mgの範囲であること
    を特徴とする請求項６に記載の製薬組成物。
  8. 【請求項８】 メラトニン誘導体が2-ブロモメラトニン
    であることを特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  9. 【請求項９】 治療有効量が10〜40mgの範囲であること
    を特徴とする請求項８に記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 メラトニン誘導体が2-クロロメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項１に記載の製薬組成
    物。
  11. 【請求項１１】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項10に記載の製薬組成物。
  12. 【請求項１２】 睡眠障害の治療及び麻酔前投薬に活性
    を有する製薬組成物の調製のための一般式(I) 【化２】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
    いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するメラト
    ニンまたはその誘導体の単独の使用またはベンゾジアゼ
    ピン誘導体及び好適な賦形剤と組み合わせての使用。
  13. 【請求項１３】 メラトニンまたはその誘導体の治療有
    効量が10〜100mg であり、ベンゾジアゼピン誘導体に関
    して0.06〜25mgの範囲であることを特徴とする請求項12
    に記載の使用。
  14. 【請求項１４】 メラトニンの治療有効量が20〜80mgの
    範囲であることを特徴とする請求項13に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 メラトニン誘導体が2-ヨードメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 治療有効量が10〜20mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項15に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 メラトニン誘導体が6-クロロメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項17に記載の使用。
  19. 【請求項１９】 メラトニン誘導体が2-ブロモメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項19に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 メラトニン誘導体が2-クロロメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項12に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項21に記載の使用。
  23. 【請求項２３】 治療有効量の一般式(I) 【化３】 （Ｒ1 及びＲ2 は、同じであってもよく、また異なって
    いてもよく、Ｈまたはハロゲンである）を有するメラト
    ニンまたはその誘導体を、単独で、またはベンゾジアゼ
    ピン誘導体と一緒に含む製薬組成物を投与することを特
    徴とする睡眠障害の治療及び麻酔前投薬のための治療方
    法。
  24. 【請求項２４】 メラトニンまたはその誘導体の治療有
    効量が10〜100mg であり、ベンゾジアゼピン誘導体に関
    して0.06〜25mgの範囲であることを特徴とする請求項23
    に記載の治療方法。
  25. 【請求項２５】 メラトニンの治療有効量が20〜80mgの
    範囲であることを特徴とする請求項24に記載の治療方
    法。
  26. 【請求項２６】 メラトニン誘導体が2-ヨードメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項23に記載の治療方法。
  27. 【請求項２７】 治療有効量が10〜20mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項26に記載の治療方法。
  28. 【請求項２８】 メラトニン誘導体が2-クロロメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項23に記載の治療方法。
  29. 【請求項２９】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項28に記載の使用。
  30. 【請求項３０】 メラトニン誘導体が6-クロロメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項23に記載の治療方法。
  31. 【請求項３１】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項30に記載の治療方法。
  32. 【請求項３２】 メラトニン誘導体が2-ブロモメラトニ
    ンであることを特徴とする請求項23に記載の治療方法。
  33. 【請求項３３】 治療有効量が10〜40mgの範囲であるこ
    とを特徴とする請求項32に記載の治療方法。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672874A (ja) * 1992-06-24 1994-03-15 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 概日リズム障害疾患用薬剤
JPH06183968A (ja) * 1992-07-01 1994-07-05 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 概日リズム治療用薬剤、これに用いる化合物およびその合成方法
JPH08502259A (ja) * 1992-10-01 1996-03-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 睡眠を誘発するメラトニンの使用
WO2005084664A1 (ja) * 2004-03-08 2005-09-15 Kanazawa University Technology Licensing Organization Ltd. インドール誘導体及びその用途
WO2007034778A1 (ja) * 2005-09-20 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 睡眠障害予防治療剤
JP2007517040A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法
JP2009538332A (ja) * 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド メラトニンアゴニスト治療
US7872040B2 (en) 2004-09-27 2011-01-18 Masanori Somei Receptor blocker and vasodilator comprising indole derivative as active ingredient
US8785492B2 (en) 2012-01-26 2014-07-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9730910B2 (en) 2012-12-18 2017-08-15 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders
US11786502B2 (en) 2013-11-12 2023-10-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE131058T1 (de) * 1990-09-28 1995-12-15 I F L O S A S Di Giorgio E Ald Methode zur synthese eines präparats zur regulation der empfängnis und des menstruationszyklus mit onkostatischen antikinetosischen, preventiven und therapeutischen eigenschaften zur behandlung von brustkrebs und melanomen.
IT1262912B (it) * 1992-12-30 1996-07-22 Impiego della melatonina nella terapia della sclerosi sistemica, della sarcoidosi ed altro
US6180657B1 (en) * 1993-11-18 2001-01-30 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
US5654325A (en) * 1993-11-18 1997-08-05 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating sleep disorders
AU726758B2 (en) * 1993-11-18 2000-11-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders
JPH09511514A (ja) * 1994-04-07 1997-11-18 セ・エ・エム・ア・エフ 新規メラトニン作用性アゴニストのスピロ［インドールピロリジン］誘導体とその製造方法および医薬品としての用途
US6469044B1 (en) 1995-02-01 2002-10-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies
EE03384B1 (et) * 1995-02-01 2001-04-16 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Melatoniini kasutamine ravimi tootmiseks
ATE247967T1 (de) 1998-06-09 2003-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische kombination mit einem trizyclischen komponent und mindestens einem aus zolpidem, zopiclone und brotizolam, zur behandlung von schlafstörungen
FR2787447B1 (fr) 1998-12-18 2001-03-23 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de melatonine et medicament comprenant de tels derives
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
AP2001002245A0 (en) * 1999-02-05 2001-09-30 Univ Manchester Regulation of anesthesia.
US6638966B2 (en) 2000-09-19 2003-10-28 University Of Iowa Research Foundation Use of melatonin analogues for induction of general anesthesia
US6552064B2 (en) * 2000-09-19 2003-04-22 University Of Iowa Research Foundation Use of melatonin for induction of general anesthesia
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
IL149377A (en) * 2002-04-28 2012-10-31 Neurim Pharma 1991 Pharmaceutical formulation comprising melatonin for the potentiation of the effect of hypnotic compounds
EP2343073A3 (en) * 2003-12-11 2011-10-12 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
WO2005063248A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sepracor Inc. Modafinil combination therapy for improving sleep quality
ATE454140T1 (de) 2004-02-18 2010-01-15 Sepracor Inc Dopamin-agonisten-kombinationstherapie mit sedativa zur verbesserung der schlafqualität
US11690849B2 (en) 2019-04-12 2023-07-04 LA PharmaTech Inc. Method of treating dementia
US11938139B2 (en) 2019-04-12 2024-03-26 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for anxiety, depression and other psychiatric disorders
US11744833B2 (en) 2019-04-12 2023-09-05 LA PharmaTech Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia
JP7088153B2 (ja) * 2019-09-19 2022-06-21 カシオ計算機株式会社 Ｃａｐ（周期性脳波活動）検出装置、ｃａｐ（周期性脳波活動）検出方法及びプログラム
WO2023158424A1 (en) * 2022-02-16 2023-08-24 La Pharma Tech Inc. Novel pharmaceutical compositions and methods for treatment of insomnia

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126630B1 (en) * 1983-05-18 1987-09-16 Monash University The use of melatonin for the manufacture of a medicament
AU616907B2 (en) * 1987-08-17 1991-11-14 Whitby Research, Inc. Melatonin analogues

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0672874A (ja) * 1992-06-24 1994-03-15 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 概日リズム障害疾患用薬剤
JPH06183968A (ja) * 1992-07-01 1994-07-05 Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi 概日リズム治療用薬剤、これに用いる化合物およびその合成方法
JPH08502259A (ja) * 1992-10-01 1996-03-12 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 睡眠を誘発するメラトニンの使用
JP2007517040A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 セプレイコー インコーポレイテッド 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法
WO2005084664A1 (ja) * 2004-03-08 2005-09-15 Kanazawa University Technology Licensing Organization Ltd. インドール誘導体及びその用途
US8053462B2 (en) 2004-03-08 2011-11-08 Masanori Somei Indole derivative and application thereof
US7872040B2 (en) 2004-09-27 2011-01-18 Masanori Somei Receptor blocker and vasodilator comprising indole derivative as active ingredient
WO2007034778A1 (ja) * 2005-09-20 2007-03-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited 睡眠障害予防治療剤
JP2017031183A (ja) * 2006-05-22 2017-02-09 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッ メラトニンアゴニスト治療
JP2009538332A (ja) * 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド メラトニンアゴニスト治療
JP2018109057A (ja) * 2006-05-22 2018-07-12 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッ メラトニンアゴニスト治療
JP2015013875A (ja) * 2006-05-22 2015-01-22 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッ メラトニンアゴニスト治療
USRE46604E1 (en) 2012-01-26 2017-11-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10610510B2 (en) 2012-01-26 2020-04-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9539234B2 (en) 2012-01-26 2017-01-10 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11918556B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9060995B2 (en) 2012-01-26 2015-06-23 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9855241B2 (en) 2012-01-26 2018-01-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US8785492B2 (en) 2012-01-26 2014-07-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10149829B2 (en) 2012-01-26 2018-12-11 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10449176B2 (en) 2012-01-26 2019-10-22 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9549913B2 (en) 2012-01-26 2017-01-24 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US10945988B2 (en) 2012-01-26 2021-03-16 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11918557B2 (en) 2012-01-26 2024-03-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11285129B2 (en) 2012-01-26 2022-03-29 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11633377B2 (en) 2012-01-26 2023-04-25 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11850229B2 (en) 2012-01-26 2023-12-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11826339B2 (en) 2012-01-26 2023-11-28 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11833130B2 (en) 2012-01-26 2023-12-05 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US9730910B2 (en) 2012-12-18 2017-08-15 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Treatment of circadian rhythm disorders
US11786502B2 (en) 2013-11-12 2023-10-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment
US11090285B2 (en) 2013-11-12 2021-08-17 Vanda Pharmaceuticals Inc Treatment of circadian rhythm disorders

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ES2093735T3 (es) 1997-01-01
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GR3032207T3 (en) 2000-04-27
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DE69230046D1 (de) 1999-10-28
EP0713701B1 (en) 1999-09-22
EP0713701A1 (en) 1996-05-29
DE69230046T2 (de) 2000-05-31
ATE142877T1 (de) 1996-10-15
DE69213814D1 (de) 1996-10-24
IT1251544B (it) 1995-05-17

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