CN106749437A - 一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备过程中母液的回收方法，包括以下步骤：(1)盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成盐反应后的结晶母液回收有机沉淀剂后混合，控制含固量，减压蒸除部分水；(2)加入萃取剂萃取杂质，水相加活性炭脱色；(3)脱色液称重后，取样检测氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，计算出其中各自所含的量；(4)脱色液中加入定量无水硫酸钠，升温反应；(5)控制温度和滴速，加入有机沉淀剂，降温析晶，过滤烘干即得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品。本发明工艺简单，易于操作，回收率高，回收成本低，可制得晶型较好，粒度均匀，色泽良好，质量和性质稳定的产品，非常适用于工业化生产。

Description

一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备中母液的回收方法。

背景技术

1956年，瑞典研究人员首先发现氨基葡萄糖可能对骨关节炎病因起作用。之后，氨基葡萄糖作为治疗骨关节炎的首选治疗药物得到了广泛应用。

氨基葡萄糖类化合物主要以盐酸盐、硫酸盐及其复盐和N-乙酰氨基葡萄糖的形式存在。治疗骨关节炎以含有硫酸根的氨基葡萄糖效果为佳，但是不含金属氯化物的氨基葡萄糖硫酸盐极易吸潮和氧化，作为药物开发目前尚存在一定技术瓶颈，而由氨基葡萄糖硫酸盐与金属氯化物复合而成的复盐，虽然金属氯化物含量较高，但产品化学性质稳定，易于制成各种制剂，所以市售大量的氨基葡萄糖硫酸盐产品实际上是复盐，复盐中又以硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐应用更为广泛。

硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐是治疗和预防骨性关节炎药物，国内已从意大利进口，商品名：维固力。国内已有厂家获得了该药的临床批件和相应产品上市。

目前，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐生产上较普遍采用的方法为：以甲壳素为原料经浓盐酸水解作用，使糖苷键断裂，酰胺键水解生成盐酸氨基葡萄糖，粗品经精制后与硫酸钠成盐，再采用有机沉淀剂法制得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。生产上，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备过程中的母液通常采用如下方式回收处理：

回收盐酸氨基葡萄糖的精制母液(简称母液A)：母液A回收溶剂后，套用到后续批次粗品精制步骤，或是浓缩至有少量晶体析出，加有机沉淀剂沉淀析晶。

回收硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的成盐反应母液(简称母液B)：母液B回收溶剂后，浓缩至少量晶体析出，加有机沉淀剂沉淀析晶。

上述母液回收方式存在的主要问题为：母液A和母液B各自分开回收处理，工艺繁杂，回收率低，回收成本高。另外，母液A的回收品或套用后的产品杂质情况可能超标；母液B的回收品中，氨基葡萄糖的含量通常不合格，杂质易超标，即使进行重结晶，含量有时也不达标。

综上所述，目前硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备过程中母液回收利用的方法主要存在工艺繁杂，回收率低，质量不易达标，回收成本高等问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服上述现有技术中的不足而提供的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备过程中母液回收利用的方法，其优势在于工艺路线短，操作简单，母液回收率高，质量可控，溶剂可回收套用，显著降低了回收成本，非常适用于工业化生产。

本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备中母液的回收方法，包含下列步骤：

(1)将盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液A和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成盐反应后的结晶母液B采用40-45℃减压蒸馏回收有机沉淀剂后混合，再50-60℃减压蒸除部分水，控制含固量，含固量为5％～50％，其中，有机沉淀剂为丙酮，乙醇，甲醇等有机溶剂；

(2)加入萃取剂萃取杂质，水相加活性炭脱色，所述的萃取剂为酯类、卤代烃类、醚类或苯类，脱色温度和时间为40～70℃，0.5～4h；

(3)脱色液称重后，取样检测氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，并根据脱色液重量计算出各自所含的量，其中脱色液重M，样品量m1，采用HPLC法和滴定法测得氨基葡萄糖含量为a％和硫酸根离子含量为b％、氯离子含量为c％，则脱色液中各自所含的量分别为M×a％、M×b％和M×c％；

(4)脱色液中定量加入无水硫酸钠m(Na₂SO₄)，升温反应，反应温度为40～70℃，0.5～4h；根据(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl中，氨基葡萄糖与硫酸根离子和氯离子的摩尔关系应满足2：1：2，则m(Na₂SO₄)的加入量为：M×(0.4a-1.48b)或m(Na₂SO₄)＝M×(2c-1.48b)，其中氨基葡萄糖含量为a，硫酸根离子含量为b，氯离子含量为c，脱色液重为M。

(5)加入有机沉淀剂，控制温度和滴速，然后降温析晶，过滤烘干即得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，所述有机沉淀剂的滴加温度控制在30～60℃，滴加时间为0.5～6h，降温析晶温度为-10～10℃。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，在步骤(1)中，当母液A和母液B所用的有机沉淀剂相同时，可混合后一起回收溶剂，当母液A和母液B所用的有机沉淀剂不相同时分开回收溶剂后再混合，回收的溶剂经处理后可循环套用。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，步骤(1)中所述的有机沉淀剂为丙酮，乙醇或甲醇，所述的含固量的测定方法为测定料液的相对密度，所述的含固量为15％～30％，取样量w1，体积v1，相对密度d1，含固量用于工艺中快速的粗略定量判断，并不需要精确精算，忽略溶质溶解后体积的变化，则含固量＝(w1-v1)/w1×100％，或含固量＝(d1-1)×v1/w1×100％。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，步骤(2)中所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯或二甲苯，所述的脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，步骤(4)中所述的无水硫酸钠的量为定量加入，加入标准按照硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的化学结构组成[(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl]精确计算；所述的反应温度为50～55℃，0.5～1h。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，步骤(5)中所述的有机沉淀剂的滴加温度控制在50～55℃，滴加时间为1.5～2.5h，降温析晶温度为-5～5℃。

在本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法中，所述的有机沉淀剂为丙酮，体积分数为95％及以上乙醇或甲醇。

较好的是，本发明的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备中母液的回收方法包含下列步骤：

(1)将盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液A和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成盐反应后的结晶母液B回收有机沉淀剂后混合，减压蒸除部分水，控制含固量，含固量为15％～30％；

(2)加入萃取剂萃取杂质，水相加活性炭脱色，所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯或二甲苯，所述的脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h；

(3)脱色液称重后，取样检测氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，并根据脱色液重量计算出各自所含的量；

(4)脱色液中加入定量无水硫酸钠m(Na₂SO₄)，升温反应，所述的反应温度为50～55℃，0.5～1h；所述的无水硫酸钠的量为定量加入，加入标准按照硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的化学结构组成[(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl]精确计算，根据C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl中，氨基葡萄糖与硫酸根离子和氯离子的摩尔关系应满足2：1：2，则m(Na₂SO₄)的加入量为：M×(0.4a-1.48b)或m(Na₂SO₄)＝M×(2c-1.48b)，其中氨基葡萄糖含量为a，硫酸根离子含量为b，氯离子含量为c，脱色液重为M。

(5)加入有机沉淀剂，所述的有机沉淀剂为丙酮，体积分数为95％及以上乙醇或甲醇，控制温度和滴速，然后降温析晶，过滤烘干即得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品，所述有机沉淀剂的滴加温度控制在50℃，滴加时间为2h，自然降至室温析晶1h，继续降至-5～0℃析晶过夜，过滤，50℃烘干得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。

本发明所述的一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，具有以下优点：

1、简化了回收处理操作流程，提高了母液回收利用率，降低了回收成本。与生产上常规采用的将母液A和母液B分开回收或套用不同，本发明将二者混合后一起回收处理，并直接得到了合格的回收品。

2、控制混合母液的含固量，有利于提高回收率和回收品质量。含固量过低，析晶不完全，收率低，杂质不易萃除；含固量过高，可能会析出晶体，萃取和脱色时浓度较大损失也大。

3、回收品中有关物质和色泽等质量指标可以得到较好的控制。混合母液中所含杂质通常较高，颜色较深，减压浓缩蒸水过程中，料液色泽也会加深，加入萃取剂萃取和活性炭脱色可除去部分杂质。

4、通过对萃取脱色液中氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量检测和计算，再加入定量的无水硫酸钠反应成盐，确保回收品中各组分含量的稳定。

5、通过对有机沉淀剂的滴加温度和滴速的控制，以及析晶温度和时间的控制，进一步确保了回收品的收率、质量和性质稳定。

综上所述，本发明的有益效果：

本发明采用将母液A和母液B混合后回收处理，经减压蒸除水，萃取脱色，分析测定后定量加入无水硫酸钠，再通过控制有机沉淀剂的滴加温度、速度和降温析晶过程，制得合格的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品。该法工艺简单，易于操作，回收率高，回收成本低，可制得晶型较好，粒度均匀，色泽良好，质量和性质稳定的产品，非常适用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

其中，盐酸氨基葡萄糖粗品参考文献(王延松李红霞张朝晖D-氨基葡萄糖盐酸盐的制备及工艺条件优化江苏药学与临床研究2005，13(5))优化后的方法合成。反应中，甲壳素的投料为1kg。盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液制备方法如下：粗品加2kg水，50℃左右溶清，加活性炭30g脱色1h，过滤，滤液浓缩至少量晶体析出，加入有机沉淀剂沉淀析出，降温析晶，过滤，得到的滤液即为母液A。

其中，硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐参考文献1998年De Wan等人的方法合成(USP 5847107)，以盐酸氨基葡萄糖和硫酸钠为原料，反应后，采用有机沉淀剂法沉淀析出，降温析晶，过滤，得到的滤液即为母液B。反应中，盐酸氨基葡萄糖的投料量为431.3g。

其中，混合母液采用如下方式得到：母液A和母液B所用有机沉淀剂相同时，二者混合后一起回收完有机沉淀剂后即得；母液A和母液B所用有机沉淀剂不同时，各自分别回收完成后，再混合即得。回收后的有机沉淀剂经处理后可继续套用。

当然，在本发明中也可以使用与本申请同日申请的题目为：“一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的制备方法”中产生的母液。

实施例1：萃取剂对杂质的去除情况影响

混合母液55℃减压蒸除部分水至总体积约1L，含固量16.8％，将其均分成10等份，依次编号，分别加入乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯、二甲苯等9种萃取剂各150mL，分3次萃取，第10组为空白组。上述10组分别萃取后，取水相检测有关物质。

表1萃取剂对杂质的去除情况

注：杂质A、B、C、E参见BP 2013硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐质量标准。

从表1所示结果可知，本发明采用乙酸乙酯、二氯甲烷等萃取剂进行萃取，可除去回收母液中的部分杂质，有助于提高回收品质量。

实施例2：有机沉淀剂加料方式对产品的影响

混合母液55℃减压蒸馏至总体积约900mL，含固量18.6％，加入二氯甲烷1.5L，分三次萃取，水相加入活性炭10g，升温至50℃脱色0.5h，过滤，滤液称重，检测其氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，计算得脱色液中各自的量分别为108.8g，13.4g和10.9g。将萃取脱色液转移至反应釜中，定量加入无水硫酸钠24g，升温至50℃反应1h。反应毕，将料液均分成9份，依次编号，控温50℃，采用表2中加料方式加入有机沉淀剂(丙酮，95％乙醇或甲醇)3L，自然降至室温析晶1h，继续将至0-5℃析晶过夜，分别过滤，50℃烘干得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品。

表2有机沉淀剂加料方式对产品的影响

从表2所示结果可知，本发明采用控温50℃，滴加有机沉淀剂丙酮，95％乙醇和甲醇，2h滴完加料方式，收率较高，可得晶型较好，粒度均匀，色泽良好，质量合格和性质稳定久置不易变色的产品；采用一次性加入的加料方式收率偏低，色泽稍暗；采用4h滴完得到的回收品颜色稍深，久置不稳定易泛黄。

实施例3：有机沉淀剂滴加温度对产品影响

混合母液60℃减压蒸馏至总体积约800mL，含固量21.4％，加入乙酸乙酯1.5L，分三次萃取，水相加活性炭15g，升温至55℃脱色1h，过滤，滤液称重，检测其氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，计算出各自的量分别为107.2g，12.8g和10.7g。将萃取脱色液转移至反应釜中，定量加入无水硫酸钠24g，升温至55℃反应1h。反应毕，将料液均分成4份，依次编号，分别控温室温、40℃、50℃、60℃，滴加95％乙醇3L，2.5h滴完，降至室温析晶1h，继续降至0-5℃析晶过夜，分别过滤，50℃烘干得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品。

表3有机沉淀剂滴加温度对产品影响

从表3所示结果可知，本发明采用控温50℃左右滴加有机沉淀剂沉淀，有利于产品晶体的形成，以及产品性质的稳定。

实施例4

混合母液减压蒸除部分水至总体积约1L，含固量16.3％，加入甲基叔丁基醚1.5L，分三次萃取，萃取水相加入活性炭10g，升温至50℃脱色1h，过滤，滤液称重，检测其氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，计算出各自的量分别为108.4g，12.5g和10.9g。将萃取脱色液转移至反应釜中，定量加入无水硫酸钠25g，升温至50℃反应0.5h，控温50℃左右，滴加甲醇4L，2h滴完，自然降至室温析晶1h，继续降至-5～0℃析晶过夜，过滤，50℃烘干得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品155.8g，回收率88.9％。

以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备中母液的回收方法，其特征在于包含下列步骤：

(1)将盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液A和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成盐反应后的结晶母液B回收有机沉淀剂后混合，再50-60℃减压蒸除部分水，控制含固量，含固量为5％～50％，其中，有机沉淀剂为丙酮，乙醇，甲醇等有机溶剂，回收方法为40-45℃减压蒸馏；

(2)加入萃取剂萃取杂质，水相加活性炭脱色，所述的萃取剂为酯类、卤代烃类、醚类或苯类，脱色温度和时间为40～70℃，0.5～4h；

(3)脱色液称重后，取样检测氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，并根据脱色液重量计算出各自所含的量；

(4)脱色液中加入无水硫酸钠，升温反应，所述的反应温度为40～70℃，0.5～4h；

(5)加入有机沉淀剂，控制温度和滴速，然后降温析晶，过滤烘干即得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐，所述有机沉淀剂的滴加温度控制在30～60℃，滴加时间为0.5～6h，降温析晶温度为-10～10℃。

2.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于在步骤(1)中，当母液A和母液B所用的有机沉淀剂相同时，可混合后一起回收溶剂，当母液A和母液B所用的有机沉淀剂不相同时分开回收溶剂后再混合，回收的溶剂经处理后可循环套用。

3.根据权利要求1或2所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于：步骤(1)中所述的含固量的测定方法为测定料液的相对密度，含固量为15％～30％。

4.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于：步骤(2)中所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯或二甲苯，所述的脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h。

5.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于：步骤(4)中所述的无水硫酸钠的量为定量加入，加入标准按照硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的化学结构组成[(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl]精确计算，所述的反应温度为50～55℃，0.5～1h。

6.根据权利要求1所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于：步骤(5)中所述的有机沉淀剂的滴加温度控制在50～55℃，滴加时间为1.5～2.5h，降温析晶温度为-5～5℃。

7.根据权利要求1或6所述的硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐母液的回收方法，其特征在于：所述的有机沉淀剂为丙酮，体积分数为95％及以上乙醇，甲醇。

8.一种硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐制备中母液的回收方法，其特征在于包含下列步骤：

(1)将盐酸氨基葡萄糖粗品的精制母液A和硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐成盐反应后的结晶母液B采用40-45℃减压蒸馏回收有机沉淀剂后混合，再50-60℃减压蒸除部分水，控制含固量，含固量为15％～30％；

(2)加入萃取剂萃取杂质，水相加活性炭脱色，所述的萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、甲苯或二甲苯，所述的脱色温度和时间为50～55℃，0.5～1h；

(3)脱色液称重后，取样检测氨基葡萄糖、硫酸根离子和氯离子的含量，并根据脱色液重量计算出各自所含的量；

(4)脱色液中加入无水硫酸钠，升温反应，所述的反应温度为50～55℃，0.5～1h，所述的无水硫酸钠的量为定量加入，加入标准按照硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐的化学结构组成[(C₆H₁₃NO₅)₂·H₂SO₄·2NaCl]精确计算；

(5)加入有机沉淀剂，所述的有机沉淀剂为丙酮，体积分数为95％及以上乙醇或甲醇，控制温度和滴速，然后降温析晶，过滤烘干即得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐回收品，所述有机沉淀剂的滴加温度控制在50℃，滴加时间为2h，自然降至室温析晶1h，继续降至-5～0℃析晶过夜，过滤，50℃烘干得硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐。