CN115215857A - 硫酸艾沙康唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，特别涉及硫酸艾沙康唑的制备方法。所述硫酸艾沙康唑的制备方法，包括以下步骤：于反应溶剂中溶解具有式I所示结构的化合物，加硫酸脱叔丁氧羰基，去除溶剂而收集沉淀物；利用脂类溶剂，对所述沉淀物进行至少一次萃取除杂，收集第一水相；利用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，对所述第一水相进行至少一次交换离子处理，收集第二水相；利用氯代烷烃类溶剂，对所述第二水相进行至少一次萃取除杂，收集第三水相，冻干制备硫酸艾沙康唑。本发明能够克服如何在大规模工业化生产中，从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，以及如何对单硫酸氢盐进行除杂的两个技术难点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及硫酸艾沙康唑的制备方法。
背景技术
硫酸艾沙康唑(Isavuconazonium sulfate)是由瑞士巴塞利亚(Basilea)和日本的安斯泰来(Astellas)公司共同研发的一款用于侵袭性曲霉病和毛霉菌病(结合菌病)治疗的广谱抗真菌药，化学名为N-甲基-[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-2-(2,5-二氟苯基)-2-羟基丁基]-4H-1,2,4-三唑鎓-4-基]乙氧基]羰基]甲基氨基]-3-吡啶基]甲酯，硫酸盐，其分子结构为：
该产品于2015年3月6日经美国FDA优先审批批准上市，商品名Cresemba，目前胶囊剂已经在国内获批上市，注射液国内尚未上市。
在硫酸艾沙康唑制备过程中，艾沙康唑鎓的碘盐是一个重要的中间体，其分子结构式为：
可见，艾沙康唑鎓的碘盐结构中含有多个成盐位点，如何从艾沙康唑鎓的碘盐转变为硫酸艾沙康唑是一个技术难点。
有报道通过氧化还原反应制备艾沙康唑单硫酸盐，合成路线如下所示：
该方法需使用柱层析纯化，成本高，难以进行工业化生产。此外，用金属离子氧化，极易导致成品中金属离子超标。
有报道用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂实现艾沙康唑鎓的氢氧化物转化为硫酸氢盐的方法，合成路线如下所示：
该方法以艾沙康唑鎓的碘盐为原料，需要使用强碱，步骤繁琐，温度控制要求极高，且反应中使用到的氢氧化艾沙康唑鎓的稳定性极差，因此该工艺可操作性不强，很难实现工业化生产。
此外，由于硫酸艾沙康唑热稳定性也较差，由艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐后，通过常规的热溶解析晶的重结晶方法难以达到除杂的目的，且在大规模生产的析晶过程中，由于硫酸艾沙康唑本身物化性质，存在析晶后易形成油状物、在高温烘干过程存在二次降解风险等缺点，因此，传统的重结晶方法不适用于在艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐后进行除杂，如何除杂是另一个技术难点。
发明内容
基于此，本发明提供一种硫酸艾沙康唑的制备方法，能够克服如何在大规模工业化生产中，从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，以及如何对单硫酸氢盐进行除杂的两个技术难点。
本发明第一方面提供一种硫酸艾沙康唑的制备方法。其技术方案如下：
一种硫酸艾沙康唑的制备方法，包括以下步骤：
(1)于反应溶剂中溶解具有式I所示结构的化合物，加硫酸脱叔丁氧羰基，去除溶剂而收集沉淀物；
(2)利用脂类溶剂，对所述沉淀物进行至少一次萃取除杂，收集第一水相；
(3)利用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，对所述第一水相进行至少一次交换离子处理，收集第二水相；
(4)利用氯代烷烃类溶剂，对所述第二水相进行至少一次萃取除杂，收集第三水相，冻干制备硫酸艾沙康唑；
在其中一些实施例中，所述沉淀物中不含有氢氧根离子。
在其中一些实施例中，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。优选地，所述反应溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，所述脂类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。优选地，所述脂类溶剂为乙酸异丙酯。
在其中一些实施例中，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，每1kg所述具有式I所示结构的化合物对应加入1.5kg～3kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂。
在其中一些实施例中，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为10℃～30℃。优选地，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为15℃±5℃。
在其中一些实施例中，所述步骤(3)中交换离子处理的次数满足：所述第二水相中，碘离子的质量百分比<0.1％。
在其中一些实施例中，利用所述脂类溶剂，对所述沉淀物进行两次萃取除杂。
在其中一些实施例中，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
在其中一些实施例中，所述制备方法不包括利用柱层析进行纯化的步骤。
本发明具有以下有益效果：
本发明以艾沙康唑鎓的碘盐作为反应物，先将其在硫酸作用下脱保护基，对所得沉淀物进行除杂处理后，再用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂进行离子交换，将艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，最后再对所得艾沙康唑鎓的单硫酸氢盐进行除杂，制备硫酸艾沙康唑。
本发明不仅克服了如何从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐的技术难点，还能够制备纯度高的硫酸艾沙康唑，克服了如何对硫酸艾沙康唑进行除杂的技术难点。还能够使硫酸艾沙康唑的制备路线在大规模工业生产中得以应用，例如：本发明的制备路线可以省略艾沙康唑鎓的碘盐先转变为氢氧化物，再转变为单硫酸氢盐的步骤，直接从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，可以不使用强碱，避免大规模工业生产的中间产物稳定性差的风险；例如：本发明的制备路线可以不使用柱层析纯化，应用在大规模工业化生产中。另外，上述制备路线制备的最终产品中无金属离子超标风险。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本发明中，涉及“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中，涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多元”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本发明中，涉及“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本发明中，涉及“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本发明中，涉及“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。
本发明中，涉及“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，涉及“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，涉及“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如t为选自1～10的整数，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，涉及到百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
本发明中，涉及到百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
本发明中，％(w/w)与wt％均表示重量百分比，％(v/v)指体积百分比，％(w/v)指质量体积百分数。
针对硫酸艾沙康唑的制备难点和传统制备路线的缺陷，本发明提供一种硫酸艾沙康唑的制备方法。具体为：
一种硫酸艾沙康唑的制备方法，包括以下步骤：
(1)于反应溶剂中溶解具有式I所示结构的化合物，加硫酸脱叔丁氧羰基，去除溶剂而收集沉淀物；
(2)利用脂类溶剂，对所述沉淀物进行至少一次萃取除杂，收集第一水相；
(3)利用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，对所述第一水相进行至少一次交换离子处理，收集第二水相；
(4)利用氯代烷烃类溶剂，对所述第二水相进行至少一次萃取除杂，收集第三水相，冻干制备硫酸艾沙康唑；
本发明以艾沙康唑鎓的碘盐作为反应物，先将其在硫酸作用下脱保护基，对所得沉淀物进行除杂处理后，再用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂进行离子交换，将艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，最后再对所得艾沙康唑鎓的单硫酸氢盐进行除杂，制备硫酸艾沙康唑。
本发明不仅克服了如何从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐的技术难点，还能够制备纯度高的硫酸艾沙康唑，克服了如何对硫酸艾沙康唑进行除杂的技术难点。还能够使硫酸艾沙康唑的制备路线在大规模工业生产中得以应用，例如：本发明的制备路线可以省略艾沙康唑鎓的碘盐先转变为氢氧化物，再转变为单硫酸氢盐的步骤，直接从艾沙康唑鎓的碘盐转变为单硫酸氢盐，可以不使用强碱，避免大规模工业生产的中间产物稳定性差的风险；例如：本发明的制备路线可以不使用柱层析纯化，应用在大规模工业化生产中。另外，上述制备路线制备的最终产品中无金属离子超标风险。
本发明的所述沉淀物中不含有氢氧根离子。本发明的制备路线不经过艾沙康唑鎓的碘盐在强碱作用下先转变为氢氧化物的步骤，因此沉淀物中不含有氢氧根离子，也不含有不稳定的氢氧化艾沙康唑鎓。
本发明中，苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂可通过以下方法处理而得：
称取强碱性聚苯乙烯系阴离子交换树脂装入离子交换柱中，用纯化水冲洗树脂至流出液澄清无色，并充分浸泡12～16h。然后用硫酸水溶液冲洗树脂，再用纯化水冲洗树脂直至流出液pH≈6；然后用氢氧化钠水溶液冲洗树脂，用纯化水冲洗树脂直至流出液pH＝7～8；最后用硫酸水溶液冲洗树脂，冲洗完毕后，用纯化水冲洗树脂直至流出液pH＝6～7，得苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂。
可选地，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，每1kg所述具有式I所示结构的化合物对应加入1.5kg～3kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂。优选地，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，每1kg所述具有式I所示结构的化合物对应加入2kg～2.5kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂。
可选地，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为10℃～30℃。优选地，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为15℃±5℃。
可选地，所述步骤(3)中的所述交换离子处理的次数满足：所述第二水相中，碘离子的质量百分比<0.1％。
可选地，所述反应溶剂选自二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。
可选地，所述脂类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
本发明的发明人研究发现，当按照传统选用乙酸乙酯作为反应溶剂和/或脂类溶剂时，虽然乙酸乙酯的使用能够对反应和除杂起到一定的积极作用，但乙酸乙酯等溶剂会引入冰乙酸等其他杂质，在先前报道的研究中新引入的冰乙酸等杂质被忽视。因此，在本发明一个优选的实施例中，反应溶剂选自二氯甲烷、无水乙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。在本发明一个优选的实施例中，脂类溶剂为乙酸异丙酯。可以避免新引入的杂质，有利于进一步提高后续产物的纯度。
本发明的发明人研究还发现，反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈时，虽然可以获得纯度合格的硫酸艾沙康唑，但收率相对较低。因此，在本发明一个优选的实施例中，反应溶剂为乙醇。
可选地，利用所述脂类溶剂，对所述沉淀物进行两次萃取除杂。
本发明在交换离子后，使用氯代烷烃类溶剂进一步进行除杂，有利于进一步提高后续产物的纯度。
可选地，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
可选地，利用氯代烷烃类溶剂，对所述第二水相进行一次萃取除杂。
可选地，所述制备方法不包括利用柱层析进行纯化的步骤。适用于工业化大规模生产。
以下结合具体实施例和对比例进行进一步说明，以下具体实施例中所涉及的原料，若无特殊说明，均可来源于市售，所使用的仪器，若无特殊说明，均可来源于市售，所涉及到的工艺，如无特殊说明，均为本领域技术人员常规选择。
实施例1
本实施例提供一种硫酸艾沙康唑的制备方法，步骤如下：
步骤1：取8.0kg艾沙康唑鎓的碘盐(式I所示结构的化合物)溶于42.26kg无水乙醇中，加硫酸(1.24kg)和乙醇(3.73kg)的混合溶液，搅拌反应2.0h脱叔丁氧羰基，真空除去溶剂，收集沉淀物。
步骤2：用乙酸异丙酯(45kg)和水(23kg)的混合溶液将所得步骤1中的沉淀物充分溶解，第一次萃取除杂，收集水相，再用乙酸异丙酯对水相进行第二次萃取除杂，收集水相，记为第一水相。
步骤3：向反应釜加入步骤2的第一水相和20kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，开启搅拌，控制温度15℃±5℃，搅拌反应0.5h，抽滤至无液体流出后，收集滤液，再向滤液中加入20kg/kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，控制温度15℃±5℃，搅拌反应0.5h，取下层水相中控检测碘离子残留<0.1％，随后抽滤，得到硫酸艾沙康唑水溶液，记为第二水相。
步骤4：向步骤3得到的第二水相中加入DCM(16.5kg)进行萃取除杂，分层收集水相，记为第三水相，将第三水相冻干，得硫酸艾沙康唑(4.91kg，产率为71.16％)。HPLC检测其纯度为98.1％。1H NMR(400MHz,DMSO)10.54-11.33(m,1H),9.13-9.34(m,1H),8.49(s,1H),8.35-8.41(m,1H),8.14,8.01(s,3H),7.90(s,2H),7.44-7.47(dd,J＝7.2,5.2Hz,1H),7.32,7.20,7.04(s,3H),6.78-6.86(s,1H),4.93-5.21(m,4H),4.13-4.17(m,1H),3.76-3.86(m,2H),3.12-3.23(m,3H),2.53(s,3H),1.59-1.93(m,3H),1.24-1.29(m,3H)，ES-MSM/Z＝717(M*)。
对本实施例所得硫酸艾沙康唑进行HPLC外标法检测，结果显示：冰乙酸残留合格(本实施例的冰乙酸含量为0.26％，小于药典标准要求的0.5％)。
实施例2
步骤1：取10.70kg艾沙康唑鎓的碘盐(式I所示结构的化合物)，溶于42.26kg无水乙醇中，加硫酸(1.24kg)和乙醇(4.73kg)的混合溶液，搅拌反应2h脱叔丁氧羰基，真空除去溶剂，收集沉淀物。
步骤2：用乙酸乙酯(57kg)和水(31.4kg)的混合溶液将步骤1中的沉淀物充分溶解，第一次萃取除杂，收集水相，再用乙酸乙酯对水相进行第二次萃取除杂，收集水相，记为第一水相。
步骤3：向反应釜加入步骤2中的第一水相与21.4kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂混合，控制温度25℃±5℃，搅拌0.5h，抽滤至无液体流出后，收集滤液，再向滤液中加入21.4kg/kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，控制温度25℃±5℃，搅拌反应0.5h，取下层水相中控检测碘离子残留<0.1％，随后抽滤，得到硫酸艾沙康唑水溶液，记为第二水相。
步骤4：向步骤3中的第二水相中加入DCM(26.5kg)进行萃取除杂，分层后收集水相，记为第三水相，将第三水相冻干，获得硫酸艾沙康唑(5.25kg，产率为75.96％)。
用HPLC检测硫酸艾沙康唑纯度为98.3％。
对本实施例所得硫酸艾沙康唑进行HPLC外标法检测：冰乙酸残留不合格(本实施例的冰乙酸含量为0.66％，大于药典标准要求的0.5％)。
实施例3
步骤1：取10kg艾沙康唑鎓的碘盐(式I所示结构的化合物)，溶于23.6kg乙酸乙酯和13.4kg无水乙醇的混合溶液中，加硫酸(1.24kg)和乙酸乙酯(4.73kg)溶液，搅拌反应2.0h脱叔丁氧羰基，真空除去溶剂，收集沉淀物。
步骤2：用乙酸乙酯(57kg)和水(31.4kg)的混合溶液将步骤1中的沉淀物充分溶解，第一次萃取除杂，收集水相，再用乙酸乙酯对水相进行第二次萃取除杂，收集水相，记为第一水相。
步骤3：向反应釜加入步骤2中的第一水相与20kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂混合，控制温度25℃±5℃，搅拌0.5h，抽滤至无液体流出后，收集滤液，再向滤液中加入20kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，控制温度25℃±5℃，搅拌反应0.5h，取下层水相中控检测碘离子残留<0.1％，随后抽滤，得到硫酸艾沙康唑水溶液，记为第二水相。
步骤4：向步骤3得到的第二水相中加入DCM(26.5kg)进行萃取，进行萃取除杂，分层后收集水相，记为第三水相，将第三水相冻干，得硫酸艾沙康唑(5.25kg，产率为61.06％)。HPLC纯度为98.2％。
对本实施例所得硫酸艾沙康唑进行HPLC外标法检测，结果显示：冰乙酸残留不合格(本实施例的冰乙酸含量为1.22％，大于药典标准要求的0.5％)。
可知，采用本发明的制备路线可以大规模制备硫酸艾沙康唑。
本发明的硫酸艾沙康唑的制备路线可以克服以下限制：1)可以克服从艾沙康唑鎓的碘盐转变为硫酸艾沙康唑的技术难点；2)可以不使用柱层析纯化；3)无金属离子超标风险；4)可以不使用强碱，避免中间产物稳定性差的风险；5)解决除杂的问题。
此外，当反应溶剂或脂类溶剂中包含乙酸乙酯，会造成冰乙酸残留，可用乙酸异丙酯替代。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)于反应溶剂中溶解具有式I所示结构的化合物，加硫酸脱叔丁氧羰基，去除溶剂而收集沉淀物；
(2)利用脂类溶剂，对所述沉淀物进行至少一次萃取除杂，收集第一水相；
(3)利用苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂，对所述第一水相进行至少一次交换离子处理，收集第二水相；
(4)利用氯代烷烃类溶剂，对所述第二水相进行至少一次萃取除杂，收集第三水相，冻干制备硫酸艾沙康唑；
2.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应溶剂选自二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应溶剂为乙醇。
4.根据权利要求1所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的脂类溶剂选自乙酸异丙酯或乙酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的脂类溶剂为乙酸异丙酯。
6.根据权利要求1～5任一项所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，每1kg所述具有式I所示结构的化合物对应加入1.5kg～3kg苯乙烯系硫酸氢阴离子交换树脂。
7.根据权利要求1～5任一项所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为10℃～30℃。
8.根据权利要求7所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的各次交换离子处理时，控制温度为15℃±5℃。
9.根据权利要求1～5任一项所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中交换离子处理的次数满足：所述第二水相中，碘离子的质量百分比<0.1％。
10.根据权利要求1～5任一项所述的硫酸艾沙康唑的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的氯代烷烃类溶剂为二氯甲烷。
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