CN111039826A - 一种化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种化合物的制备方法。所述化合物为1,2‑二[3,5‑二(2‑氰基异丙基)苯基]乙烷，所述制备方法为以5‑卤代甲基‑1,3‑苯二乙腈为原料通过格氏反应制备得到。所述方法具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点，可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种化合物的制备方法。
背景技术
阿那曲唑，结构式如下所示：
阿那曲唑为一种有效的选择性非甾体芳香酶抑制剂，它主要用于绝经后妇女晚期乳腺癌的一线治疗，也用于经他莫昔芬和其它抗雌激素疗法仍不能控制的绝经后妇女晚期乳腺癌，它是通过显著降低血清中雌二醇的浓度，雌激素水平的降低可以使肿瘤体积缩小或延缓肿瘤生长来起作用的。阿那曲唑生产工艺中的卤代反应中，极易产生其原料的自身缩合副产物，其结构如式Ⅱ所示：
这对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
目前，没有相关报道公布1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的制备方法，为了更好的控制阿那曲唑产品的质量，保证阿那曲唑的用药安全性，需要对阿那曲唑南的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物的制备方法，所述化合物为阿那曲唑生产过程中产生的杂质，本发明的制备方法具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点，对于阿那曲唑的质量控制和杂质研究具有重大的意义。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
所述化合物为1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷，所述制备方法为以5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈(式Ⅰ)为原料通过格氏反应制备得到，其化学反应如下所示：
进一步，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈中的卤代基团为碘、溴、氯。
优选的，所述5-卤代甲基(-X)为溴。
进一步，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁在溶剂和引发剂的存在下反应得到所述化合物。
具体的，本发明制备的式Ⅱ化合物为1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷，是阿那曲唑的一种杂质，对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关报道公布该杂质的制备方法，本发明填补了空白。
进一步，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁的摩尔比为1:0.5～1:1.5。
优选的，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁的摩尔比为1:0.8。
进一步，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与所述溶剂的质量体积比为1:10-1:20。
优选的，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与所述溶剂的质量体积比为1:15。
进一步，所述引发剂为碘、碘甲烷、二溴乙烷，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与引发剂的摩尔比为1:0.005～1:0.1。
优选的，所述引发剂为碘、碘甲烷、二溴乙烷，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与引发剂的摩尔比为1:0.01。
进一步，反应的温度为30℃～80℃。
优选的，反应温度为65℃～70℃。
进一步，采用过柱纯化方法，所用洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷，所述乙酸乙酯/正己烷的体积比为1/10。
具体的，反应完成后经提取，洗涤，柱纯化(乙酸乙酯/正己烷的体积比＝1/10)得到所述化合物，纯度90％以上。
进一步，所述制备得到的所述化合物的ESI-MS：[M+H]+＝451.3,[M+NH4]+＝468.6,[M+Na]+＝473.4,[2M+Na]+＝924.0。
进一步，所述制备得到的所述化合物的IR：2985～2881，2231，1607～1448，1392～1370，1244～1195，876，712。
本发明的有益效果在于：
1)本发明以5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈为原料，通过格氏反应得到阿那曲唑杂质，具有合成路线短、操作简便，所得产品纯度高，便于对照品研究等特点；
2)本发明的制备方法对于阿那曲唑的杂质研究意义相当重大，它可以用于阿那曲唑生产中杂质的定性和定量分析，从而提高阿那曲唑的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为实施例1中1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的MS检测图。
图2为实施例1中1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的IR检测图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明的阿那曲唑的一种杂质即1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的制备方法为以5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈为原料通过格氏反应制备得到。
所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈中的卤代基团为碘、溴、氯，优选为溴。
所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁在溶剂和引发剂的存在下反应得到所述化合物。
所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁的摩尔比为1:0.5～1:1.5，优选为1:0.8。
所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与所述溶剂的质量体积比为1:10-1:20，优选为1:15。
所述引发剂为碘、碘甲烷、二溴乙烷，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与引发剂的摩尔比为1:0.005～1:0.1，优选为1:0.01。
反应的温度为30℃～80℃，优选为65℃～70℃。
反应完成后经提取，洗涤，柱纯化(乙酸乙酯/正己烷的体积比＝1/10)得到所述1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷。
实施例1 1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的制备
将5-溴甲基-1,3-苯二乙腈20.0g溶于100ml四氢呋喃中，待用。
向N2保护的反应瓶中加入1.3g金属镁，200ml四氢呋喃，0.2g碘，搅拌，加热升温至65～70℃。滴加约1/4的5-溴甲基-1,3-苯二乙腈的四氢呋喃溶液，待反应引发后，缓慢滴加剩下的5-溴甲基-1,3-苯二乙腈的四氢呋喃溶液，滴毕，保持反应温度65～70℃反应2小时；将反应液倒入500ml饱和氯化铵水溶液中，再用二氯甲烷500ml萃取一次，250ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水500ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体13.4g，收率45.5％，HPLC检测纯度为93.5％。
MS(ESI):[M+H]+＝451.3,[M+NH4]+＝468.6,[M+Na]+＝473.4,[2M+Na]+＝924.0(图1)。
IR：2985～2881，2231，1607～1448，1392～1370，1244～1195，876，712(图2)。
实施例2 1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的制备
将5-溴甲基-1,3-苯二乙腈20.0g溶于100ml四氢呋喃中，待用。
向N2保护的反应瓶中加入1.3g金属镁，200ml四氢呋喃，0.1g碘甲烷，搅拌，加热升温至65～70℃。滴加约1/4的5-溴甲基-1,3-苯二乙腈的四氢呋喃溶液，待反应引发后，缓慢滴加剩下的5-溴甲基-1,3-苯二乙腈的四氢呋喃溶液，滴毕，保持反应温度65～70℃反应2小时；将反应液倒入500ml饱和氯化铵水溶液中，再用二氯甲烷500ml萃取一次，250ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水500ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体13.6g，收率46.2％，HPLC检测纯度为93.0％。
实施例3 1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷的制备
将5-氯甲基-1,3-苯二乙腈20.0g溶于100ml 2-甲基四氢呋喃中，待用。
向N2保护的反应瓶中加入1.3g金属镁，200ml 2-甲基四氢呋喃，0.2g碘，搅拌，加热升温至75～80℃。滴加约1/4的5-氯甲基-1,3-苯二乙腈的2-甲基四氢呋喃溶液，待反应引发后，缓慢滴加剩下的5-氯甲基-1,3-苯二乙腈的2-甲基四氢呋喃溶液，滴毕，保持反应温度75～80℃反应3小时；将反应液倒入500ml饱和氯化铵水溶液中，再用二氯甲烷500ml萃取一次，250ml再萃取一次，合并有机相，用饮用水500ml×3次洗涤，有机相减压蒸干，过柱纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/10，收集较纯的洗脱液，减压蒸干，得类白色固体13.2g，收率44.8％，HPLC检测纯度为93.5％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.一种化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物为1,2-二[3,5-二(2-氰基异丙基)苯基]乙烷，所述制备方法为以5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈为原料通过格氏反应制备得到。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈中的卤代基团为碘、溴、氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁在溶剂和引发剂的存在下反应得到所述化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与金属镁的摩尔比为1:0.5～1:1.5。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与所述溶剂的质量体积比为1:10-1:20。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为碘、碘甲烷、二溴乙烷，所述5-卤代甲基-1,3-苯二乙腈与引发剂的摩尔比为1:0.005～1:0.1。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应的温度为30℃～80℃。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，采用过柱纯化方法，所用洗脱剂为乙酸乙酯/正己烷，所述乙酸乙酯/正己烷的体积比为1/10。
9.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述制备得到的所述化合物的ESI-MS：[M+H]+＝451.3,[M+NH4]+＝468.6,[M+Na]+＝473.4,[2M+Na]+＝924.0。
10.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述制备得到的所述化合物的IR：2985～2881，2231，1607～1448，1392～1370，1244～1195，876，712。
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