CN108409735A - 一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法 - Google Patents

一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种盐酸莫西沙星的纯化方法，涉及药物合成领域，其采用特定比例的乙醇、水和浓盐酸的混合溶剂对盐酸莫西沙星粗品进行溶解、析晶，可以高效高收率地得到高纯度盐酸莫西沙星产品。该纯化方法简单易行、条件温和，具有纯化效率高，纯化效果好的特点，适合工业化的大规模生产。一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包含上述盐酸莫西沙星的纯化方法，其可以高效高纯度地得到的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。

Description

一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法。
背景技术
盐酸莫西沙星(Moxifloxacin Hydrochloride)是第四代超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，化学名为：1-环丙基-7-[(S,S)-2,8-重氮二环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，其结构式如下。
盐酸莫西沙星最早是由德国Bayer公司研制，于1999年9月首次在德国上市(商品名Avelox)，同年12月获得美国FDA批准，在美国上市。用于由敏感菌或强烈怀疑由敏感菌引起的成人感染性疾病。
盐酸莫西沙星化合物的合成方法较多，但仍缺乏一种纯化效果好、效率高，可以工业化应用的纯化方法。例如，专利EP550903，首次公开盐酸莫西沙星的结构和一种实验室合成方法，采用1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯和(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行缩合。但其在纯化步骤中，采用柱层析进行纯化，虽然纯度较好，但纯化效率低，难以进行工业化。
又如，专利CN101817820公开采用Boc保护的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行反应，并用盐酸脱保护，用大量冰水冲洗多余盐酸，再用甲醇、乙醇和水进行精制。但是，该方法制备的盐酸莫西沙星的纯度相对较低，且在水中损失较大，收率相对较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其纯化效率高，纯化效果好，可以高效地得到高纯度的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。
本发明的另一目的在于提供一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包含上述盐酸莫西沙星的纯化方法，其可以高效高纯度地得到的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。
本发明的实施例是这样实现的：
一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括：
将盐酸莫西沙星粗品，用混合溶剂进行溶解、析晶；其中，混合溶剂包括乙醇、水和浓盐酸，乙醇、水和浓盐酸的体积比为1：1～5：0.02～0.2。
一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包括上述盐酸莫西沙星的纯化方法。
本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其采用特定比例的乙醇、水和浓盐酸的混合溶剂对盐酸莫西沙星粗品进行溶解、析晶，可以高效高收率地得到高纯度盐酸莫西沙星产品。该纯化方法简单易行、条件温和，具有纯化效率高，纯化效果好的特点，适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包含上述盐酸莫西沙星的纯化方法，其可以高效高纯度地得到的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的一种盐酸莫西沙星的纯化方法以及盐酸莫西沙星的制备方法进行具体说明。
本发明实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括：
将盐酸莫西沙星粗品，用混合溶剂进行溶解、析晶；其中，混合溶剂包括乙醇、水和浓盐酸，乙醇、水和浓盐酸的体积比为1：1～5：0.02～0.2。
盐酸莫西沙星是第四代超广谱氟喹诺酮类抗菌药物，化学名为：1-环丙基-7-[(S,S)-2,8-重氮二环[4.3.0]壬烷-8-基]-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，其结构式如下，
在现有技术中，对于盐酸莫西沙星的合成，通常是经过缩合反应得到其核心骨架，再用盐酸处理进行脱保护和成盐，得到盐酸莫西沙星粗品。发明人经过自身创造性劳动发现，在用盐酸处理成盐的过程中，盐酸过量较多，会直接影响后续纯化过程，造成收率低下，pH值不合格等问题。而在结晶纯化时，通过在水和乙醇的溶剂体系中添加适量的盐酸，则可以有效提高纯化效果，高收率地得到高纯度的盐酸莫西沙星产品。且将乙醇、水和浓盐酸的体积比控制在1：1～5：0.02～0.2时，纯化效果较佳。优选地，乙醇、水和浓盐酸的体积比为1：2～4：0.05～0.1。更为优选地，乙醇、水和浓盐酸的体积比为1：3：0.08。
进一步地，混合溶剂的体积与盐酸莫西沙星粗品的质量之比为5～10L/kg。优选地，混合溶剂的体积与盐酸莫西沙星粗品的质量之比为7～8L/kg。以上述比例进行溶解，可以达到较好的溶解效果，得到高纯度的盐酸莫西沙星产品。若混合溶剂的用量过少，则造成盐酸莫西沙星粗品不能完全溶解，杂质混合在析出的晶体中，造成纯度偏低。若混合溶剂的用量过多，则造成晶体析出困难，盐酸莫西沙星产品的收率降低。
可选地，本发明实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，还包括：将盐酸莫西沙星粗品与混合溶剂混合后，搅拌并升温至80～100℃，回流30～60min进行溶解。高温和搅拌可以促使盐酸莫西沙星粗品的溶解，得到过饱和溶液，利于后续析出晶体。
同时，将溶解后得到的混合溶液热过滤，热过滤可以除去盐酸莫西沙星粗品中的难溶杂质，提高最终产品的纯度。热过滤后的滤液冷却至0～10℃，搅拌1～2h进行析晶。
进一步地，将完成析晶后的混合溶液在2000～3000rpm的转速下离心15～30min，得到固体沉淀。在该条件下进行分离的效果较好，可以提高盐酸莫西沙星产品的收率。
可选地，通过离心得到的固体沉淀在40～80℃下干燥，优选在50～60℃干燥。干燥的方式采用鼓风干燥，干燥时间为10～12h。在该条件下进行干燥，在保证充分除去产品中夹杂的溶剂的同时，可以较好避免高温造成的产品变质，从而更好地保证了产品的纯度。
本发明实施例还提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包含上述盐酸莫西沙星的纯化方法，其可以高效高纯度地得到的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入132L乙醇/水/浓盐酸溶液(由60L乙醇、60L纯化水及12L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品13.1kg，收率87.3％。
实施例2
本实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入132L乙醇/水/浓盐酸溶液(由60L乙醇、60L纯化水及12L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至80℃溶解，回流60min。
S2.热过滤，滤液降温至0℃，搅拌1小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在3000rpm的转速下离心15min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在80℃下鼓风干燥10h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品12.8kg，收率85.3％。
实施例3
本实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入78.65L乙醇/水/浓盐酸溶液(由13L乙醇、65L纯化水及0.65L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至80℃溶解，回流40min。
S2.热过滤，滤液降温至10℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在70℃下鼓风干燥10h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品12.6kg，收率84.0％。
实施例4
本实施例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入125.5L乙醇/水/浓盐酸溶液(由25L乙醇、100L纯化水及0.5L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃以下，搅拌1小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在3000rpm的转速下离心15min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在40℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品12.9kg，收率86.0％。
对比例1
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入111L乙醇/水/浓盐酸溶液(由10L乙醇、100L纯化水及1L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品8.8kg，收率58.7％。
对比例2
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入122L乙醇/水/浓盐酸溶液(由80L乙醇、40L纯化水及2L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品7.9kg，收率52.7％。
对比例3
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入105.2L乙醇/水/浓盐酸溶液(由25L乙醇、80L纯化水及0.2L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品9.7kg，收率64.7％。
对比例4
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入105L乙醇/水/浓盐酸溶液(由25L乙醇、80L纯化水及10L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品9.2kg，收率61.3％。
对比例5
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入214L乙醇/水/浓盐酸溶液(由50L乙醇、160L纯化水及4L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品9.5kg，收率63.3％。
对比例6
本对比例提供了一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其包括以下步骤：
S1.向含有15kg盐酸莫西沙星粗品中加入42.8L乙醇/水/浓盐酸溶液(由10L乙醇、32L纯化水及0.8L浓盐酸混合得到)，搅拌升温至90℃溶解，回流30min。
S2.热过滤，滤液降温至5℃，搅拌2小时进行析晶。
S3.将上述析晶后的溶液在2000rpm的转速下离心30min，得到固体沉淀。
S4.将上述固体沉淀在50℃下鼓风干燥12h，得到淡黄色的盐酸莫西沙星产品10.9kg，收率72.7％。
试验例
采用实施例1～4以及对比例1～6所提供的纯化后的盐酸莫西沙星作为测试样本，各样本在纯化过程中的参数设定如表1所示。
表1盐酸莫西沙星纯化参数
注：液固比是指混合溶剂与粗品之间的比例。
对各测试样本的纯度和pH值进行检测，检测结果如表2所示。
表2盐酸莫西沙星检测结果
由表1和表2可以看出，本发明实施例1～4的纯化方法严格控制乙醇、水和浓盐酸的比例，其收率能够达到84％～87.3％，纯度＞99％，总杂质含量＜0.3％，pH值稳定在4.3左右，纯化效率较佳，纯化效果较好。对比例1和对比例2中分别采用了过量的水和不足量的水，其收率有明显的降低，仅有52.7％～58.7％，纯度也降低到了96.8％～97.3％。对比例3～4中分别采用了过量的酸和不足量的酸，收率降至了61.3％～64.7％，同时，纯度降低到了98.3％～98.5％。对比例5～6分别增加和减少了混合溶剂的用量，收率降低至63.3％～78.7％，纯度也降至了98.3％～98.4％。可见，本发明实施例1～4中，按照特定比例配置的混合溶剂，对于盐酸莫西沙星粗品的纯化具有明显提升效果，可以高收率的得到高纯度的盐酸莫西沙星产品。
综上所述，本发明实施例提供一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其采用特定比例的乙醇、水和浓盐酸的混合溶剂对盐酸莫西沙星粗品进行溶解、析晶，可以高效高收率地得到高纯度盐酸莫西沙星产品。该纯化方法简单易行、条件温和，具有纯化效率高，纯化效果好的特点，适合工业化的大规模生产。
本发明实施例还提供了一种盐酸莫西沙星的制备方法，其包含上述盐酸莫西沙星的纯化方法，其可以高效高纯度地得到的盐酸莫西沙星产品，适合工业化的大规模生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，包括：
将盐酸莫西沙星粗品，用混合溶剂进行溶解、析晶；其中，所述混合溶剂包括乙醇、水和浓盐酸，所述乙醇、所述水和所述浓盐酸的体积比为1：1～5：0.02～0.2。
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，所述乙醇、所述水和所述浓盐酸的体积比为1：2～4：0.05～0.1。
3.根据权利要求2所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，所述乙醇、所述水和所述浓盐酸的体积比为1：3：0.08。
4.根据权利要求1～3任一项所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂的体积与所述盐酸莫西沙星粗品的质量之比为5～10L/kg。
5.根据权利要求4任一项所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂的体积与所述盐酸莫西沙星粗品的质量之比为7～8L/kg。
6.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，包括：
将所述盐酸莫西沙星粗品与所述混合溶剂混合后，搅拌并升温至80～100℃，回流30～60min进行溶解。
7.根据权利要求6所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，将溶解后得到的混合溶液热过滤，滤液冷却至0～10℃，搅拌1～2h进行析晶。
8.根据权利要求7所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，将完成析晶后的所述混合溶液在2000～3000rpm的转速下离心15～30min，得到固体沉淀。
9.根据权利要求8所述的盐酸莫西沙星的纯化方法，其特征在于，将所述固体沉淀在40～80℃下干燥10～12h。
10.一种盐酸莫西沙星的制备方法，其特征在于，包括如权利要求1～9任一项所述的盐酸莫西沙星的纯化方法。
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