CN114349698B - 一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由莲心碱制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法。具体操作步骤为：取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%‑30%，再加适量的二氯甲烷萃取1‑5次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐。现有生物碱成盐工艺多采用在有机溶剂中先成盐、后重结晶的方法，但结晶时间长，收率低。本发明提供的一种简单快速制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法，较现有工艺更简便、更高效，且适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于中药生物碱成盐制备技术，具体涉及一种由莲心碱制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法。
背景技术
莲心碱（Liensinine）为莲子心中主要活性成分之一，具有降血压、抗心律失常、抗血小板聚集、抗癌等药理作用。但是，莲心碱的水溶性差，限制了它的转化应用。譬如，水中溶解度不好，就会降低胃肠道吸收，血药浓度达不到有效浓度，严重影响临床疗效的发挥；又因水溶性差，不利于制备成液体产品。
莲心碱与酸反应生成盐则能提高水溶性。由于已有市售莲心碱高氯酸盐产品，故将莲心碱优先与高氯酸反应生成莲心碱高氯酸盐，以提高莲心碱的水溶性。莲心碱制成高氯酸盐后，其稳定性特别是光学稳定性得到了提高[寿国香,周军,安彦,等. 莲心碱及莲心碱高氯酸盐初步稳定性考察及莲子心不同部位中莲心碱的含量测定. 中草药,2002(07):87-88]。谢毓元在莲心碱全合成中采用重结晶法制备莲心碱高氯酸盐[谢毓元,潘百川,陈文致,等. 莲子心生物碱的研究——Ⅳ.莲心碱的全合成. 药学学报,1966(03):166-180.]，但重结晶要过夜，时间长，收率低（50/120=41.7%）,不适合连续制备。注射用盐酸莲心碱（冻干）的研制[陈怡. 注射用盐酸莲心碱（冻干）的研制. 武汉大学,2004]，先将莲心碱与盐酸成盐，再与氢氧化钠调pH=4，此反应生成的副产物氯化钠未经处理直接进入产品中了。专利（CN1117735C）从莲子心中提取纯化异莲心碱和莲心碱时，采用氢氧化钠调碱，盐酸调酸，氯仿、乙醚萃取，重结晶等方法获得盐的粗品。以上所述的生物碱成盐工艺归纳为：生物碱先在甲醇等有机溶剂中溶解，再加酸与之反应成盐。成盐后的纯化方法有二：一是通过重结晶析盐，该法因结晶时间过长，不适合快速制备；二是回收溶剂直接得盐，该法因残留多余的反应物和副产物，后续难以除杂。这些生物碱成盐方法，制备和纯化过程复杂，产品收率也低，均不适合大量快速制备生物碱盐。
况且，莲心碱与高氯酸反应成盐后，在反应液中极易溶解而很难析晶，即使在4℃冰箱中放置数天仍无结晶析出；改用回收溶剂直接得盐，高氯酸沸点高达203℃难回收，且残留的反应物和副产物亦难去除。因此，现有方法均不适合莲心碱高氯酸盐的制备和纯化。
发明内容
本发明对前期发明（ZL201310344643.3）从莲子心制得的莲心总碱进一步分离纯化得到莲心碱的基础上，再次提供一种简单快速制备和纯化莲心碱高氯酸盐的方法，具体通过以下技术方案来实现。
一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%-30%（详见附图1），加适量二氯甲烷萃取1-5次（详见附图2），合并二氯甲烷，浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐。
以上所述的莲心碱粉末，其特征为从莲子心中提取分离所得或者市场购买，其纯度应不低于80%。
以上所述的使之完全溶解，其特征在于采用超声、搅拌、涡旋或者加热等方法，增加莲心碱粉末的溶解速度和程度。
以上所述的完全溶解，其特征在于发生了以下成盐反应：
C37H42N2O6 (莲心碱)+ HClO4(高氯酸)＝C37H42N2O6·HClO4 (莲心碱高氯酸盐)。
以上所述的稀释至高氯酸质量浓度为1%-30%，其特征在于较优浓度为1%-20%，最优浓度为5%。
以上所述的加适量二氯甲烷，其特征在于以加纯化水稀释后总体积的0.25-3倍为适量（详见附图3），较优体积为2-3倍，最优体积为2.5倍。
以上所述的莲心碱高氯酸盐，其特征在于电喷雾质谱图ESI-MS（m/z）中至少出现611[M+H]+和711[M+ HClO4]+（M＝610）的离子峰（详见附图4）。
色谱条件
Agilent 1260高效液相色谱仪（美国Agilent公司）。
Eclipe XDB C-18色谱柱（4.5 mm×150 mm，5μm），流动相：乙腈-0.1%三乙胺水溶液(55:45)，等度洗脱，流速为1 mL/mL，紫外检测波长为282 nm，进样量10 μL，柱温为30℃。HPLC色谱图详见附图5。
质谱条件
micr-OTOF-QⅡ质谱仪(德国Bruker公司)。
电喷雾离子源（ESI），正离子模式，毛细管电压为4000V，锥孔电压为－500V，雾化气压力为2 bar，干燥气流速为4 L/min，干燥气温度为180℃，扫描范围m/z ：50~2000。ESI-MS质谱图详见附图4。
有益效果
本发明在技术方案的优化过程中，产生了包括但不限于以下有益效果。
1.本发明将莲心碱制成莲心碱高氯酸盐，提供了一种新的莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法。
2.本发明制得的莲心碱高氯酸盐在25℃水中测得的溶解度为1.077 mg/mL，是莲心碱溶解度0.170 mg/mL的6.34倍，溶解度得到了大幅提高。
3.本发明选用二氯甲烷萃取莲心碱高氯酸盐，是因为二氯甲烷的萃取效果远高于三氯甲烷和四氯甲烷，结果见表1。
表1 不同溶剂的萃取效果
| 溶剂种类 | 二氯甲烷 | 三氯甲烷 | 四氯甲烷 |
| 峰面积 | 63.5 | 3.6 | 0 |
4.莲心碱与市售高氯酸反应成盐后，若用二氯甲烷直接萃取，几乎萃取不到莲心碱高氯酸盐；本发明在萃取前，先加适量纯化水稀释至高氯酸浓度为1%-30%，再用二氯甲烷萃取，则能大幅提高莲心碱高氯酸盐的萃取率（详见附图1）。
附图说明
附图1 高氯酸质量浓度与萃取率的关系。
附图2 萃取次数与萃取率的关系。
附图3 二氯甲烷体积倍数与萃取率的关系。
附图4 莲心碱高氯酸盐ESI-MS质谱图。
附图5 莲心碱高氯酸盐HPLC色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例来详细说明本发明的技术方案，以下的实施例仅用于解释和说明本发明的技术方案，而不是对本发明技术方案的限制。
实施例1
一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为5%，加2.5倍体积的二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐1。
实施例2
一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%，加0.5倍体积的二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐2。
实施例3
一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为30%，加3倍体积的二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐3。
Claims (6)
1.一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于，取1份莲心碱粉末，加适量市售高氯酸，使之完全溶解后，加适量纯化水稀释至高氯酸质量浓度为1%-30%，加适量二氯甲烷萃取1-5次，合并二氯甲烷，回收、浓缩、干燥，即得莲心碱高氯酸盐；其中，莲心碱粉末为从莲子心提取分离所得或者市场购买，其纯度应不低于80%。
2.如权利要求1所述的一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于使之完全溶解采用超声、搅拌、涡旋或者加热方法，增加莲心碱粉末的溶解速度和程度。
3.如权利要求1所述的一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于稀释至高氯酸质量浓度为1%-20%。
4.如权利要求1所述的一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于稀释至高氯酸质量浓度为5%。
5.如权利要求1所述的一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于加适量二氯甲烷的体积为加纯化水稀释后总体积的0.25-3倍。
6.如权利要求1所述的一种莲心碱高氯酸盐的制备和纯化方法，其特征在于加适量二氯甲烷的体积为加纯化水稀释后总体积的2.5倍。
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| GR01 | Patent grant | ||
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