JPH06183968A

JPH06183968A - 概日リズム治療用薬剤、これに用いる化合物およびその合成方法

Info

Publication number: JPH06183968A
Application number: JP5159817A
Authority: JP
Inventors: Franco Fraschini; フランコ・フラスキーニ; Bojidar Stankov; ボジダール・スタンコフ; Aldo Laguzzi; アルド・ラグッジィ; Ermanno Duranti; エルマンノ・ドゥランティ
Original assignee: Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi; IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO; IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO RAGUTSUJII
Current assignee: Iflo Sas Di Giorgio & Aldo Laguzzi; IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO; IFURO Sas D JIYORUJIO E ARUDO RAGUTSUJII
Priority date: 1992-07-01
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1994-07-05
Anticipated expiration: 2013-09-30
Also published as: EP0585206A1; ATE187442T1; IT1255199B; ITMI921612A1; JP2805575B2; DE69327207D1; ITMI921612A0; EP0585206B1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】概日リズム障害の治療に利用できる化合物、
このような化合物を含有する薬剤、化合物の合成方法を
提供する。【構成】概日リズムの障害となる疾患の治療に特に有
効な、次式等のトリプタミンタイプの合成医薬用。（Ｒは、ＣＨ_３，Ｃ_６Ｈ_１１，Ｃ_６Ｈ_５等、Ｒ_２はＨ）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、概日リズムの障害とな
る疾患の治療に特に有効な、トリプタミン核を有する薬
剤、新規な化合物およびその合成方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】自然環境において、体内リズムは昼夜の
規則的反復、及び、それよりも緩慢なサイクル（月や季
節）に順応する。特に先進諸国においては、人工暖房や
人工光が使用されているにもかかわらず、人間の周期性
は明確に知覚できるものであり、ある種の環境下におい
ては極めて重要なものである（例えば、季節憂欝症（Ｓ
ｅａｓｏｎａｌＡｆｆｅｃｔｉｖｅＤｉｓｏｒｄｅ
ｒ）、又は冬季憂欝症）。現在においても、人間は昼行
性であることに変わりはないが、現在の社会組織は、我
々の生理機能と環境との間の対応性の欠如を生じさせる
ことが多い。Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン
は、脊髄の松果体によって周期的に分泌されるホルモン
であり、その分泌は、松果体内、脳脊髄内及び抹消血液
内において、夜間に集中している。

【０００３】松果体によるＮ−アセチル−５−メトキシ
トリプタミンの合成と分泌は、体内時計によって制御さ
れる体内リズムによって特徴付けられる。このリズムの
相は、光による光周期と同期しており、それ故、Ｎ−ア
セチル−５−メトキシトリプタミンは、環境からの光周
期情報の主たる変換物質の一つと考えられている。事
実、このホルモンの最も重要な働きは、光周期性の高い
動物における生殖能力への影響である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ここ数年間において本
出願人によって行われた研究により、中枢神経システム
におけるＮ−アセチル−５−メトキシトリプタミンのレ
セプタに対して高い親和性を有し、生物学的効果を生み
出す数多くの化合物の合成、特性及び評価が可能になっ
た。従って、これらの新しいトリプタミン誘導体を、概
日リズム障害や疾患（時間疾患ｃｈｒｏｎｏｐａｔｈｏ
ｌｏｇｉｅｓ）の治療に利用することが出来ると考えら
れる。特に予期していなかった最も驚くべき事実は、核
及び側鎖を置換することによって、作動薬（アゴニス
ト）又は、基本分子の１０ないし３０倍もの活性度を備
えた拮抗作用を有するトリプタミン誘導体を得ることが
出来るということである。そこで、本発明の目的は、新
しいトリプタミン誘導体を用いて、概日リズム障害や疾
患（時間疾患ｃｈｒｏｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）の
治療に利用できる化合物を提供すること、このような化
合物を含有する薬剤を提供すること、及び該化合物の合
成方法を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明の特徴構成は、概日リズムの障害となる疾患
の治療に特に有効な、トリプタミンタイプの合成医薬用
であって、下記式によって作られる化合物である点にあ
る。

【０００６】

【化１８】

【０００７】前記化合物を次表に示す。

【０００８】

【表３】化合物ＲＲ₁ Ｒ₂ ２ａ CH₃ -- Ｈ２ｂ C₆H₁₁ -- Ｈ２ｃ C₆H₅ -- Ｈ３ａ Br -- Ｈ３ｂ Br -- Ｂｒ４ａ CH₃ CH₃ Ｈ４ｂ C₃H₇ CH₃ Ｈ４ｃ C₆H₁₁ CH₃ Ｈ４ｄ C₆H₅ CH₃ Ｈ４ｅ CH₃ シクロプロピルＨ４ｆ C₃H₇ シクロプロピルＨ４ｇ C₆H₅ シクロプロピルＨ４ｈ Br シクロプロピルＨ４ｉ I シクロプロピルＨ４ｊ Br CH₃ Ｈ４ｋ I CH₃ Ｈ４ｌ Br CH₃ Ｂｒ

【０００９】本発明の化合物として、下記式によって表
される２−置換−３−（２−ニトロビニール）−５−メ
トキシインドールであってもよい。

【００１０】

【化１９】

【００１１】更に本発明の化合物として、下記式によっ
て表される２−置換−３−（２−ニトロビニール）−５
−メトキシインドールであってもよい。

【００１２】

【化２０】

【００１３】更に本発明の化合物として、下記式によっ
て表される２−置換−３−（２−ニトロビニール）−５
−メトキシインドールであってもよい。

【００１４】

【化２１】

【００１５】更に本発明の化合物として、下記式によっ
て表される２−置換−５−メトキシトリプタミンであっ
てもよい。

【００１６】

【化２２】

【００１７】更に本発明の化合物として、下記式によっ
て表される２，６−置換−５−メトキシトリプタミンで
あってもよい。

【００１８】

【化２３】

【００１９】本発明の薬剤の特徴構成は、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有する点にある。

【００２０】

【化２４】

【００２１】本発明の薬剤として、下記式によって表さ
れるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプタミン
を含有するものでもよい。

【００２２】

【化２５】

【００２３】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００２４】

【化２６】

【００２５】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００２６】

【化２７】

【００２７】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００２８】

【化２８】

【００２９】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００３０】

【化２９】

【００３１】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００３２】

【化３０】

【００３３】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００３４】

【化３１】

【００３５】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００３６】

【化３２】

【００３７】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシトリプ
タミンを含有するものでもよい。

【００３８】

【化３３】

【００３９】更に、本発明の薬剤として、下記式によっ
て表されるＮ−アシル−２，６−置換−５−メトキシト
リプタミンを含有するものでもよい。

【００４０】

【化３４】

【００４１】本発明の化合物として、下記表にその特性
を示すものでよい。

【００４２】

【表４】化合物Ｋａ ± ＳｅＫｉ（ｌ／Ｋａ）活性度（Ｌ／ｍｏｌｅ）（ｍｏｌｅｓ／Ｌ）４ａ２．３Ｅ⁺⁹ ± ７．７Ｅ⁺⁸ ４．３３Ｅ^-10 作動薬４ｂ２．４Ｅ⁺⁸ ± １．７Ｅ⁺⁷ ４．３０Ｅ^-9 作動薬４ｃ１．９Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ ５．３０Ｅ^-9 半拮抗剤４ｄ１．８Ｅ⁺¹⁰± ５．６Ｅ⁺⁹ ５．７０Ｅ^-11 拮抗剤４ｅ１．５Ｅ⁺⁹ ± ４．１Ｅ⁺⁸ ６．３０Ｅ^-10 作動薬４ｆ５．５Ｅ⁺⁷ ± ７．１Ｅ⁺⁶ １．８Ｅ^-8 不活性４ｇ４．１Ｅ⁺⁹ ± ５．１Ｅ⁺⁸ ２．４０Ｅ^-10 半拮抗剤４ｈ４．６Ｅ⁺⁸ ± ２．２Ｅ⁺⁷ ２．１０Ｅ^-10 作動薬４ｉ１．０Ｅ⁺¹⁰± ２．１Ｅ⁺⁹ １．０Ｅ^-10 作動薬４ｊ１．７Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ５．８０Ｅ^-11 作動薬４ｋ４．６Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ２．１０Ｅ^-11 作動薬４ｌ１．５Ｅ⁺¹⁰± ３．１Ｅ⁺⁹ ６．７Ｅ^-11 作動薬メラトニン６．５Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ １．５Ｅ^-9 作動薬

【００４３】本発明の作動薬の特徴構成は、上記した化
合物の少なくとも一つを含有する薬剤であって、前記化
合物は概日リズム障害の治療に対して有効で、複数の時
間ゾーンを短時間で移動する人間の非同期化症状を除去
する点にある。

【００４４】更に本発明の作動薬として、トリプタミン
構造体を有し、前記化合物は人間の睡眠障害及び、非同
期化症状を有する視覚障害者の治療に有効な化合物を含
むことが好ましい。

【００４５】更に本発明の薬剤は、活性成分として上記
化合物の少なくとも一つを有する薬剤であって、高齢化
に関連する疾患の治療と、概日リズムの不調、睡眠障
害、免疫不全の治療とに有効であることである。

【００４６】更に本発明の作動薬が、活性成分として上
記化合物の少なくとも一つを有し、前記化合物が、腫瘍
の治療と防止、更に排卵のコントロールとに有効な点に
ある。

【００４７】更に本発明の薬剤は、活性成分として上記
化合物の少なくとも一つを有し、前記化合物が、季節憂
欝症の治療、生殖サイクルにおいて季節性を有する動物
の処置と、ハイポサラミック無月経症の治療に有効な拮
抗剤である。

【００４８】本発明にかかる前記化合物の合成方法の特
徴構成は、第１段階において、０℃に冷却されたトリフ
ロロ酢酸（ＴＦＡ）中の１−ジメチルアミノ−２−ニト
ロエチレンの溶液に、５−メトキシ２−置換インドー
ルを添加する点にある。

【００４９】本発明にかかる合成方法として、前記反応
物を室温で約０．５時間攪拌し、次に、これを氷水に注
ぎ、エチルアセテート又は塩化メチレンで抽出すること
が好ましい。

【００５０】本発明にかかる合成方法として、無水テト
ラハイドロフラン中の粗製２又は２，６−置換５−メト
キシトリプタミン及びトリエタノールアミン（ＴＥＡ）
の冷溶液に、Ｎ−アシル化化合物を添加し、これによっ
て得られた反応物を約１６時間室温で攪拌し続けること
が好ましい。

【００５１】本発明にかかる合成方法として、前記溶媒
を蒸発させ、その残留物をエチルアセテートに溶解し、
飽和重炭酸塩溶液で洗浄することが好ましい。

【００５２】本発明にかかる合成方法として、前記有機
相を減圧下で留去し、その粗製生成物を７：３の割合の
エチルアセテートとシクロヘキサンの混合物を使用して
フラッシュクロマトグラフィーによって純化することが
好ましい。

【００５３】そして、本発明の薬剤として、活性物質が
概日リズムの障害となる疾患の治療に有効である上記化
合物を含むことが有用である。

【００５４】

【作用】次に、これらの物質のいくつかの反応式と評価
とによる合成例について記載する。反応式は次の通りで
ある。

【００５５】

【化３５】

【００５６】５−メトキシ２−置換インドールのニトロ
オレフィン化（２ａ−ｃ）０℃に冷却されたトリフロロ酢酸（ＴＦＡ）（６ｃｃ）
中の１−ジメチルアミノ−２−ニトロエチレン（１．１
６ｇ，１０ｍＭ）の溶液に、５−メトキシ２−置換イ
ンドール（１０ｍＭ）を添加した。反応混合物を窒素雰
囲気下に室温で約０．５時間攪拌した。次に、これを冷
水に注ぎ、エチルアセテート又は塩化メチレンで抽出し
た。減圧状態で有機溶剤を除去し、その残留物を結晶化
によって純化した。

【００５７】５−メトキシ２−置換トリプタミン
（３）の製造窒素雰囲気下で無水テトラハイドロフラン（ＴＨＦ）
（３０ｃｃ）中のＬｉＡｌＨ4 （１，１４ｇ，３０
ｍＭ）の懸濁液に、無水テトラハイドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３０ｃｃ）中の３−（２−ニトロビニール−５−
メトキシ２−置換インドール（２，５ｍＭ）の溶液を
ゆっくりと添加し、この混合物を約４５分間還流した。
冷却後、リチウムアルミニウムハイドライドの過剰成分
を破壊すべく、これに注意深く水を添加した。この混合
物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過処理し、この濾液
を減圧下で濃縮した。残った水性相を減圧下で蒸発さ
せ、この粗製物を次のステップに使用した。

【００５８】Ｎ−アセチル−２および２，６−置換−５
−メトキシトリプタミン（４ａ−１）の製造無水テトラハイドロフラン（１２ｃｃ）中の粗製２又は
２，６−置換５−メトキシトリプタミン（３；３ａ，
ｂ）（４ｍＭ）及びトリエタノールアミン（ＴＥＡ）
（４ｍＭ）の冷溶液に、新たなアシル化化合物（無水酢
酸）（４ｍＭ）を添加し、これによって得られた混合物
を約１５時間室温で攪拌し続けた。次に、溶媒を蒸発さ
せ、その残留物をエチルアセテート中に溶解し、飽和重
炭酸塩溶液で洗浄した。有機相を減圧下で留去し、その
粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（エチルア
セテート−シクロヘキサン７：３）によって純化し
た。すべての物質の相対的親和性を評価し、従来式テス
トにより生物学的活性度をテストした。下表にトリプタ
ミン類似物の物理化学データを示す。

【００５９】

【表５】化合物ＲＲ₁ Ｒ₂ 収率ｍ．ｐ．再結晶溶媒 (%) ２ａ CH₃ -- H 58 -- CH₂Cl₂−ヘキサン２ｂ C₆H₁₁ -- H 60 114 ゜ CH₂Cl₂−ヘキサン２ｃ C₆H₅ -- H 79 170 ゜ CH₂Cl₂−ヘキサン３ａ Br -- H 60 136-138 ゜ EtOAc −ヘキサン３ｂ Br -- Br 50 146-147 ゜ EtOAc −ヘキサン４ａ CH₃ CH₃ H 50 122 ゜ EtOAc −ヘキサン４ｂ C₃H₇ CH₃ H 30 非晶質 -- ４ｃ C₆H₁₁ CH₃ H 51 非晶質 -- ４ｄ C₆H₅ CH₃ H 52 -- MeOH−ET₂O ４ｅ CH₃ シクロ H 44 -- EtOAc −ヘキサンプロピル４ｆ CH₃H₇ シクロ H 25 142-143 ゜ EtOAc −ヘキサンプロピル４ｇ C₆H₅ シクロ H 60 非晶質 -- プロピル４ｈ Br シクロ H 25 subl 85 ゜ CH₂Cl₂−ヘキサンプロピル４ｉ I シクロ H 30 subl 87 ゜ CH₂Cl₂−ヘキサンプロピル４ｊ Br CH₃ H 35 141-142 ゜ EtOAc −ヘキサン４ｋ I CH₃ H 40 146-149 ゜ EtOAc −ヘキサン４ｌ Br CH₃ Br 30 146-148 ゜ EtOAc −ヘキサン

【００６０】次表に化合物の特性を示す。

【００６１】

【表６】化合物Ｋａ ± ＳｅＫｉ（ｌ／Ｋａ）活性度（Ｌ／ｍｏｌｅ）（ｍｏｌｅｓ／Ｌ）４ａ２．３Ｅ⁺⁹ ± ７．７Ｅ⁺⁸ ４．３３Ｅ^-10 作動薬４ｂ２．４Ｅ⁺⁸ ± １．７Ｅ⁺⁷ ４．３０Ｅ^-9 作動薬４ｃ１．９Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ ５．３０Ｅ^-9 半拮抗剤４ｄ１．８Ｅ⁺¹⁰± ５．６Ｅ⁺⁹ ５．７０Ｅ^-11 拮抗剤４ｅ１．５Ｅ⁺⁹ ± ４．１Ｅ⁺⁸ ６．３０Ｅ^-10 作動薬４ｆ５．５Ｅ⁺⁷ ± ７．１Ｅ⁺⁶ １．８Ｅ^-8 不活性４ｇ４．１Ｅ⁺⁹ ± ５．１Ｅ⁺⁸ ２．４０Ｅ^-10 半拮抗剤４ｈ４．６Ｅ⁺⁸ ± ２．２Ｅ⁺⁷ ２．１０Ｅ^-10 作動薬４ｉ１．０Ｅ⁺¹⁰± ２．１Ｅ⁺⁹ １．０Ｅ^-10 作動薬４ｊ１．７Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ５．８０Ｅ^-11 作動薬４ｋ４．６Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ２．１０Ｅ^-11 作動薬４ｌ１．５Ｅ⁺¹⁰± ３．１Ｅ⁺⁹ ６．７Ｅ^-11 作動薬メラトニン６．５Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ １．５Ｅ^-9 作動薬ここに、Ｋａ±Ｓｅは定数（association constant）の平均±標準偏差であり、Ｋｉは１／Ｋａである。

【００６２】

【発明の効果】本出願人によって合成された新しい物質
は、γ−アミノ酪酸レセプタ複合体（ＧＡＢＡａ）との
相互作用を通じてマクロ−ミクロ構造に影響を及ぼし、
睡眠の時間組織を改善するのに効果的であった。本出願
人によって合成された新規な作動薬は、末梢血液から分
離された人間の単核細胞の化学走性を増加させることが
でき、従って、免疫システムの細胞間の信号変換に直接
的に関係していることが示される。

【００６３】本発明により、新しいトリプタミン誘導体
を用いて、概日リズム障害や疾患（時間疾患ｃｈｒｏｎ
ｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ）の治療に利用できる化合物
を提供すること、このような化合物を含有する薬剤を提
供すること、及び該化合物の合成方法を提供することが
できた。

【００６４】

【実施例】作動薬の治療適応例１）概日組織障害１．ａ．時差ぼけ５つ以上の時間ゾーンを短時間で特に東方向に移動する
人において、特に顕著な非同期化現象が観察される。１．ｂ．心理的不眠症、「睡眠相遅延症候群（”Ｄｅｌ
ａｙｅｄＰｈａｓｅＳｌｅｅｐＳｙｄｒｏｍ
ｅ”）」等の睡眠の時間的マクロ及びミクロ組織の障害
等の睡眠障害例えば、本出願人によって合成されたＮ
−アセチル−２−ブロモ−５−メトキシトリプタミンの
ような新しいトリプタミン誘導体は、睡眠障害のケース
において、ベンゾジアゼピン（ＢＤＺ）の代わりに、Ｎ
−アセチル−５−メトキシトリプタミンに関係する治療
を、代用することができる同じ作動薬によって特徴付け
られる物質に言及する。夜間に投与されたベンゾジアゼ
ピンにより、体内リズムの時間相が遅延し、その結果、
概日リズムが中断される。

【００６５】この作用は、神経−ｔｈａｌａｍｏｃｏｒ
ｔｉｃａｌネットワークにおける作用とともに、体内時
計（ｔｈｅｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃｎｕｃ
ｌｅｉ，ＳＣＮ）に対する直接的影響によるものであ
る。睡眠障害の場合、メラトニンの内生リズム、即ち、
概日ペースメーカ機能の生物的マーカも又変化すること
が非常に多い。ベンジアゼピンには、昼間の不安や自殺
衝動（ｉｄｅａｔｉｏｎｓ観念作用）等の副作用があ
る。人間を含めて哺乳動物のＳＣＮには、新しいトリプ
タミン誘導体に対して高い親和力を有するＮ−アセチル
−５−メトキシトリプタミンレセプタが存在している。
ベンゾジアゼピンと同時にメラトニンを投与することに
よって、時間相を強化し、その結果、体内時計に対する
ベンゾジアゼピンの有害な作用を補償することができ
る。本出願人によって合成された新しい物質は、γ−ア
ミノ酪酸（γ−ａｎｉｎｏ−ｂｕｔｉｒｙｃａｃｉ
ｄ）レセプタ複合体（ＧＡＢＡａ）との相互作用を通じ
てマクロ−ミクロ構造に影響を及ぼし、睡眠の時間組織
を改善するのに効果的である。

【００６６】１．ｃ．様々な時間帯で労働する人々異なった時間ローテーションで働く人々は、睡眠／覚醒
サイクルにおいて、不眠症、昼間における過剰活動（ｈ
ｙｐｏａｃｘｔｉｖｉｔｙ）、や憂欝として現れる生体
リズム障害に苦しむことが多い。又、メラトニンの生体
リズムも狂う。１．ｄ．目が不自由で非同期化した人々の治療全盲の人々は、その概日リズムの「外部の影響を受けな
い進行（ｆｒｅｅｒｕｎｎｉｎｇ）」に関連する障害
に苦しむことが多い。

【００６７】２．老齢化老齢化に伴い、松果体の衰えによりメラトニン濃度が血
清中と松果体との両方において低下する。高齢者におけ
る松果体の機能不全に関連する多数の問題は、生体リズ
ムの変化、特に、光に対する敏感度が変化することが原
因であると考えられる。

【００６８】この分野における主たる適応例は次の通り
である。２．ａ．生体リズム交替の矯正（上述）２．ｂ．睡眠障害（上述）２．ｃ．免疫不全

【００６９】近年、Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプ
タミンに免疫調節能力があることが、生体内及び生体外
モデルを使用して証明された。本出願人によって合成さ
れた新規な作動薬は、末梢血液から分離された人間の単
核細胞の化学走性（ｃｈｅｍｉｏｔａｘｉｓ）を増加さ
せることができ、従って、免疫システムの細胞間の信号
変換に直接的に関係していることが示される。

【００７０】３．腫瘍新しい作動薬が、細胞増殖の減少に直接的作用を有して
いることが、いくつかの生体外モデルシステム（人間の
黒色腫及びネズミ黒色腫（ｍｕｒｉｎｏ）、乳ガン）に
おいて証明された。複数の種において行われた生体内研
究によれば、新しい作動薬は化学療法と併用できる。そ
の生体内作用は、又、その免疫システムに対する積極的
影響にも帰することができる。

【００７１】４）排卵のコントロール生理周期の制御、排卵の防止、そして避妊の目的で低量
のプロゲスチン化合物と、毎日、微量（１０−３０ｍ
ｇ）の新トリプタミンを使用することができることが証
明されている。拮抗剤の治療用途例１）周期的憂欝症候群（ＳＡＤ）ＳＡＤにかかった患者の多数において観察された時間相
の遅延は、これらの患者を朝の時間帯において、強い光
に当てることによって治療できた。これによって、時間
相が速められ、内生メラトニンの高いレベルが低下し
た。これらの患者において、メラトニンのリズムが異常
であることが観察された。従って、有効なメラトニン拮
抗剤は、時間相の遅延を矯正し、内生メラトニンの作用
を避けるために、昼間の治療に使用できるであろう。

【００７２】２）女性におけるハイポサラミック（ｈｙ
ｐｏｔｈａｌｍｉｃ）無月経症の治療生殖年齢にある数多くの女性が、末梢血液中の異常に高
い内生Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミンレベル
に関連するこの種の無月経症に苦しんでいる。

【００７３】３）生殖サイクルにおいて季節性を示す動
物の処置商業繁殖においては、動物の出産が一年の内の限られた
期間内で、かつ、はっきりと決められた期間内に行われ
ることが重要である。例えば、馬（ｌｏｎｇｄａｙｂ
ｒｅｅｄｅｒ）のように、年間において日の長い季節に
交尾する動物に、冬の日の短い時に新化合物の拮抗剤を
投与して繁殖活動を誘発させることが可能である。反対
に、日の短い季節に交尾する羊等の動物に、夏の日の長
い時に新化合物の拮抗剤を投与して繁殖活動を誘発させ
ることも可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 209/10 9284−4Ｃ (72)発明者ボジダール・スタンコフイタリア 20127 ミラノヴィア・プランディーナ７ (72)発明者アルド・ラグッジィイタリア 20127 ミラノヴィア・プランディーナ７ (72)発明者エルマンノ・ドゥランティイタリア 20127 ミラノヴィア・プランディーナ７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】概日リズムの障害となる疾患の治療に特
に有効な、トリプタミンタイプの合成医薬用であって、
下記式によって作られる化合物。【化１】前記化合物を次表に示す。【表１】化合物ＲＲ₁ Ｒ₂ ２ａ CH₃ -- Ｈ２ｂ C₆H₁₁ -- Ｈ２ｃ C₆H₅ -- Ｈ３ａ Br -- Ｈ３ｂ Br -- Ｂｒ４ａ CH₃ CH₃ Ｈ４ｂ C₃H₇ CH₃ Ｈ４ｃ C₆H₁₁ CH₃ Ｈ４ｄ C₆H₅ CH₃ Ｈ４ｅ CH₃ シクロプロピルＨ４ｆ C₃H₇ シクロプロピルＨ４ｇ C₆H₅ シクロプロピルＨ４ｈ Br シクロプロピルＨ４ｉ I シクロプロピルＨ４ｊ Br CH₃ Ｈ４ｋ I CH₃ Ｈ４ｌ Br CH₃ Ｂｒ
【請求項２】下記式によって表される２−置換−３−
（２−ニトロビニール）−５−メトキシインドールであ
る請求項１に記載の化合物。【化２】
【請求項３】下記式によって表される２−置換−３−
（２−ニトロビニール）−５−メトキシインドールであ
る請求項１に記載の化合物。【化３】
【請求項４】下記式によって表される２−置換−３−
（２−ニトロビニール）−５−メトキシインドールであ
る請求項１に記載の化合物。【化４】
【請求項５】下記式によって表される２−置換−５−
メトキシトリプタミンである請求項１に記載の化合物。【化５】
【請求項６】下記式によって表される２，６−置換−
５−メトキシトリプタミンである請求項１に記載の化合
物。【化６】
【請求項７】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化７】
【請求項８】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化８】
【請求項９】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化９】
【請求項１０】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１０】
【請求項１１】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１１】
【請求項１２】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１２】
【請求項１３】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１３】
【請求項１４】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１４】
【請求項１５】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１５】
【請求項１６】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２−置換−５−メトキシ
トリプタミンを含有する薬剤。【化１６】
【請求項１７】請求項１に記載の有効成分として下記式
によって表されるＮ−アシル−２，６−置換−５−メト
キシトリプタミンを含有する薬剤。【化１７】
【請求項１８】下記表にその特性を示す請求項１に記載
の化合物。【表２】化合物Ｋａ ± ＳｅＫｉ（ｌ／Ｋａ）活性度（Ｌ／ｍｏｌｅ）（ｍｏｌｅｓ／Ｌ）４ａ２．３Ｅ⁺⁹ ± ７．７Ｅ⁺⁸ ４．３３Ｅ^-10 作動薬４ｂ２．４Ｅ⁺⁸ ± １．７Ｅ⁺⁷ ４．３０Ｅ^-9 作動薬４ｃ１．９Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ ５．３０Ｅ^-9 半拮抗剤４ｄ１．８Ｅ⁺¹⁰± ５．６Ｅ⁺⁹ ５．７０Ｅ^-11 拮抗剤４ｅ１．５Ｅ⁺⁹ ± ４．１Ｅ⁺⁸ ６．３０Ｅ^-10 作動薬４ｆ５．５Ｅ⁺⁷ ± ７．１Ｅ⁺⁶ １．８Ｅ^-8 不活性４ｇ４．１Ｅ⁺⁹ ± ５．１Ｅ⁺⁸ ２．４０Ｅ^-10 半拮抗剤４ｈ４．６Ｅ⁺⁸ ± ２．２Ｅ⁺⁷ ２．１０Ｅ^-10 作動薬４ｉ１．０Ｅ⁺¹⁰± ２．１Ｅ⁺⁹ １．０Ｅ^-10 作動薬４ｊ１．７Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ５．８０Ｅ^-11 作動薬４ｋ４．６Ｅ⁺¹⁰± ５．９Ｅ⁺⁹ ２．１０Ｅ^-11 作動薬４ｌ１．５Ｅ⁺¹⁰± ３．１Ｅ⁺⁹ ６．７Ｅ^-11 作動薬メラトニン６．５Ｅ⁺⁸ ± ７．１Ｅ⁺⁷ １．５Ｅ^-9 作動薬
【請求項１９】作動薬として請求項１に記載の化合物の
少なくとも一つを含有する薬剤であって、前記化合物は
概日リズム障害の治療に対して有効で、複数の時間ゾー
ンを短時間で移動する人間の非同期化症状を除去する作
動薬である。
【請求項２０】トリプタミン構造体を有する作動薬とし
て請求項１に記載の化合物の少なくとも一つを含有する
薬剤であって、前記化合物は人間の睡眠障害及び、非同
期化症状を有する視覚障害者の治療に有効な化合物を含
む。
【請求項２１】活性成分として請求項１に記載の化合物
の少なくとも一つを有する薬剤であって、高齢化に関連
する疾患の治療と、概日リズムの不調、睡眠障害、免疫
不全の治療とに有効な薬剤。
【請求項２２】活性成分として請求項１に記載の化合物
の少なくとも一つを有する薬剤であって、前記化合物
が、腫瘍の治療と防止、更に排卵のコントロールとに有
効な作動薬である。
【請求項２３】活性成分として請求項１に記載の化合物
の少なくとも一つを有する薬剤であって、前記化合物
が、季節憂欝症の治療、生殖サイクルにおいて季節性を
有する動物の処置と、ハイポサラミック無月経症の治療
に有効な拮抗剤である。
【請求項２４】請求項１に記載の化合物の合成方法であ
って、この方法の第１段階において、０℃に冷却された
トリフロロ酢酸（ＴＦＡ）中の１−ジメチルアミノ−２
−ニトロエチレンの溶液に、５−メトキシ２−置換イ
ンドールを添加する合成方法。
【請求項２５】請求項２４に記載の合成方法であって、
前記反応物を室温で約０．５時間攪拌し、次に、これを
氷水に注ぎ、エチルアセテート又は塩化メチレンで抽出
する合成方法。
【請求項２６】請求項２４及び２５に記載の合成方法で
あって、無水テトラハイドロフラン中の粗製２又は２，
６−置換５−メトキシトリプタミン及びトリエタノール
アミン（ＴＥＡ）の冷溶液に、Ｎ−アシル化化合物を添
加し、これによって得られた反応物を約１６時間室温で
攪拌し続ける合成方法。
【請求項２７】請求項２６に記載の合成方法であって、
前記溶媒を蒸発させ、その残留物をエチルアセテートに
溶解し、飽和重炭酸塩溶液で洗浄する合成方法。
【請求項２８】請求項２７に記載の合成方法であって、
前記有機相を減圧下で留去し、その粗製生成物を７：３
の割合のエチルアセテートとシクロヘキサンの混合物を
使用してフラッシュクロマトグラフィーによって純化す
る合成方法。
【請求項２９】活性物質が概日リズムの障害となる疾患
の治療に有効である請求項１に記載の化合物を含む薬
剤。