CN104292215A - 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 - Google Patents

一种制备达比加群酯水解杂质的方法 Download PDF

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李立标
王艳
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Abstract

本发明涉及了一种制备达比加群酯水解杂质C的方法，所述方法包括以下步骤：(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；(3)采用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用有机溶剂和pH4.0～5.0的水溶液；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得产物。

Description

一种制备达比加群酯水解杂质的方法
技术领域
本发明涉及达比加群酯的质量控制，具体涉及了一种制备达比加群酯水解杂质的方法。
背景技术
达比加群酯甲磺酸盐是一种口服凝血酶抑制剂，其化学结构为：
其制剂达比加群酯胶囊于2008年3月份在欧洲获得上市许可，成为继华法林之后，五十多年来首个上市的新类别口服抗凝血药物。达比加群酯在体内可转化为达比加群，后者能抑制凝血酶活性从而达到抗凝血作用，该药物主要用于术后静脉血栓栓塞以及特定患者人群。该药物的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，是心血管治疗领域的又一重磅新秀。
目前，对达比加群酯甲磺酸盐的药学研究主要集中于成药及其中间体的合成工艺，专利文献US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A及CN102911160A分别公开了其中间体的合成和纯化方法，WO98/37075公开了原料药的合成工艺，CN1845917B公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型结构。
由于达比加群酯含有两个酰胺键和两个酯键，因此，该药在制备、储存及制剂过程中极易发生水解，在产品中最可能含有的杂质即为水解杂质，因此在质量控制中对水解杂质的标准品需求量很大，而目前未见对该类杂质研究的报道。如WO2012/152855A1仅提及该药中可能含有的杂质、分析方法及达比加群酯的制备工艺，但未提供水解杂质的合成方法。CN102964307A公开了一种达比加群酯有关物质2-{[4-(氨基-正己烷氧基酰亚胺-亚甲基)-苯亚胺]-亚甲基}-1-甲基-1氢-苯并咪唑-5-甲酸乙酯及其合成方法，但该杂质非水解杂质。
达比加群酯在合成过程中，会产生一系列水解杂质，其中主要的水解杂质及其化学结构如下：
所述的三种水解杂质的制备工艺研究，对于该药物的质量控制具有十分重要的意义。目前，制备高纯度杂质C的方法未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备达比加群酯水解杂质C的方法。该方法简单、易操作，条件温和，能够为达比加群酯药物的质量控制提供高纯度的水解杂质对照品。
本发明所述达比加群酯水解杂质C的结构式为：
本发明所述方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)采用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用有机溶剂和pH4.0～5.0的水溶液；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；
(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质C。
本发明所述步骤(1)中，
所述原料优选为达比加群酯；
所述混合介质中，有机溶剂和酸性水溶液的体积比为0.5～1.5:1，优选为1:1；
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，优选为乙醇；
所述酸性水溶液选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，优选为盐酸水溶液；酸性水溶液的浓度为0.02～2mol/L，优选为0.1-1mol/L，进一步优选为0.5mol/L；
原料应充分溶解于所述混合介质中，优选原料与混合介质的重量比为1：5～100，优选为1：20-50，进一步优选为1：30；
所述水解反应温度优选为35-45℃，进一步优选为40℃；水解反应应完全，优选反应时间为8～36h，进一步优选为24h。
本发明所述步骤(2)中：
为了实现萃取的目的，油状物应充分溶解于二氯甲烷，优选油状物与所加入二氯甲烷的重量体积比为1：10-100，进一步优选为1:50。
本发明所述步骤(3)中：
所述固定相选自八-十八烷基硅胶，优选为十八烷基硅胶；
所述流动相中的有机溶剂和水溶液的体积比为55-65：40，优选为60:40；
所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙腈或异丙醇，优选为乙腈；
所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0；
所述中压制备色谱法的检测波长优选为300-320nm，进一步优选为310nm；目标组分的保留时间优选为17-20min。
本发明所述步骤(4)中：
油状物应完全溶解于乙酸乙酯中，优选油状物与所加入的乙酸乙酯的重量体积比为1：4-10，进一步优选为1：8；优选溶解的温度为55-65℃，进一步优选为60℃；
析晶应充分，优选析晶温度为0-4℃，进一步优选为0℃；优选析晶时间为45min-1.5h，进一步优选为1h。
所述真空干燥的温度优选为40-60℃，进一步优选为45℃；优选干燥时间为3-12h，进一步优选为5h。
作为最优选方案，本发明所述方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯为原料，溶解于体积比为1:1的无水乙醇和0.5mol/L盐酸组成的混合介质，原料与混合介质的重量比为1:30，加热至40℃，搅拌进行水解反应24h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去有机溶剂，以重量体积比为1:50加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相为十八烷基硅胶，流动相为体积比60:40的乙腈和pH 4.4的水溶液，所述水溶液为浓度0.2％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.4，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，以重量体积比为1：8加入乙酸乙酯，加热至60℃溶解，自然降温至0℃，析晶1h，抽滤，45℃下真空干燥5h，即得达比加群酯水解杂质C。
本发明进一步保护所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质C在达比加群酯质量控制中的应用。本发明所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质C纯度高，可作为标准品用于达比加群酯的纯度检测和质量控制。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按照如下步骤制备达比加群酯水解杂质：
(1)在100ml单口烧瓶中，依次加入2g达比加群酯，30ml无水乙醇，30ml 0.5mol/L的盐酸，加热至40℃，搅拌反应20h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入60ml二氯甲烷萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比60:40的乙腈和pH4.4的水溶液，所述水溶液为浓度0.2％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.4，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，每次30ml，加入5ml乙酸乙酯，加热至60℃溶解，自然降温至0℃，析晶1h，抽滤，45℃下真空干燥5h，即得淡黄色固体348mg，重量收率17.4％。
产物检测：经ESI(+)-MS质谱检测，本实施例所得产物的[M+H]+为629.2，[M+Na]+峰为651.2，与达比加群酯杂质C(C34H40N6O6)的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与达比加群酯杂质C的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为达比加群酯杂质C，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.1％。
实施例2
按照如下步骤制备达比加群酯水解杂质：
(1)在100ml单口烧瓶中，依次加入2g甲磺酸达比加群酯，50ml无水乙腈，30ml 0.02mol/L硫酸，加热至50℃，搅拌反应8h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入50ml二氯甲烷萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比55:40的乙腈和pH 4.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为305nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，每次30ml，加入4ml乙酸乙酯，加热至55℃溶解，自然降温至0℃，析晶1.5h，抽滤，40℃下真空干燥6h，即得达比加群酯水解杂质203mg，重量收率10.2％；用HPLC面积归一化法测得其纯度为98.8％。
实施例3
按照如下步骤制备达比加群酯水解杂质：
(1)在100ml单口烧瓶中，依次加入2g达比加群酯，30ml无水异丙醇，30ml 2mol/L的对甲苯磺酸，加热至10℃，搅拌反应36h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入40ml二氯甲烷萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比60:40的乙腈和pH 5.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.1％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至5.0，，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为315nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，每次30ml，加入3ml乙酸乙酯，加热至65℃溶解，自然降温至4℃，析晶45min，抽滤，60℃下真空干燥3h，即得达比加群酯水解杂质110mg，重量收率5.5％；用HPLC面积归一化法测得其纯度为99.0％。
实施例4
按照如下步骤制备达比加群酯水解杂质：
(1)在100ml单口烧瓶中，依次加入2g甲磺酸达比加群酯，50ml四氢呋喃，30ml 0.1mol/L磷酸，在10℃下，搅拌反应8h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入50ml二氯甲烷萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比55:40的甲醇和pH 4.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0，，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为310nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，每次30ml，加入4ml乙酸乙酯，加热至55℃溶解，自然降温至0℃，析晶1.5h，抽滤，50℃下真空干燥10h，即得达比加群酯水解杂质200mg，重量收率9.9％；用HPLC面积归一化法测得其纯度为97.9％。
实施例5
按照如下步骤制备达比加群酯水解杂质：
(1)在100ml单口烧瓶中，依次加入2g达比加群酯，30ml无水异丙醇，30ml 2mol/L的氢溴酸，加热至50℃，搅拌反应8h；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，加入40ml二氯甲烷萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比60:40的异丙醇和pH 4.8的水溶液，所述水溶液为浓度0.15％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.8，，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为315nm条件下收集保留时间为17～20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤两次，每次30ml，加入3ml乙酸乙酯，加热至65℃溶解，自然降温至4℃，析晶1h，抽滤，60℃下真空干燥3h，即得达比加群酯水解杂质150mg，重量收率7.4％；用HPLC面积归一化法测得其纯度为98.5％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种制备达比加群酯水解杂质C的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以达比加群酯或达比加群酯甲磺酸盐为原料，充分溶解于有机溶剂和酸性水溶液组成的混合介质；10-50℃下进行水解反应，反应完全后，得混合液；
(2)将步骤(1)所得混合液减压蒸馏至有油状物产生，除去溶剂，在油状物中加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)采用中压制备色谱法纯化步骤(2)所得萃取液，固定相选用烷基硅胶，流动相选用有机溶剂和pH4.0～5.0的水溶液；减压蒸馏后除去溶剂，得油状物，用蒸馏水洗涤油状物；
(4)在步骤(3)所得油状物中加入乙酸乙酯，加热至溶解完全，降温后析出晶体，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质C。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂和酸性水溶液的体积比为0.5～1.5:1；优选有机溶剂和酸性水溶液的体积比为1:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，酸性水溶液为浓度0.02-2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液；优选有机溶剂为乙醇，酸性水溶液为浓度0.1-1mol/L的盐酸水溶液。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，原料与混合介质的重量比为1：5～100；优选原料与混合介质的重量比为1：20-50。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，水解反应的温度为35-45℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，油状物与所加入二氯甲烷的重量体积比为1：10～100。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，流动相中有机溶剂和水溶液的体积比为55～65：40；优选流动相中有机溶剂和水溶液的体积比为60:40。
8.根据权利要求1或7所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，有机溶剂为乙醇、甲醇、乙腈或异丙醇，优选有机溶剂为乙腈；所述步骤(3)中，水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)以达比加群酯为原料，溶解于体积比为0.5～1.5:1的无水乙醇和0.02-2mol/L盐酸组成的混合介质，原料与混合介质的重量比为1：20-50，加热至35-45℃，搅拌进行水解反应；
(2)将步骤(1)所得反应液减压蒸馏至有油状物产生，除去有机溶剂，以重量体积比为1：10～100加入二氯甲烷进行萃取，收集萃取液；
(3)用中压制备色谱法分离并纯化步骤(2)所得萃取液，流动相为体积比55～65：40的乙腈和pH4.0～5.0的水溶液，所述水溶液为浓度0.1～0.3％的醋酸铵水溶液，用醋酸将其pH值调至4.0～5.0，固定相为十八烷基硅胶，在检测波长为305-315nm条件下收集保留时间为17-20min的组分，减压蒸馏，得油状物；
(4)将步骤(3)所得油状物用蒸馏水洗涤，加入乙酸乙酯，加热至充分溶解，自然降温，析晶，抽滤，真空干燥，即得达比加群酯水解杂质C。
10.权利要求1～9任意一项所述方法制备得到的达比加群酯水解杂质C在达比加群酯质量控制中的应用。
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