CN113956293A - 一种富马酸丙酚替诺福韦杂质ta-q5的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

一种富马酸丙酚替诺福韦杂质ta-q5的盐及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐及其制备方法和应用。本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐，具有式I所示结构；式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。本发明的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5的盐能够代替富马酸丙酚替诺福韦杂质TA‑Q5实现对富马酸丙酚替诺福韦的准确质控。
Figure DDA0003362392370000011

Description

一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦(Tenofovir alafenamide Fumarate tablets)商品名为Vemlidy，剂型为片剂(25mg)，是由吉利德(Gilead Sciences)公司研发的一种新的核苷酸逆转录酶抑制剂，于2016年11月获美国FDA批准上市，2019年5月获中国药品监督管理局批准上市。富马酸丙酚替诺福韦作为新一代抗乙肝病毒药物，靶向性强、耐受性良好、服药剂量仅为上一代抗乙肝病毒药物替诺福韦二吡呋酯的十分之一。
目前，国内外文献报道的富马酸丙酚替诺福韦合成路线，其最适合工业化生产路线是以腺嘌呤为主要起始原料，通过多步反应得到替诺福韦再经缩合、成盐反应制备得到富马酸丙酚替诺福韦。具体反应过程如下式所示：
Figure BDA0003362392350000011
在合成富马酸丙酚替诺福韦过程中，通常会有一些杂质生成，会对药物的稳定性和疗效产生影响，甚至对人体健康有害。因此，药物杂质检查控制是提高药品质量的重要环节。TA-Q5具有式1所示结构，是富马酸丙酚替诺福韦生产中产生的工艺杂质，通过TA-Q5用于富马酸丙酚替诺福韦生产中定性定量研究，对富马酸丙酚替诺福韦生产质量控制提供重要指导意义。
Figure BDA0003362392350000021
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用。本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐能够准确质控富马酸丙酚替诺福韦。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，具有式I所示结构：
Figure BDA0003362392350000022
式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。
优选地，所述碱金属包括锂、钠或钾；所述碱金属包括钡或钙。
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的制备方法，包括以下步骤：
将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐；
所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；所述有机碱包括碱金属醇盐。
优选地，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙或氢氧化钡；所述碱金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
优选地，所述碱性物质与丙酚替诺福韦的摩尔比为(2.0～2.2)：1。
优选地，所述水解反应的温度为20～60℃，时间为2～16h。
优选地，所述水解反应后，还包括将所述水解反应得到的水解反应料液进行后处理；
所述后处理包括以下步骤：将所述水解反应料液过滤，将所得滤渣进行干燥，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。
优选地，所述滤渣进行干燥前，还包括将所述滤渣进行淋洗；所述淋洗的淋洗剂包括四氢呋喃、乙腈或异丙醇。
优选地，所述后处理替换为：
将所述水解反应料液减压蒸馏，所得浓缩液利用水和有机萃取剂进行萃取，将所得水相进行浓缩后复溶、再浓缩，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐或上述技术方案所述的制备方法得到的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐在质控富马酸丙酚替诺福韦中的应用。
本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，具有式I所示结构：
Figure BDA0003362392350000031
式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。
在本发明中，质量控制的核心手段是通过高效液相色谱仪(HPLC)来实现，在HPLC分析检测中，分析样品溶于溶剂或流动相中，样品溶液通过流动相传递、色谱柱分离，物质信号检测，最终达到分析检测的目的。在对富马酸丙酚替诺福韦进行HPLC分析检测中，杂质TA-Q5溶液以离子形式分布存在，即式II所述的负离子或氢正离子；式II所示的负离子具有紫外吸收，氢正离子(H+)无紫外吸收，而HPLC物质信号检测是对具有紫外吸收的物质的检测。所以，杂质TA-Q5溶液检测实质是通过对式II所示负离子的检测来达到分析检测的目的。另一方面，式I所示的杂质TA-Q5的盐在HPLC分析检测中，具有紫外吸收的物质同样是式II所示的负离子。所以，这样就能满足富马酸丙酚替诺福韦的质量控制需要。因此，本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐能够代替富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5实现对富马酸丙酚替诺福韦的准确质控。
Figure BDA0003362392350000041
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的制备方法，包括以下步骤：将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐；所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；所述有机碱包括碱金属醇盐。本发明提供的操作方法简单，能够得到高纯度的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，能够作为杂质对照品。实施例的数据表明：本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的纯度为81.7～99.3％，能够作为杂质对照品。
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐或上述技术方案所述的制备方法得到的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐在质控富马酸丙酚替诺福韦中的应用。在本发明中，由于本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐具有与富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5类似的活性，使其能够代替富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5实现对富马酸丙酚替诺福韦的准确质控。
附图说明
图1为实施例1所得杂质TA-Q5钠盐的质谱图；
图2为实施例1所得杂质TA-Q5钠盐的氢谱图；
图3为实施例4所得杂质TA-Q5锂盐的质谱图；
图4为实施例4所得杂质TA-Q5锂盐的氢谱图；
图5为实施例5所得杂质TA-Q5钡盐的质谱图；
图6为实施例5所得杂质TA-Q5钡盐的氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，具有式I所示结构：
Figure BDA0003362392350000051
式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。
在本发明中，所述碱金属优选包括锂、钠或钾。在本发明中，所述碱金属优选包括钡或钙。在本发明中，所述M优选包括钠离子、锂离子或钡离子。
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的制备方法，包括以下步骤：
将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐；
所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；所述有机碱包括碱金属醇盐。
在本发明中，如无特殊说明，本发明所用原料均优选为市售产品。
本发明将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。
在本发明中，所述丙酚替诺福韦的结构如式2所示：
Figure BDA0003362392350000052
在本发明中，所述碱金属氢氧化物优选包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选包括氢氧化钠或氢氧化锂。在本发明中，所述碱土金属氢氧化物优选包括氢氧化钙或氢氧化钡，进一步优选包括氢氧化钡。在本发明中，所述碱金属醇盐优选包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
在本发明中，所述碱性物质与丙酚替诺福韦的摩尔比优选为(2.0～2.2)：1，进一步优选为2.1：1。
在本发明中，所述水解反应的介质与丙酚替诺福韦的质量比优选为(10～20)：1。在本发明中，所述水解反应的介质优选包括极性溶剂；所述极性溶剂优选包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种，进一步优选包括水和异丙醇混合溶剂、水和四氢呋喃的混合溶剂；所述水和异丙醇混合溶剂中水和异丙醇的重量比优选为(0.05～0.2)：1；所述水和四氢呋喃的混合溶剂中水和四氢呋喃的重量比优选为(0.05～0.2)：1。
在本发明中，所述水解反应的温度优选为20～60℃；时间优选为2～16h。在本发明中，所述水解反应优选在搅拌的条件下进行。
所述水解反应后，本发明还包括将所述水解反应得到的水解反应料液进行后处理；所述后处理包括以下步骤：将所述水解反应料液过滤，将所得滤渣进行干燥，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。本发明对所述干燥的温度和时间不做具体限定，只要干燥至恒重即可。
在本发明中，所述滤渣进行干燥前，优选还包括将所述滤渣进行淋洗。在本发明中，所述淋洗的淋洗剂优选包括四氢呋喃、乙腈或异丙醇。
在本发明中，所述滤渣进行干燥前，优选还包括将所述滤渣、水和四氢呋喃混合，进行打浆；将所得浆料过滤，得到滤饼。在本发明中，所述水和四氢呋喃的质量比优选为1：10；所述打浆的时间优选为2h。
在本发明中，所述后处理优选替换为：
将所述水解反应料液减压蒸馏，所得浓缩液利用水和有机萃取剂进行萃取，将所得水相进行浓缩后复溶、再浓缩，得到所述所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。本发明对所述减压蒸馏的压力、温度和时间不做具体限定，只要能够将水解反应料液中的溶剂去除即可。在本发明中，所述有机萃取剂优选包括乙酸乙酯、二氯甲烷或甲苯；所述水和有机萃取剂的质量比优选为2：5；所述萃取的次数优选为2次；2次萃取的操作具体包括以下步骤：将浓缩液、水和有机萃取剂混合，进行第一萃取，得到第一水相和第一有机相；将所述第一水相和有机萃取剂混合，进行第二萃取，得到第二水相和第二有机相；所述第二水相为水相。本发明对所述浓缩的操作不做具体限定，只要能够将其中的水完全去除即可。在本发明中，所述复溶的试剂优选包括无水乙醇；所述复溶优选在回流的条件下进行。本发明对所述再浓缩的参数不做具体限定，只要能够将所述复溶所得复溶体系中的复溶的试剂完全去除即可。
本发明还提供了上述技术方案所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐或上述技术方案所述的制备方法得到的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐在质控富马酸丙酚替诺福韦中的应用。在本发明中，由于本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐具有与富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5类似的化学性质，使其能够代替富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5实现对富马酸丙酚替诺福韦的准确质控。
下面结合实施例对本发明提供的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在500mL反应瓶中加入300g异丙醇、30g水和4g氢氧化钠，搅拌溶解，然后加入20g丙酚替诺福韦，升温至40℃搅拌反应2h，减压浓缩得到浓缩物；在所得浓缩物中加入20g水搅拌溶解，然后加入50g乙酸乙酯进行第一萃取，得到第一水相；在所述第一水相中加入乙酸乙酯50g，进行第二萃取，得到第二水相；将第二水相浓缩得到固体；所得固体中加入100g无水乙醇，升温至回流溶解，趁热过滤除去不溶物，然后浓缩得到杂质TA-Q5钠盐，6.7g，收率为42.0％，纯度为97.5％。
所制备的化合物经质谱、氢谱进行结构确证，结果如图1和图2所示，确认为杂质TA-Q5钠盐，解析如下：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.12(d,J＝18.0Hz,2H),4.26(dd,J＝14.7,3.8Hz,1H),4.16(dd,J＝14.7,6.2Hz,1H)，3.88(pd,J＝6.2,3.6Hz,1H),3.54-3.45(m,2H),3.39(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),1.12(dd,J＝7.0,2.0Hz,3H),1.04(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MSm/z(％):357(M-)，359(M+)，381(M+Na+)。
实施例2
在250mL反应瓶中加入100g甲醇、20g水和6g氢氧化钾，搅拌溶解，然后加入20g丙酚替诺福韦，升温至30℃搅拌反应4h，减压浓缩得到粘稠物；在粘稠物中加入20g水搅拌溶解，然后加入50g甲苯进行第一萃取，得到第一水相，在所得第一水相加入50g甲苯，进行第二萃取，得到第二水相；将所得第二水相浓缩得到固体；所得固体中加入100g无水乙醇，升温至回流溶解，趁热过滤除去不溶物，然后浓缩得到杂质TA-Q5钾盐，7.2g，收率为43.3％，纯度为81.7％。
实施例3
在250mL反应瓶中加入4g氢氧化钙，100g乙腈和20g水，搅拌溶解，然后加入10g丙酚替诺福韦，室温(30℃)搅拌反应16h，过滤，用10g乙腈淋洗滤饼，滤饼干燥得到杂质TA-Q5钙盐，1.2g，收率为15.5％，纯度为90.7％。
实施例4
在500mL反应瓶中加入300g异丙醇、20g水和2g氢氧化锂，搅拌溶解，然后加入10g丙酚替诺福韦，室温(30℃)搅拌反应16h，过滤，用20g异丙醇淋洗滤饼，滤饼干燥得到杂质TA-Q5锂盐，4.1g，收率为53.7％，纯度为91.9％。
所制备的化合物经质谱、氢谱进行结构确证，结果如图3和图4所示，确认为杂质TA-Q5锂盐，解析如下：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.09-8.01(m,2H),4.20(dt,J＝14.5,3.7Hz,1H),4.09(ddd,J＝14.6,6.4,3.8Hz,1H),3.86-3.76(m,1H),3.44(qd,J＝7.0,5.5,2.7Hz,2H),3.33(ddd,J＝12.7,8.7,3.6Hz,1H),1.06(dd,J＝7.3,3.8Hz,3H),1.02-0.95(m,3H)。LC-MS m/z(％):357(M-)，359(M+)，365(M+Li+)。
实施例5
在250mL反应瓶中加入100g四氢呋喃、10g水和9g氢氧化钡，搅拌溶解，然后加入6g丙酚替诺福韦，升温至40℃搅拌反应6h，过滤；用20g四氢呋喃淋洗滤饼，滤饼干燥得到TA-Q5钡盐，3.0g，收率为57.0％，纯度为98.3％。
所制备的化合物经质谱、氢谱进行结构确证，结果如图5和6所示，确认为杂质TA-Q5钡盐，解析如下：1H NMR(500MHz,D2O)δ8.19(d,J＝21.9Hz,2H),4.34(dd,J＝14.8,3.8Hz,1H),4.24(dd,J＝14.7,6.4Hz,1H),3.97(pd,J＝6.3,3.7Hz,1H),3.64–3.52(m,2H),3.48(dd,J＝12.9,8.9Hz,1H),1.19(dd,J＝7.1,2.8Hz,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)。LC-MS m/z(％):357(M-)，359(M+)，495(M+Ba2+)。
实施例6
在250mL反应瓶中加入100g甲醇、10g水和5g甲醇钠，搅拌溶解，然后加入5g丙酚替诺福韦，20℃搅拌反应6h，减压浓缩得到浓缩物；在所得浓缩物中加入20g水搅拌溶解，然后加入50g二氯甲烷进行第一萃取，得到第一水相；在第一水相中加入50g二氯甲烷，进行第二萃取，得到第二水相；将第二水相浓缩得到固体；所得固体中加入60g无水乙醇，升温至回流溶解，趁热过滤除去不溶物，然后浓缩得到杂质TA-Q5钠盐，0.8g，收率为20.0％，纯度为98.1％。
实施例7
在250mL反应瓶中加入100g二氯甲烷、10g水和2g氢氧化钠，搅拌溶解，然后加入10g丙酚替诺福韦，20℃搅拌反应12h，过滤，所得滤渣转移至反应瓶，加入5g水和50g四氢呋喃混合液打浆2h，将所得浆液过滤，所得滤饼干燥，得到杂质TA-Q5钠盐，2.6g，收率为32.6％，纯度为96.6％。
实施例8
在250mL反应瓶中加入100g四氢呋喃、50g水和2g氢氧化锂，搅拌溶解，然后加入5g丙酚替诺福韦，室温搅拌反应6h，过滤；所得滤饼用20g四氢呋喃淋洗后，干燥得到杂质TA-Q5锂盐，0.6g，收率为15.7％，纯度为99.3％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，其特征在于，具有式I所示结构：
Figure FDA0003362392340000011
式I中，M为碱金属的离子或碱土金属的离子；X为M的价态绝对值。
2.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐，其特征在于，所述碱金属包括锂、钠或钾；所述碱金属包括钡或钙。
3.权利要求1或2所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐的制备方法，包括以下步骤：
将丙酚替诺福韦在碱性物质的作用下进行水解反应，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐；
所述碱性物质包括无机碱和/或有机碱；所述无机碱包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物；所述有机碱包括碱金属醇盐。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物包括氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱土金属氢氧化物包括氢氧化钙或氢氧化钡；所述碱金属醇盐包括甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述碱性物质与丙酚替诺福韦的摩尔比为(2.0～2.2)：1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为20～60℃，时间为2～16h。
7.根据权利要求3或6所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应后，还包括将所述水解反应得到的水解反应料液进行后处理；
所述后处理包括以下步骤：将所述水解反应料液过滤，将所得滤渣进行干燥，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述滤渣进行干燥前，还包括将所述滤渣进行淋洗；所述淋洗的淋洗剂包括四氢呋喃、乙腈或异丙醇。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述后处理替换为：
将所述水解反应料液减压蒸馏，所得浓缩液利用水和有机萃取剂进行萃取，将所得水相进行浓缩后复溶、再浓缩，得到所述富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐。
10.权利要求1或2所述的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐或权利要求3～9任一项所述的制备方法得到的富马酸丙酚替诺福韦杂质TA-Q5的盐在质控富马酸丙酚替诺福韦中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113549111A (zh) * 2020-04-24 2021-10-26 北京康派森医药科技有限公司 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法

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