CN103626759B - 一种阿哌沙班的中间体的制备方法 - Google Patents

一种阿哌沙班的中间体的制备方法 Download PDF

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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种如式2所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：(1)以二氯甲烷为溶剂，在回流条件下，在有机碱的作用下，将化合物3和4进行反应；(2)在无机酸的作用下，将步骤(1)得到的反应液继续反应，即可；其中，化合物3和4的摩尔比为1∶1.1～1∶3。本发明的制备方法中，成本低，产物产率高，纯度高，简便易行，适于工业化生产。

Description

一种阿哌沙班的中间体的制备方法
技术领域
本发明具体的涉及一种阿哌沙班的中间体的制备方法。
背景技术
血栓主要分为动脉血栓与静脉血栓。静脉血栓栓塞(Venousthromboembolism，VET)由静脉血管中多种原因诱发形成，其主要临床表现为深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是严重危害人类健康的疾病，肺栓塞是常见的呼吸和心血管疾病之一，深静脉血栓主要是在大型骨科手术后发生，服用抗凝血药是预防血栓形成的主要方法，可有效降低死亡率，预防复发。
阿哌沙班(Apixaban，1)是一种新型口服Xa因子抑制剂，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是一逐级放大的过程，Xa因子抑制剂阻止了凝血的进一步放大效应，获得更好的抗凝效果。主要应用于预防进行选择性全髋或全膝替换手术的成人患者静脉血栓及心房颤动患者中风及血栓的预防。1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2)是合成阿哌沙班的重要中间体。
现有文献中，有报道以化合物3和化合物4(结构式如下)作为原料合成2。WO03049681，US2003181466及CN02824292.0中提到用乙酸乙酯做溶剂，化合物3与4投料比1∶1，在乙酸乙酯中回流6小时，然后在0℃加5倍量的4mol/L盐酸，室温反应4小时，乙酸乙酯萃取，蒸干溶剂，经柱层析得到淡黄色产物2，纯度未报道(产率：67％)。
3-吗啉-1-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-5，6-二氢-1H-吡啶-2-酮(3)
(Z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)肼]乙酸乙酯(4)
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿哌沙班的中间体的制备方法中产率较低的缺陷，而提供了一种阿哌沙班的中间体的制备方法。本发明的制备方法中，成本低，产物产率高，纯度高，简便易行，适于工业化生产。
本发明人在研究由化合物3和4制备化合物2的方法时，意外的发现以二氯甲烷作溶剂，并对反应物的投料比特别筛选，可使收率由原有文献的67％提高到80％左右。
因此，本发明提供了一种如式2所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其包含下列步骤：
步骤(1)：以二氯甲烷为溶剂，在回流条件下，在有机碱的作用下，将化合物3和4进行反应；
步骤(2)：在无机酸的作用下，将步骤(1)得到的反应液继续进行反应，即可；
其中，化合物3和4的摩尔比为1∶1.1～1∶3。
本发明中，二氯甲烷的用量无特别限制，其与化合物3的体积质量比可为10～30ml/g，优选20ml/g。
本发明中，所述的有机碱可为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉和吡啶中的一种或多种，优选三乙胺。所述的有机碱的用量较佳的为化合物3的摩尔量的2～5倍，更佳的为3倍。
本发明中，所述的化合物3和化合物4的摩尔比较佳的为1∶1.2～1∶2，更佳的为1∶1.5。
本发明的步骤(1)中，所述的反应的时间可以检测反应不再进行为止，一般为7小时～18小时，优选9～12小时。
从反应机理上进行分析，步骤(1)的反应制得的化合物结构可能如下：
步骤(2)中，所述的反应的条件可参照现有技术中这一步反应的条件，本发明特别优选下述条件：所述的无机酸可为盐酸、三氟乙酸、硫酸或硝酸，优选盐酸，如1～8mol/L的盐酸。所述的无机酸的用量较佳的为化合物3的6～10倍(优选8倍)。步骤(2)中，反应的温度可为-10～30℃，优选-5℃～5℃(如0℃)。步骤(2)的反应的时间可以检测反应不再进行为止，一般为1.5～3小时。
本发明中，在步骤(2)的反应结束后，可通过常规的后处理方法，例如萃取、再经过柱层析或重结晶，得到最终产物的纯品。本发明特别优选下述后处理方法：将步骤(2)的反应粗产物用重结晶溶剂进行重结晶，即可；其中，所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈(优选乙醇)。其中，可通过下述方法制备所述的反应粗产物：将步骤(2)的反应结束后的反应液进行萃取得有机相，将有机相水洗，干燥，即可。所述的萃取中，可直接加水萃取，从而将反应液分成两相。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法中，成本低，产物产率高，纯度高(可高达99.5％以上)，简便易行，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(11.4g，0.03mol)、化合物4(12.6g，0.045mol)、三乙胺(13.2ml，0.09mol)溶于二氯甲烷(250ml)，回流反应9小时，0℃加入4mol/L盐酸(64ml，0.25mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体12.6g。产率：80％，HPLC：99.7％。(仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，色谱柱：C18，柱长：25cm，流动相：(水：乙腈＝50：50)，流速：1.0ml/min，波长：254nm，柱温：30℃，进样量：20μL)。
MS(ESI，m/z)：489.21[M+1]，506.24[M+NH4 +]
1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)，δ：7.45～7.47(m，2H)，7.30～7.32(m，2H)，7.23～7.25(m，2H)，6.88～6.90(m，2H)，4.41～4.47(q，2H)，4.08～4.11(t，2H)，3.79(s，3H)，3.57～3.60(t，2H)，3.28～3.31(t，2H)，2.51～2.54(q，2H)，1.91～1.92(t，4H)，1.40～1.43(t，3H)
实施例2：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.8g，0.01mol)、化合物4(4.2g，0.015mol)、三乙胺(4.4ml，0.03mol)溶于二氯甲烷(90ml)，回流反应12小时，0℃加入4mol/L盐酸(21ml，0.08mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体4.3g。产率：82％，HPLC：99.6％。
实施例3：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.0g，0.008mol)、化合物4(2.5g，0.0088mol)、三乙胺(3.4ml，0.024mol)溶于二氯甲烷(70ml)，回流反应12小时，0℃加入4mol/L盐酸(16ml，0.06mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，乙腈重结晶，得白色固体3.3g。产率：80％，HPLC：99.6％。
实施例4：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.8g，0.01mol)、化合物4(5.6g，0.02mol)、三乙胺(4.4ml，0.03mol)溶于二氯甲烷(90ml)，回流反应10小时，0℃加入4mol/L盐酸(21ml，0.08mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体4.3g。产率：82％，HPLC：99.7％。
实施例5：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.8g，0.01mol)、化合物4(4.2g，0.015mol)、三乙胺(4.4ml，0.03mol)溶于二氯甲烷(90ml)，回流反应12小时，0℃加入三氟乙酸(21ml)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，乙酸乙酯重结晶，得白色固体4.2g。产率：80％
实施例6：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.0g，0.008mol)、化合物4(2.5g，0.0088mol)、二异丙基乙胺(4.3ml，0.024mol)溶于二氯甲烷(70ml)，回流反应12小时，0℃加入4mol/L盐酸(16ml，0.06mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，甲醇重结晶，得白色固体3.3g。产率：80％
实施例7：1-(4-甲氧基苯基)-7-羰基-6-[4-(2-羰基哌啶基)苯基]-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酸乙酯制备
将化合物3(3.0g，0.008mol)、化合物4(6.8g，0.024mol)、三乙胺(3.4ml，0.024mol)溶于二氯甲烷(70ml)，回流反应12小时，0℃加入4mol/L盐酸(16ml，0.06mol)，搅拌2小时。分液，二氯甲烷萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得红褐色固体，乙腈重结晶，得白色固体3.4g。产率：80％，HPLC：99.5％。
对照例1
重复实施例1操作，乙酸乙酯作为反应溶剂，得黄色固体9.7g。产率：62％。
对照例2
重复实施例1操作，化合物3与化合物4投料比为1∶1，得白色固体9.9g，收率63％。

Claims (9)

1.一种如式2所示的阿哌沙班的中间体的制备方法，其特征在于包含下列步骤：
步骤(1)：以二氯甲烷为溶剂，在回流条件下，在有机碱的作用下，将化合物3和4进行反应；
步骤(2)：在无机酸或三氟乙酸的作用下，将步骤(1)得到的反应液继续进行反应，即可；
其中，化合物3和4的摩尔比为1:1.1～1:3。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉和吡啶中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱的用量为化合物3的摩尔量的2～5倍。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机碱的用量为化合物3的摩尔量的3倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3和化合物4的摩尔比为1:1.2～1:2。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3和化合物4的摩尔比为1:1.5。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)或(2)所述的反应的时间以检测反应不再进行为止。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述的无机酸为盐酸、硫酸或硝酸；所述的无机酸的用量为化合物3的6～10倍；所述三氟乙酸的用量为化合物3的6～10倍；步骤(2)中，反应的温度为-10～30℃。
9.如权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于：在步骤(2)的反应结束后，进行下述后处理方法：将步骤(2)的反应粗产物用重结晶溶剂进行重结晶，即可；其中，所述的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙腈。
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