CN113480467A - 一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，提出了一种放射性示踪剂2‑碘褪黑素的合成工艺。本发明选用碘化钾和碘单质的混合物为反应过程中的碘化试剂，并选用四丁基溴化铵和氯化亚铜为催化剂，大大提高了反应收率和产物纯度。

Description

一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体的，涉及一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺。
背景技术
由于吲哚类化合物在医药方面有广泛的应用前景，因此，长期以来广大化学家对吲哚类化合物的活性及其高效制备方法的研究有着浓厚的兴趣，其中吲哚类化合物的卤化反应是最重要的反应之一，因为卤化吲哚类衍生物除可以用作合成各种功能的生物活性分子的原料外，还可用作放射性标示踪剂。2-碘褪黑素就是其中一种重要的放射性示踪剂，可应用于医学研究。
一般情况下吲哚类化合物直接卤化反应优先发生在3位，因为它具有更强的亲核性，容易生成次生化合物的混合物，如发生多卤化、氧化和吲哚环发生偶联等副反应，因此若想在吲哚类化合物的2位上进行卤化就需要保护其3位后，再进行2位卤化反应。2-碘褪黑素由于3位已有取代基，可以直接用碘化试剂进行碘化，但是不同的碘化剂均存在着不同的问题，例如使用碘代丙二酰亚胺作为碘化试剂收率仅为10-12％，使用单质碘作为2-碘褪黑素的碘化试剂收率也仅为46％；而使用碘化钾收率虽然较高能达到87％，但是存在其反应条件苛刻，成本高，产物需要提纯等缺点。还有使用氯化碘作为合成2-碘褪黑素的碘化试剂，但是氯化碘化学稳定性差，易在合成过程中分解形成杂质，因此在实际制备过程中需要严格控制反应条件，避免氯化碘的分解，实际操作较为困难。
发明内容
本发明提出一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，解决了现有技术中2-碘褪黑素收率低、反应条件苛刻、试剂不稳定等问题。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，包括以下步骤：褪黑素经过碘化试剂碘化制备得到，所述碘化试剂为质量比为1-3:1的碘化钾和碘单质的混合物。
进一步地，所述2-碘褪黑素的合成工艺包括以下步骤：
Figure BDA0003160719090000011
(1)氯胺-T水溶液中加入褪黑素氯仿溶液；
(2)向步骤(1)中加入催化剂；
(3)向步骤(2)中加入碘化试剂；
(4)混合溶液中加入脱色剂脱色后分层、干燥、去溶剂即得。
进一步地，所述步骤(1)中氯胺-T水溶液浓度为10-50mg/mL，褪黑素氯仿溶液浓度为10-50mg/mL。
进一步地，所述步骤(2)中催化剂为四丁基溴化铵和氯化亚铜，二者质量比为15-20:1。
更进一步地，所述步骤(2)中加入催化剂后反应温度控制在20-25℃。
进一步地，所述步骤(3)中加入碘化试剂具体步骤为：先滴加碘氯仿溶液，再加入碘化钾水溶液。
更进一步地，所述碘氯仿溶液浓度为10-50mg/mL，碘化钾水溶液溶度为30-100mg/mL。
更进一步地，所述步骤(3)中加入碘化试剂后反应25-40min。
进一步地，所述步骤(4)中脱色剂为焦亚硫酸钠。
进一步地，所述步骤(4)中静置分层后保留氯仿层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除氯仿溶剂。
更进一步地，本发明所述2-碘褪黑素合成工艺，包括以下步骤：
(1)将10-50mg/mL氯胺-T水溶液中加入10-50mg/mL褪黑素氯仿溶液；
(2)加入催化剂四丁基溴化铵和氯化亚铜，二者质量比为15-20:1，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加10-50mg/mL碘氯仿溶液，滴加完毕再加30-100mg/mL碘化钾水溶液，反应25-40min；
(4)加入焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素。
本发明还提供上述放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺制备得到的2-碘褪黑素。
本发明进一步提供上述放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺在制备2-碘褪黑素中的应用。
本发明的工作原理及有益效果为：
本发明通过选用碘化钾和碘单质为混合碘化试剂，并严格控制二者的比例，使其发挥联合作用，克服了单一碘化试剂收率低的问题，使得本发明2-碘褪黑素的收率达到97％以上，纯度在98％以上。另外，本发明还配合加入四丁基溴化铵和氯化亚铜作为催化剂，克服反应条件苛刻的问题，在室温下即可完成2-碘褪黑素的合成，并且显著提高了2-碘褪黑素的收率及纯度。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.1845g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加12.1gKI和242ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率98.8％，纯度为99.9％。
实施例2
(1)将5.08g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由5.03g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.1540g和助催化剂氯化铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由1.66g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加1.67gKI和55mL水配成的溶液，反应25min；
(4)加入1.0g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率98.2％，纯度为99.5％。
实施例3
(1)将25.64g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由24.11g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)加入催化剂四丁基溴化铵0.2043g和助催化剂氯化铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由7.65g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加2.59gKI和26mL水配成的溶液，反应40min；
(4)加入1.5g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率97.8％，纯度为98.7％。
对比例1
碘化钾和碘单质的质量比为4:1，其余同实施例1，具体制备过程如下：
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.1845g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加20.16gKI和400ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到18.75g淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率94.4％，纯度为95.6％。
对比例2
将碘化试剂替换为碘化锌与碘单质的混合物，质量比1:1，具体制备方法如下：
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.1845g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加12.1g锌I和242ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率87.9％，纯度为90.5％。
对比例3
将催化剂四丁基溴化铵和氯化亚铜的质量比调整为14:1，具体制备方法如下：
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.1406g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加12.1gKI和242ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率93.9％，纯度为94.9％。
对比例4
将催化剂四丁基溴化铵和氯化亚铜的质量比调整为21:1，具体制备方法如下：
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丁基溴化铵0.2124g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加12.1gKI和242ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率93.4％，纯度为91.7％。
对比例5
将催化加替换为四丙基氯化铵和氯化亚铜，其余同实施例1，具体制备方法如下：
(1)将16.61g氯胺-T加入到500mL水中，搅拌下溶解成溶液，再加入由12.3g褪黑素和500mL氯仿配成的溶液；
(2)再加入催化剂四丙基氯化铵0.1845g和助催化剂氯化亚铜0.01g，温度控制在20-25℃；
(3)向步骤(2)中先滴加由5.08g碘和150ml氯仿配成的溶液，滴加完毕再加12.1gKI和242ml水配成的溶液，反应30min；
(4)加入1.9g焦亚硫酸钠脱色，静置分层，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去氯仿，得到淡黄色固体2-碘褪黑素，熔点是142℃，收率92.3％，纯度为90.8％。
通过以上实施例和对比例可以看出，本发明采用质量比为1-3:1的碘化钾和碘单质的混合物，并配合四丁基溴化铵和氯化亚铜为催化剂，使得2-碘褪黑素的收率达到97％以上，纯度99％以上。对比例1将碘化钾和碘单质的质量比调整为4:1，最终产物收率94.4％，纯度为95.6％，均显著降低，说明碘化钾和碘单质的比例会影响终产物的收率；对比例2将碘化试剂替换为碘化锌与碘单质的混合物，质量比1:1，收率87.9％，纯度为90.5％，均显著下降，可见本发明碘化钾和碘单质之间具备更好的协同作用，显著提高产物的收率，其中一个组分的改变，显著影响组合碘化试剂的碘化效果；对比例3和对比例4调整了催化剂的比例，收率和纯度也有所下降，对比例5替换了催化剂的种类，产物和收率下降更多，说明只有本发明使用的质量比15-20：1的四丁基溴化铵和氯化亚铜作为催化剂能够与混合碘化试剂产生协同作用，将2-碘褪黑素的收率保持在97％以上，产物纯度在98％以上。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：褪黑素经过碘化试剂碘化制备得到，所述碘化试剂为质量比为1-3:1的碘化钾和碘单质的混合物。
2.根据权利要求1所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)氯胺-T水溶液中加入褪黑素氯仿溶液；
(2)向步骤(1)中加入催化剂；
(3)向步骤(2)中加入碘化试剂；
(4)混合溶液中加入脱色剂脱色后分层、干燥、去溶剂即得。
3.根据权利要求2所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述步骤(1)中氯胺-T水溶液浓度为10-50mg/mL，褪黑素氯仿溶液浓度为10-50mg/mL。
4.根据权利要求2所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为四丁基溴化铵和氯化亚铜，二者质量比为15-20:1。
5.根据权利要求2所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述步骤(3)中加入碘化试剂具体步骤为：先滴加碘氯仿溶液，再加入碘化钾水溶液。
6.根据权利要求5所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述碘氯仿溶液浓度为10-50mg/mL，碘化钾水溶液溶度为30-100mg/mL。
7.根据权利要求2所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述步骤(4)中脱色剂为焦亚硫酸钠。
8.根据权利要求2所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺，其特征在于，所述步骤(4)中静置分层后保留氯仿层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除氯仿溶剂。
9.权利要求1-8任一项所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺制备得到的2-碘褪黑素。
10.权利要求1-8任一项所述的放射性示踪剂2-碘褪黑素的合成工艺在制备2-碘褪黑素中的应用。
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