CN105254629A - 一种盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：在保护气体存在下，将硼酸和乙酸酐在85～105℃接触反应1小时，降温至75～80℃；加入稳定促进剂然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在75～80℃下继续搅拌反应1.5～3小时，监测跟踪至反应完毕，冷却至室温，加入乙腈和有机胺，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在60～70℃下反应1～2小时，降至室温，加入甲醇，5～10℃下滴加浓盐酸，调节pH值至1～3，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，减压干燥，得盐酸莫西沙星，所述稳定促进剂选自甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种。本发明收率高，并且操作和后处理简单，适合于工业化生产。

Description

一种盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(moxifloxacinhydrochloride)，化学名为：1-环丙基-7-(S,S-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，是广谱和具有抗菌活性的8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药物。它能够有效地治疗多种细菌引起的感染，显示出对革兰阳性菌以及非典型病原体具有良好的活性，具体结构式如下：
本领域的研发人员对合成莫西沙星的方法进行了广泛的研究，但是这些方法都仍然存在不少问题，影响着莫西沙星的规模化生产。
EP0550903公开了采用1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢-3-喹啉羧酸与(S,S)-2,8-二氮杂环[4.3.0]壬烷在三乙胺做缚酸剂条件下，直接进行7-位取代反应，制备盐酸莫西沙星。该方法简单易行，但是该方法的产品中会有大比例的6-位取代副产物，纯化困难，影响了产品的收率，大大影响了该方法的推广。
CN104031043A公开了一种盐酸莫西沙星的合成方法，该方法在螯合反应中使用了路易斯酸(ZnCl2)作为催化剂，该催化剂在溶解或与底物作用过程中，会大量放热，条件难以控制，影响螯合物的稳定性，从而影响后续取代反应，并且该反应的温度偏高，都会使得产率不高，并且该方法步骤复杂，不适合大规模生产。
CN102731496A公开了一种制备盐酸莫西沙星的方法，以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯为原料，经硼螯合反应与(S,S)-2,8二氮杂双环[4.3.0]壬烷亲核取代反应然后酸化制备盐酸莫西沙星，该方法采用“一锅法”简单，降低了劳动强度，但是由于其没有采用催化剂，反应时间较长，取代反应过程采用传统较强的有机或无机碱，影响了螯合物稳定性，降低了反应收率，并且杂质中大部分为6-取代副产物，进一步纯化困难，甚至对莫西沙星的安全性产生影响。
因此，鉴于盐酸莫西沙星良好的抗菌活性和市场巨大的应用需求，本领域亟需一种简单易行、稳定，适合工业化规模生产并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的盐酸莫西沙星的制备方法中收率低、操作复杂不适合工业化生产的缺陷，提供一种简单易行、稳定、适合工业化规模生产并且收率高的盐酸莫西沙星的制备方法。
本发明的发明人在研究中意外发现，将硼酸和乙酸酐在85～105℃接触反应后在甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种作为稳定促进剂的存在下与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯进行反应能够形成稳定的硼酸酯螯合物，可以不经分离直接在有机碱存在的情况下与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行亲核取代反应，该过程螯合物都能稳定存在，不会脱落影响亲核取代的位置而出现6-位取代的副产物。进一步研究发现，亲核取代反应过程中，如果有机碱的碱性太强，也会对硼酸酯螯合物的稳定性产生影响，增加副产物的比例，导致收率下降。
为了实现上述目的，本发明提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在保护气体存在下，将硼酸和乙酸酐在85～105℃接触反应1小时，降温至75～80℃；加入稳定促进剂然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在75～80℃下继续搅拌反应1.5～3小时，监测跟踪至反应完毕，冷却至室温，加入乙腈和有机胺，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在60～70℃下反应1～2小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1～3，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，所述稳定促进剂选自甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种。
在本发明中，摒弃使用路易斯酸，避免了路易斯酸溶解或作用过程中大量放热对产物稳定性的影响问题。
在盐酸莫西沙星的合成过程中，亲核反应中母核苯环6-位和7-位与(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷发生反应中存在竞争关系，我们采用形成硼酸酯螯合物的方式，从电子效应的调整，使得7-位电子云密度更低，从而加快7-位的亲核取代，相应的，降低6-位发生亲核取代的可能性。这些方法的改进结合本发明的其他方案使得亲核反应在温度均低于现有技术的情况下，反应更快，收率更高。
在本发明硼酸和乙酸酐的接触反应中，硼酸与乙酸酐的摩尔比可以为1：3.5～4，接触反应的温度可以为85～95℃。
优选情况下，所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸的摩尔比为1：1.4～1.6；所用促进稳定剂与喹啉羧酸乙酯的重量比为0.05～0.12：1。
优选情况下，所述有机胺与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为2.5～3.5：1。
在本发明中，反应中所用溶剂的量可以根据需要常规选择，例如乙腈的用量为(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷重量的10倍体积(mL)，甲醇的用量可以为乙腈用量的二倍。
在本发明中，有机胺的碱性并不是越大越好，尽管碱性大能够加快亲核反应，但是碱性大会破坏硼酸酯螯合物稳定性，使得副产物增加，产率降低，发明人研究发现，使用二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉，特别是N-甲基吗啉时，能够与反应中的少许稳定促进剂产生协同作用，亲核反应的收率会更高，反应速度也快。
在本发明中，稳定促进剂中的氨基和羧基中的氮元素和氧元素可以与硼酸酯或硼酸酯的螯合物通过弱的相互作用形成多元环状过渡态，从而稳定的进行相关反应，特别地，与硼酸酯的螯合物形成过渡态后，从电子效应也更有利于7-位亲核取代。为了进一步提高反应的收率，优选情况下，所述稳定促进剂为甘氨酸。
现有技术中，亲核反应中都以成本较高的手性底物过量，一方面浪费提高成本，另一方面，手性底物的增加会使得反应向双取代或者6-位取代的副产物增多的方向移动，，因此，优选情况下，所述(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的用量与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1：1.05～1.1。
在本发明中，所述保护气体可以为氮气、氦气或氩气。本发明所指的室温是指25℃±5℃。本发明使用冷乙醇进行洗涤保证了产品的纯度，同时不至于产品损失过多，冷乙醇可以为0-10℃的乙醇。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量也原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
具体地，本发明的合成路线如下：
在本发明中，盐酸莫西沙星在晶体形成的析晶过程中，需要严格控制温度，温度过高晶体凝结过快则容易瞬间析晶，使得产品中夹杂杂质，难以除去；而温度过低，结晶时间过长或晶体过小，会导致生产周期过长或产品损失。本发明的发明人经过大量实践发现调pH后搅拌两小时，然后降温至-10～-5℃，特别是-8～-5℃时，结晶得到的产品收率更好，纯度更高。
与现有技术相比，本发明具有简单易行、稳定、收率高等优点，真正实现了盐酸莫西沙星制备的“一锅法”。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和乙酸酐35.7g(350mmol)加入到三口烧瓶中加热至95℃接触反应1小时，降温至75℃；加入甘氨酸(2.3g)然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23.3g(72mmol)，在75℃下继续搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈(86ml)和N-甲基吗啉21.2g(210mmol)，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷8.6g(68mmol)在65℃下反应1.5小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇(170ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1.5，搅拌2小时后降温至-8℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤(50ml×3次)，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体27.6g，收率：92.7％，纯度99.82％(HPLC面积归一法)。
实施例2
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和乙酸酐35.7g(350mmol)加入到三口烧瓶中加热至85℃接触反应1小时，降温至75℃；加入甘氨酸(2.6g)然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯21.7g(67mmol)，在75℃下继续搅拌反应2小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈80ml(壬烷重量的2倍)和N-甲基吗啉23.8g(235mmol)，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷8.1g(64mmol)在60℃下反应1小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇(160ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1，搅拌2小时后降温至-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤(50ml×3次)，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体26.1g，收率：93.1％，纯度99.67％(HPLC面积归一法)。
实施例3
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氩气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和乙酸酐40.8g(400mmol)加入到三口烧瓶中加热至90℃接触反应1小时，降温至80℃；加入甘氨酸(1g)然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯20.4g(63mmol)，在80℃下继续搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈(75ml)和N-甲基吗啉16.2g(160mmol)，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷7.3g(58mmol)在70℃下反应2小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇(150ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至3，搅拌2小时后降温至-10℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤(50ml×3次)，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体23.2g，收率：91.4％，纯度99.38％(HPLC面积归一法)。
实施例4
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和35.7g乙酸酐(350mmol)加入到三口烧瓶中加热至105℃接触反应1小时，降温至80℃；加入丝氨酸(2.3g)然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23.3g(72mmol)，在80℃下继续搅拌反应3小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈(82ml)和二异丙基乙基胺27.1g(210mmol)，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷8.2g(65mmol)在70℃下反应1小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇(164ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1，搅拌2小时后降温至-8℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤(50ml×3次)，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体24.8g，收率：87.0％，纯度99.29％(HPLC面积归一法)。
实施例5
一种盐酸莫西沙星的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护下，将硼酸6.2g(100mmol)和乙酸酐40.8g(400mmol)加入到三口烧瓶中加热至100℃接触反应1小时，降温至75℃；加入苏氨酸(2.3g)然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯23.3g(72mmol)，在75℃下继续搅拌反应2.5小时，TLC监测反应完毕，冷却至室温，加入乙腈(90ml)和二异丙基乙基胺23.3g(180mmol)，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷8.8g(70mmol)在65℃下反应2小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇(180ml)，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至2，搅拌2小时后降温至-10℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤(50ml×3次)，真空干燥，得盐酸莫西沙星白色固体25.5g，收率：83.2％，纯度98.99％(HPLC面积归一法)。
对比例1
按照CN102731496A的方法制备盐酸莫西沙星，包括以下步骤：
在250ml三口圆底烧瓶中，加入乙酸酐15g，搅拌，升温至80℃，缓慢加入硼酸2.8g，搅拌均匀，缓慢升温至110℃，搅拌反应2小时。降温至60～70℃，加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯10g，控温在80～90℃继续反应2小时。TLC检测反应完毕，降至室温，向反应液中加入乙腈65ml，三甲胺37ml，搅拌30分钟，加入(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷3.9g，加热回流反应3小时，TLC检测反应完毕，降至室温，加入甲醇40ml，搅拌30分钟，冰浴下控温5～10℃低价浓盐酸9.1ml，调节pH＝1.0，继续冰浴搅拌析晶8小时，过滤，冰乙醇50ml洗涤两次，滤饼50～60℃/-0.095MPa真空干燥12小时，得到盐酸莫西沙星11g淡黄色粉末，收率81.41％，HPLC：99.20％(HPLC面积归一法)。
对比例2
如实施例1中的盐酸莫西沙星的制备方法，所不同的是，不加入甘氨酸，最后得盐酸莫西沙星白色固体20g，收率：67.3％，纯度96.62％(HPLC面积归一法)。
在实施例1-5中所得盐酸莫西沙星的产品中单杂均小于0.02％，并且6-取代副产物均小于0.01％，而对比例1-2中，所得盐酸莫西沙星的产品中单杂在0.05-0.5％，其中6-位取代的副产物均接近或超过0.05％。

Claims (8)

1.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在保护气体存在下，将硼酸和乙酸酐在85～105℃接触反应1小时，降温至75～80℃；加入稳定促进剂然后加入1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，在75～80℃下继续搅拌反应1.5～3小时，监测跟踪至反应完毕，冷却至室温，加入乙腈和有机胺，再与(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷在60～70℃下反应1～2小时，降至室温，滤除不溶物，加入甲醇，室温下滴加浓盐酸，调节pH值至1～3，搅拌2小时后降温至-10～-5℃析晶，抽滤，冷乙醇洗涤，真空干燥，得盐酸莫西沙星，其中，所述稳定促进剂选自甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，硼酸和乙酸酐的接触反应中，硼酸与乙酸酐的摩尔比为1：3.5～4，接触反应的温度为85-95℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与硼酸的摩尔比为1：1.4～1.6；所用促进稳定剂与喹啉羧酸乙酯的重量比为0.05～0.12：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为2.5～3.5：1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺为二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
6.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述稳定促进剂为甘氨酸。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述(S,S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的用量与1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯的摩尔比为1：1.05～1.1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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