CN105566296A - 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 - Google Patents
一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105566296A CN105566296A CN201510964755.8A CN201510964755A CN105566296A CN 105566296 A CN105566296 A CN 105566296A CN 201510964755 A CN201510964755 A CN 201510964755A CN 105566296 A CN105566296 A CN 105566296A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- catalyzer
- dabigatran
- reaction
- described method
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法，所述方法以4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯为原料，先经水解反应制得水解产物，然后将所述水解产物与3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯在催化剂作用下发生缩合反应，即得达比加群酯酰胺化杂质，该方法通过两步法即可得到终产品达比加群酯酰胺化杂质，方法简单，易于操作，并且不需要色谱分离即可得到高纯度的化合物，能够为达比加群酯药物的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法。
背景技术
达比加群(Dabigatran)最早公开于专利WO98/37075中，后由德国BoehringerIngelheim(勃林格殷格翰)公司开发上市，是一种新型口服抗凝血药物。该药于2008年4月率先在德国和英国上市，2010年10月又被美国FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全省性栓塞风险。该药具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，市场需求量比较大。
目前，对达比加群酯甲磺酸盐的药学研究主要集中于成药及其中间体的合成工艺，专利US2010/0099882A1、US2011/0295018A1、CN102633713A及CN102911160A分别公开了其中间体的合成和纯化方法，WO98/37075公开了原料药的合成工艺，CN1845917B公开了达比加群酯甲磺酸盐的晶型结构。
由于达比加群酯的特殊结构，该药在制备、储存及制剂过程中极易发生水解。本专利所描述的酰胺化杂质为达比加群酯水解产生的主要杂质，也是日本IF文件中唯一列出的杂质，在达比加群酯药学研究中具有重要的作用。目前，有关该杂质的研究报道较少，WO2012/152855A仅提及达比加群酯中可能含有的杂质、分析方法及达比加群酯的制备工艺，但未提供该杂质的合成方法，CN201410542553虽然提供了一种对达比加群酯进行破坏制备该杂质的方法，但需要色谱分离才能得到该杂质高纯品，操作复杂。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的缺陷和不足，提供一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法，所述方法的历程为：
所述方法包括如下步骤：
(1)水解反应：将化合物(2)溶于酸性水溶液中，进行水解反应，得化合物(3)；
(2)缩合反应：化合物(3)与化合物(4)发生缩合反应，得化合物(1)。
其中，化合物(2)为4-氨基苯甲脒-氨基甲酸N-己酯，化合物(3)为4-氨基苯甲酰胺-甲酸N-己酯；化合物(4)为3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，均为普通市购产品，可够自蚌埠丰原医药科技发展有限公司。
其中，所述酸性水溶液为浓度0.02～2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，优选浓度0.1～1mol/L的盐酸水溶液。
化合物(2)与酸性水溶液的重量比为1:10～90。
所述水解反应的温度为30～80℃，优选50～70℃。
本发明步骤(1)的优选操作为：按照化合物(2)与0.1mol/L盐酸水溶液重量比为1：(30-50)计，将化合物(2)溶解于盐酸水溶液中，于50～70℃条件下反应，反应结束后，降温析晶，即得化合物(3)。
其中，步骤(2)的具体操作为：溶解化合物(3)和化合物(4)，并加入催化剂，于40～80℃反应，反应完全后降温析晶即得化合物(1)，所述催化剂包括第一催化剂，第二催化剂，第三催化剂，所述第一催化剂为碘化钠或碘化钾；所述第二催化剂为四丁基碘化铵或四丁基溴化铵，所述第三催化剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
溶解化合物(3)和化合物(4)的溶剂环己烷、醋酸丁酯、水；或者环己烷、乙酸乙酯、水，优选为环己烷、醋酸丁酯、水。
化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为0.5～1.5:1，优选为0.9～1.1:1。
化合物(3)与第一催化剂、第二催化剂、第三催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5):(0.01～0.1)：(1～5)，优选为1:0.33:0.068:2.98。
缩合反应的温度优选为70℃。
本发明步骤(2)的优选操作为：按照化合物(3)：化合物(4)：第一催化剂：第二催化剂：第三催化剂＝1:(0.05～0.5):(0.01～0.1)：(1～5)的比例，将上述物质加入环己烷、醋酸丁酯、水中，于40-80℃反应，反应完全后降温析晶即得化合物(1)。
本发明还包括使用重结晶方法提纯化合物(1)的步骤，所述重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种，优选为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述的方法，通过两步法即可得到终产品达比加群酯酰胺化杂质，方法简单，易于操作，并且不需要色谱分离即可得到高纯度的化合物，能够为达比加群酯药物的质量控制提供高纯度的杂质对照品。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中涉及的化合物或试剂如无特殊说明，均可市购获得；涉及的操作均为本领域常规的技术操作。
实施例1制备化合物(3)
向1000mL反应瓶中加入化合物(2)10g(33.36mmol)、0.1mol/L盐酸400g，搅拌下加热至60℃，溶解完全后保持60℃反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45℃真空烘干4小时得黄色固体7.6g，收率75.92％，HPLC：98.72％。
实施例2制备化合物(3)
向1000mL反应瓶中加入化合物(2)10g(33.36mmol)、0.1mol/L硫酸400g，搅拌下加热至60℃，溶解完全后保持60℃反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45℃真空烘干4小时得黄色固体7.4g，收率73.92％，HPLC：98.54％。
实施例3制备化合物(3)
向1000mL反应瓶中加入化合物(2)10g(33.36mmol)、0.1mol/L盐酸300g，搅拌下加热至50℃，溶解完全后保持50℃反应5h，降温搅拌析晶。抽滤，20mL冷水洗涤，45℃真空烘干4小时得黄色固体6.9g，收率68.93％，HPLC：97.36％。
实施例4制备化合物(1)
向250mL三口瓶中加入化合物(3)6g(0.02mol)、化合物(4)6.85g(0.02mol)、碘化钠1g、四丁基碘化铵0.5g、碳酸氢钠5g、环己烷45mL、醋酸丁酯45mL、纯化水20mL。水浴加热至40℃搅拌反应2小时，减压蒸出环己烷，补加醋酸丁酯65mL。升温至70℃反应2小时。加入纯化水15mL，搅拌混匀后静置分层，分去下层水相，有机相搅拌降温析晶，充分析晶后过滤得到粗品化合物(1)。
实施例5制备化合物(1)
向250mL三口瓶中加入化合物(3)6g(0.02mol)、化合物(4)6.85g(0.02mol)、碘化钾1g、四丁基溴化铵0.5g、碳酸氢钠5g、环己烷45mL、醋酸丁酯45mL、纯化水20mL。水浴加热至40℃搅拌反应2小时，减压蒸出环己烷，补加醋酸丁酯65mL。升温至70℃反应2小时。加入纯化水15mL，搅拌混匀后静置分层，分去下层水相，有机相搅拌降温析晶，充分析晶后过滤得到粗品化合物(1)。
实施例6纯化粗品化合物(1)
取实施例4得到的粗品化合物(1)13.8g，向其中加入110.4mL乙酸乙酯，50℃溶解后，降温0℃进行重结晶，过滤，烘干晶体，得到精制品9.38g，收率74.62％，HPLC纯度99.37％。
实施例7纯化粗品化合物(1)
取实施例5得到的粗品化合物(1)13.4g，向其中加入67mLDMF，50℃溶解后，降温0℃进行重结晶，过滤，烘干晶体，得到精制品8.99g，收率71.48％，HPLC纯度99.46％。
对比例1制备达比加群酯酰胺化杂质
按照专利CN201410542553所述制备该酰胺化杂质，收率10.83％，HPLC纯度97.92％。
对实施例6和7制备得到的化合物(1)经ESI(+)-MS质谱检测，知所得产物的[M+H]+为629.3，[M+Na]+峰为651.3，与达比加群酯酰胺化产物(C34H40N6O6)的分子量相符；经核磁共振氢谱解析和核磁共振碳谱解析，本实施例所得产物与化合物(1)的结构相符；采用外购标准品为标准品对照，本发明所得产物的液相色谱出峰时间与标准品一致。以上表征信息证明本实施例所得产物为达比加群酯酰胺化产物，采用HPLC面积归一化法检测所得其纯度为99.37％。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法，其特征在于，所述方法的反应历程为：
所述方法包括如下步骤：
(1)水解反应：将化合物(2)溶于酸性水溶液中，进行水解反应，得化合物(3)；
(2)缩合反应：化合物(3)与化合物(4)发生缩合反应，得化合物(1)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酸性水溶液为浓度0.02～2mol/L的盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸水溶液，优选浓度0.1～1mol/L的盐酸水溶液。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物(2)与酸性水溶液的重量比为1:10～90。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述水解反应的温度为30～80℃，优选50～70℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于：步骤(1)的具体操作为：按照化合物(2)与0.1mol/L盐酸水溶液重量比为1：(30-50)计，将化合物(2)溶解于盐酸水溶液中，于50～70℃条件下反应，反应结束后，降温析晶，即得化合物(3)。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于：步骤(2)的具体操作为：溶解化合物(3)和化合物(4)，并加入催化剂，于40～80℃反应，反应完全后降温析晶即得化合物(1)，所述催化剂包括第一催化剂，第二催化剂，第三催化剂，所述第一催化剂为碘化钠或碘化钾；所述第二催化剂为四丁基碘化铵或四丁基溴化铵，所述第三催化剂为碳酸氢钠或碳酸氢钾。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：溶解化合物(3)和化合物(4)的溶剂为环己烷、醋酸丁酯、水；或者环己烷、乙酸乙酯、水，优选为环己烷、醋酸丁酯、水。
8.根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于：化合物(3)和化合物(4)的摩尔比为0.5～1.5:1，优选为0.9～1.1:1。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：化合物(3)与第一催化剂、第二催化剂、第三催化剂的摩尔比为1:(0.05～0.5):(0.01～0.1)：(1～5)，优选为1:0.33:0.068:2.98。
10.根据权利要求1-9任一所述的方法，其特征在于：还包括使用重结晶方法提纯化合物(1)的步骤，所述重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中一种或多种，优选为乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510964755.8A CN105566296A (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510964755.8A CN105566296A (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105566296A true CN105566296A (zh) | 2016-05-11 |
Family
ID=55876988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510964755.8A Pending CN105566296A (zh) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105566296A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108997316A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种达比加群酯的制备工艺 |
| CN113307792A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-27 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102612517A (zh) * | 2009-11-18 | 2012-07-25 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备达比加群酯的方法 |
| WO2012152855A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Medichem S.A. | Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers |
| WO2014041559A2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
| CN104292215A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-01-21 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
| CN104356111A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
-
2015
- 2015-12-16 CN CN201510964755.8A patent/CN105566296A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102612517A (zh) * | 2009-11-18 | 2012-07-25 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 制备达比加群酯的方法 |
| WO2012152855A1 (en) * | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Medichem S.A. | Dabigatran etexilate and related substances, processes and compositions, and use of the substances as reference standards and markers |
| WO2014041559A2 (en) * | 2012-08-27 | 2014-03-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof |
| CN104292215A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-01-21 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
| CN104356111A (zh) * | 2014-10-14 | 2015-02-18 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种制备达比加群酯水解杂质的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高航等: "甲磺酸达比加群酯杂质的合成", 《合成化学》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108997316A (zh) * | 2018-08-17 | 2018-12-14 | 四川青木制药有限公司 | 一种达比加群酯的制备工艺 |
| CN113307792A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-08-27 | 杭州国瑞生物科技有限公司 | 一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
| CN102503845A (zh) | 一种dl-赖氨酸阿司匹林盐的制备方法及其应用 | |
| CN102267937A (zh) | 一种盐酸替罗非班的制备方法 | |
| CN105566296A (zh) | 一种制备达比加群酯酰胺化杂质的方法 | |
| CN105061405A (zh) | 非马沙坦钾盐三水合物的制备方法 | |
| CN104710349A (zh) | 一种依托考昔的纯化方法 | |
| CN101302207B (zh) | 3-ο-烷基-5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法以及5,6-ο-(1-甲基乙叉基)-l-抗坏血酸的制造方法 | |
| CN102391128B (zh) | 一种抗生素医药中间体丙二酸单对硝基苄酯的生产方法 | |
| CN104193766A (zh) | 一种头孢他美酸的制备方法 | |
| CN108997209B (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN105254629A (zh) | 一种盐酸莫西沙星的制备方法 | |
| CN108101946B (zh) | 2,3,4,6-四-氧-苄基葡萄糖的连续合成方法及其应用 | |
| JP5501054B2 (ja) | ３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の製造方法 | |
| CN106588786A (zh) | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 | |
| CN107286143B (zh) | 卡格列净药物杂质及其制备方法及用途 | |
| CN111004255A (zh) | 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN104230887B (zh) | 达比加群酯新中间体及其制备方法 | |
| CN105418507A (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法 | |
| CN104945398B (zh) | 一种莫西沙星杂质e的制备方法 | |
| CN103755617A (zh) | 一种制备依折麦布关键杂质的方法 | |
| CN101787035A (zh) | 7-氨基头孢甲巯四氮唑的制备方法 | |
| US11932614B2 (en) | Method for preparing diazoxide | |
| CN105085405A (zh) | 4-[1-甲基-5-(2-氯乙基-2-羟乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐的制备方法与应用 | |
| CN104030977B (zh) | 一种达比加群酯中间体的制备方法 | |
| CN113105385B (zh) | 一种左布比卡因的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160511 |