CN109096146A

CN109096146A - 阿那曲唑关键中间体的合成方法

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Publication number: CN109096146A
Application number: CN201811018773.7A
Authority: CN
Inventors: 郑六军; 魏文登; 王慧; 马波; 周玉宝
Original assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: HANGZHOU HUADONG MEDICINE GROUP NEW MEDICINE RESEARCH INSTITUTE Co Ltd; Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-09-03
Filing date: 2018-09-03
Publication date: 2018-12-28
Anticipated expiration: 2038-09-03
Also published as: CN109096146B

Abstract

本发明提供一种阿那曲唑关键中间体(I)的制备方法，选用3，5‑二卤代甲苯(II)、2‑甲基‑2‑氰基丙酸(III)为原料，在碱、溶剂和铜催化剂条件下，一步反应生成目标产物。操作简单可控，产品收率高，成本低，环境友好，适于工业规模化放大生产。

Description

阿那曲唑关键中间体的合成方法

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，特别涉及一种第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑中间体的合成方法。

背景技术

阿那曲唑(Ananstrozole)，化学名a，a，a′，a′-四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯乙腈，是强效非甾体类芳香化酶抑制剂。可降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用，临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗，适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的病情。其结构式如下：

3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)为阿那曲唑的重要中间体，目前报道的制备阿那曲唑的路线大都为3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)经溴代、三唑取代反应合成。所以，中间体3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)的获得对阿那曲唑的合成有着重要的意义。

现有技术公开的中间体3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)的合成方法可归纳为以下几种：

(1)、EP0296749、WO2006000836、《中国药物化学杂志，2003，13，3，146-147》、《药学与临床研究，2016，24，2，137-138》等以3，5-二溴甲苯为原料，用氰化钾进行氰基化反应，然后甲基化合成得到中间体(I)。

(2)、专利CN101307027及《化学试剂，2012，，34，7，662-664》利用格式反应制得3，5-二(2，2′-二甲基羟基甲基)甲苯，然后羟基经卤化、氰基取代得到中间体(I)。

(3)、CN201010507826.9及Angew.Chem.，Int.Ed.50，19，4470-4474以3，5-二溴甲苯为原料，与2-甲基-2-氰基丙酸盐在钯催化下一步合成中间体(I)。

从上述合成路线不难看出，方法1和2路线冗长，且都需要使用剧毒的氰基化试剂，反应危险性大，不适于工业化生产；方法3虽然路线短，但使用贵金属钯催化，反应成本高，且钯催化剂易残留于产品中，很难去除，直至终产品阿那曲唑中都含有钯残留，无法满足药品质量标准。

综上，需要进一步对中间体3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)的合成方法进行研究，以同时满足工业化生产及药品标准要求。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种阿那曲唑的关键中间体(I)的制备方法。该制备方法路线短，工艺简单，后处理方便，无金属残留，成本低，能同时满足工业化生产及药品质量要求。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

一种阿那曲唑中间体(I)的制备方法，

化合物(II)、2-甲基-2-氰基丙酸(III)、碱、铜催化剂和溶剂，加热搅拌反应一定时间后，生成阿那曲唑关键中间体3，5-二(2，2∶-二甲基氰基甲基)甲苯(I)；其中，X为氯、溴、碘或其他类似卤素的取代基(二甲氨基、乙酰氨基)，优选溴。

其他类似卤素的取代基可以但不限于为-OMs、-OTs、-OCO-C_1-6烷基、-OTf、-ONO₂等。

本发明所用的铜催化剂为一价铜盐及其配体。

作为优选，铜催化剂为CuI、CuBr、CuOAc、CuCl或CuOTf，更优选为CuI。

催化剂的加入量控制在一定的范围，为化合物(II)用量的1％-30％。

所用的配体为2，2′-联吡啶、1，10-菲咯啉、吡啶、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉，三苯基磷、三环己基膦、三叔丁基膦、1，1′-双(二苯基磷)二茂铁、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘中的任一种或任意两种配体混合使用，优选1，10-菲咯啉。配体的加入量为化合物(II)用量的1％-40％。

作为优选，化合物(II)和2-甲基-2-氰基丙酸(III)的原料投料摩尔比是1∶1.5-10，优选1∶2.5。

作为优选，所述的碱是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种。

作为优选，所述的碱为化合物(II)用量的1-50倍，优选3倍。

作为优选，所述反的应溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任意两种溶剂的混合溶液。

作为优选，所述的溶剂为化合物(II)用量的1-1000倍，优选20倍。

作为优选，所述反应的反应温度为50-200℃。

作为优选，所述反应的反应时间为5-100小时，优选24小时。

与现有技术相比，本发明使用铜催化剂催化化合物(II)与2-甲基-2-氰基丙酸(III)的脱羧偶联反应，高收率得到阿那曲唑的关键中间体3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)，避免了使用剧毒性的氰基化试剂，且所得产物中不含有金属残留，操作简单，成本低，适于工业化生产，保证了药品质量。

具体实施方式

为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。

本发明所用原料和试剂均可通过常规方法制备得到或市售购得。

实施例一

于三口瓶中加入二甲基亚砜(50mL)，氮气保护条件下加入3，5-二碘甲苯(II)(6.88g，0.02mol)，2-甲基-2-氰基丙酸(III)(4.61g，0.04mol)，碳酸铯(4.00g，0.4mol)，CuOAc(0.49g，0.004mol)和1，10-菲咯啉(1.46g，0.008mol)。升温至140℃，反应10小时。降温至室温，缓慢加水析出固体，固体用乙醇(20mL)加热溶解，活性炭脱色后冷却重结晶，过滤干燥得到类白色固体产物(3.78g，收率：83.4％)。

实施例二

于三口瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，氮气保护条件下加入3，5-二溴甲苯(II)(5.0g，0.02mol)，2-甲基-2-氰基丙酸(III)(5.76g，0.05mol)，磷酸钾(17.14g，0.08mol)，CuI(0.38g，0.002mol)和2，2′-联吡啶(0.32g，0.002mol)。升温至150℃回流反应12小时。降温至室温，缓慢加水析出固体，固体用乙醇(20mL)加热溶解，活性炭脱色后冷却重结晶，过滤干燥得到类白色固体产物(3.67g，收率：81.1％)。

实施例三

于三口瓶中加入1，4-二氧六环(50mL)，氮气保护条件下加入3，5-二溴甲苯(II)(5.0g，0.02mol)，2-甲基-2-氰基丙酸(III)(4.61g，0.04mol)，乙醇钠(4.78g，0.07mol)，CuBr(0.43g，0.003mol)和1，10-菲咯啉(0.73g，0.004mol)。升温至110℃回流反应24小时。降温至室温，缓慢加水析出固体，固体用乙醇(20mL)加热溶解，活性炭脱色后冷却重结晶，过滤干燥得到类白色固体产物(3.63g，收率：80.2％)。

实施例四

于三口瓶中加入二甲基亚砜(50L)，氮气保护条件下加入3，5-二碘甲苯(II)(6.88kg，20mol)，2-甲基-2-氰基丙酸(III)(4.61kg，40mol)，碳酸铯(4.00kg，400mol)，CuOAc(0.49kg，4mol)和1，10-菲咯啉(1.46kg，8mol)。升温至140℃，反应10小时。降温至室温，缓慢加水析出固体，固体用乙醇(20L)加热溶解，活性炭脱色后冷却重结晶，过滤干燥得到类白色固体产物(3.8kg，收率：83.9％)。

实施例五

于三口瓶中加入二甲苯(50mL)，氮气保护条件下加入3，5-二(三氟甲磺酸酯基)甲苯(II)(7.77g，0.02mol)，2-甲基-2-氰基丙酸(III)(4.61g，0.04mol)，叔丁醇钾(9.02g，0.08mol)，CuI(0.38g，0.002mol)和4，7-二苯基-1，10-菲咯啉(0.67g，0.002mol)。升温至回流反应48小时。降温至室温，缓慢加水析出固体，固体用乙酸乙酯萃取(30mLx3)。所得有机相依次用5％的盐酸水溶液(100mL)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用乙醇(20mL)重结晶，过滤干燥得到白色固体产物(3.57g，收率：78.8％)。

实施例六

按照实施例一的方法，区别在于用Pd(PPh₃)₄代替CuOAc，制得中间体3，5-二(2，2′-二甲基氰基甲基)甲苯(I)3.75g，收率为82.8％。经ICP-MS检测，其中Pd含量为1200ppm。由中间体(I)制备阿那曲唑，经重结晶纯化后阿那曲唑纯度为99.5％，ICP-MS检测其中仍含有Pd残留700ppm。可见，使用钯催化剂导致的钯残留很难除去。使用本发明所述的制备方法，可避免金属残留的问题。

需要指出的是，上述几个较佳实施例是对本发明技术方案作的进一步非限制的详细说明，仅为说明本发明的技术构思和特点。其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿那曲唑中间体(I)的制备方法，

其特征在于：化合物(II)和2-甲基-2-氰基丙酸(III)在碱、催化剂和溶剂的条件下，反应生成阿那曲唑关键中间体3，5-二(2，2’-二甲基氰基甲基)甲苯(I)；其中X为氯、溴、碘或其他类似卤素的取代基，优选溴。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为一价铜盐及其配体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的催化剂为CuI、CuBr、CuOAc、CuCl、CuOTf，优选CuI；催化剂用量为化合物(II)用量的1％-30％。

4.根据权利要求2所述的制备方法，，其特征在于：所述的配体为2，2′-联吡啶、1，10-菲咯啉、吡啶、4，7-二苯基-1，10-菲咯啉，三苯基磷、三环己基膦、三叔丁基膦、1，1′-双(二苯基磷)二茂铁、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘中的任一种或任意两种配体混合，优选1，10-菲咯啉；配体的用量为化合物(II)用量的1％-40％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物(II)和2-甲基-2-氰基丙酸(III)的投料摩尔比为1∶1.5-10，优选1∶2.5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种；碱的用量为化合物(II)用量的1-50倍，优选3倍。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任意两种溶剂的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的溶剂为3，5-二-卤代甲苯(II)用量的1-1000倍，优选20倍。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应温度为50-200℃。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应的反应时间为5-100小时，优选24小时。