CN102850412A - 一种d-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其步骤如下:取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所得的溶液，在-40～100℃下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持-40～90℃，加入含钠碱性物质；所得的溶液，保持-25～90℃，加入硫酸进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；过滤与结晶，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体。本发明方法新颖独特，工艺简单合理，产品品质好，纯度高，完全达到USP34版药典标准。
Description
技术领域
本发明涉及一种钠盐的制备方法，具体涉及一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法。
背景技术
D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐最早收载于美国药典27版，是一种治疗关节炎的药物。关节炎已成为世界头号致残疾病，随着关节炎疼痛的加剧和活动受阻，将导致暂时或永久的失去工作能力。给社会和经济方面带来重大损失，D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐因为活性高，易吸收，是关节软骨和关节液的主要基质，越来越多地广泛应用于治疗关节炎疾病。
现有技术中的D-氨基葡萄糖主要有两类，一类是D-氨基葡萄糖盐酸盐，一类是D-氨基葡萄糖硫酸盐。在关节炎治疗效果方面，D-氨基葡萄糖盐酸盐效果一般，同时有较大的副作用，特别是对高血压，心脑血管，肾病等疾病的患者更是明显。而D-氨基葡萄糖硫酸盐由于其分子更小，人体容易吸收，可以直接到达病灶，故在关节炎治疗效果上更为明显。由于纯的D-氨基葡萄糖硫酸盐非常容易吸湿，从而导致产物不稳定，长期放置，含量变低，且不宜于大规模工业化生产。
现有的普遍常用的制备方法，是将D-氨基葡萄糖盐酸盐的水溶液，经过阴离子交换树脂脱氯，产生的游离D-氨基葡萄糖水溶液和硫酸作用形成D-氨基葡萄糖硫酸盐，经过处理得到纯D-氨基葡萄糖硫酸盐，再添加氯化钠，最终得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐。但上述方法存在工艺繁琐，而且游离的D-氨基葡萄糖非常不稳定，极易产生分解的杂质。成盐后需要升高温度浓缩除水，导致成品颜色变深，造成产品品质下降。
《山东医药》2003年第二十二卷P21-22公开了硫酸氨基葡萄糖的制备方法。具体操作如下：先用无水甲醇与金属钠制备甲醇钠溶液，然后在溶液中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐，剧烈搅拌反应完毕，产生的混悬液应快速离心，除去氯化钠，然后在含有氨基葡萄糖的甲醇溶液中慢慢加入发烟硫酸反应，再加入丙酮，经离心得到的沉淀物用丙酮和乙醚洗涤，干燥，得到硫酸氨基葡萄糖。用此种方法能得到D-氨基葡萄糖硫酸盐，操作过程复杂，需非常仔细，而且最后得到产品可能还含有亚硫酸钠等杂质。同时，产品具有高度的吸水性，含量易降低，制成一般的制剂都不稳定。而且其分子中只含有一个D-氨基葡萄糖分子。
为此，意大利的罗达公司将D-氨基葡萄糖硫酸盐做成复盐的形式，即将D-氨基葡萄糖硫酸盐和氯化钠或氯化钾做成复盐，在正常条件下，复盐不易吸水，最后做成稳定的制剂。但是，其同样在一个D-氨基葡萄糖硫酸复盐中只含有一个分子D-氨基葡萄糖。并且此类络合物并非稳定的化合物，在受热条件下容易分解，产品品质有所下降，产品不符合美国USP药典标准。而且整个过程中使用了大量有毒有害的有机溶剂，使得产品中有这些有毒有害的残留，影响人体的身心健康。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺更为合理，符合清洁生产，生产流程安全可控，成品品质好，纯度高的D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其特点是，其步骤如下:
(1)溶解：取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；
(2)游离：将步骤(1)所得的溶液，在-40～100℃（优选-20～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃）下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持-40～90℃（优选-20～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃），加入含钠碱性物质；所述的含钠碱性物质选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠；
(3)成盐及络合：将步骤(2)所得的溶液，保持-25～90℃（优选-15～60℃，再优选-5～40℃，进一步优选5～30℃），加入硫酸（对硫酸的浓度没有特别要求，可以为任意浓度）进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；
(4)过滤与结晶：将上述步骤(3)所得的溶液，进行过滤，除去溶液中少量杂质；再对滤液进行干燥或者结晶处理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体；
其中，D-氨基葡萄糖盐酸盐：含钠碱性物质：硫酸的物质的量之比为1：0.9～1.1：0.4～1.0。
以上1所述的制备方法的步骤（2）中所述的惰性气体优选为氩气或氦气。
以上1所述的制备方法的步骤（2）中所述的步骤（4）中所述的对滤液进行干燥或者结晶处理方法优选自以下方法：真空冷冻干燥；喷雾干燥；加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；浓缩后再加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；所述的不良溶剂优选自二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，乙晴，N,N-二甲基甲酰胺。
本发明方法步骤（4）中所述的过滤包含简单滤纸过滤，空压压滤，微孔滤膜过滤等。
本发明方法涉及的反应方式如下：
本发明方法通过将D-氨基葡萄糖盐酸盐用碱性物质—含钠，使之成为游离态的D-氨基葡萄糖，然后加入硫酸使之成盐并同时与氯化钠络合，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物，经过处理，得到结晶的D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物。不需要任何有毒有害的有机溶剂，不经过任何高温过程。与现有技术相比，本发明方法新颖独特，工艺简单合理，产品品质好，纯度高，完全达到USP34版药典标准。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其步骤如下:
(1)溶解：取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；
(2)游离：将步骤(1)所得的溶液，在-40℃下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持-40℃，加入含钠碱性物质；所述的含钠碱性物质选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠；
(3)成盐及络合：将步骤(2)所得的溶液，保持-25℃，加入硫酸进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；
(4)过滤与结晶：将上述步骤(3)所得的溶液，进行过滤，除去溶液中少量杂质；再对滤液进行干燥或者结晶处理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体；
其中，D-氨基葡萄糖盐酸盐：含钠碱性物质：硫酸的物质的量之比为1：0.9：0.4。
实施例2，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其步骤如下:
(1)溶解：取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；
(2)游离：将步骤(1)所得的溶液，在100℃下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持90℃，加入含钠碱性物质；所述的含钠碱性物质选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠；
(3)成盐及络合：将步骤(2)所得的溶液，保持90℃，加入硫酸进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；
(4)过滤与结晶：将上述步骤(3)所得的溶液，进行过滤，除去溶液中少量杂质；再对滤液进行干燥或者结晶处理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体；
其中，D-氨基葡萄糖盐酸盐：含钠碱性物质：硫酸的物质的量之比为1： 1.1： 1.0。
实施例3，实施例1或2所述的制备方法的步骤（4）中所述的对滤液进行干燥或者结晶处理方法选自以下方法：真空冷冻干燥；喷雾干燥；加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；浓缩后再加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；所述的不良溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，乙晴，N,N-二甲基甲酰胺。
实施例4，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验一，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入4.80克氢化钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.29克，收率98.2%。产物指标：旋光+52.89，氯离子12.54，pH4.1，硫酸根16.7%，干燥失重0.09%，灼烧残渣24.3%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例5，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于100℃缓慢分批加入4.80克氢化钠，加完后，降温，保持20℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐55.96克，收率97.7%。产物指标：旋光+53.66，氯离子12.22，pH4.0，硫酸根16.6%，干燥失重0.07%，灼烧残渣25.2%，铁离子2ppm，重金属3ppm。
实施例6，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验三，步骤如下： 取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-10℃缓慢分批加入4.80克氢化钠，保持20-25℃反应30分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.77克，收率99.1%。产物指标：旋光+53.82，氯离子12.14，pH4.1，硫酸根16.6%，干燥失重0.07%，灼烧残渣24.9%，铁离子3ppm，重金属2ppm。
实施例7，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验四，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于100℃缓慢分批加入8.00克氢氧化钠，加完后，降温，保持20℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.97克，收率99.4%。产物指标：旋光+53.56，氯离子12.02，pH4.3，硫酸根16.7%，干燥失重0.08%，灼烧残渣25.1%，铁离子2ppm，重金属1ppm。
实施例8，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验五，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于0℃缓慢分批加入8.00克氢氧化钠，保持10℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.85克，收率99.2%。产物指标：旋光+54.21，氯离子12.21，pH4.1，硫酸根16.7%，干燥失重0.04%，灼烧残渣25.0%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例9，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验六，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-10℃缓慢分批加入8.00克氢氧化钠，保持20-25℃反应30分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.62克，收率98.8%。产物指标：旋光+53.74，氯离子12.33，pH4.1，硫酸根16.8%，干燥失重0.07%，灼烧残渣24.9%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例10，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验七，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入19.20克正丁醇钠，保持90℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至干，然后冷却，加入100ML无水乙醇分散结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐57.10克，收率99.7%。产物指标：旋光+52.21，氯离子12.01，pH4.0，硫酸根16.3%，干燥失重0.01%，灼烧残渣25.1%，铁离子1ppm，重金属1ppm。
实施例11，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验八，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入22.00克叔戊醇钠，保持90℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至干，然后冷却，加入100ML无水乙醇分散结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐57.08克，收率99.6%。产物指标：旋光+52.32，氯离子12.14，pH4.1，硫酸根16.4%，干燥失重0.01%，灼烧残渣25.3%，铁离子1ppm，重金属1ppm。
实施例12，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验九，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入8.00克氢氧化钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至干，然后冷却，加入100ML无水甲醇分散结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.22克，收率98.1%。产物指标：旋光+53.00，氯离子12.25，pH4.0，硫酸根16.6%，干燥失重0.01%，灼烧残渣25.9%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例13，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入16.80克碳酸氢钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.88克，收率99.3%。产物指标：旋光+53.89，氯离子12.11，pH4.1，硫酸根16.5%，干燥失重0.09%，灼烧残渣24.8%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例14，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十一，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入10.60克碳酸钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.47克，收率98.6%。产物指标：旋光+52.68，氯离子12.59，pH4.2，硫酸根16.8%，干燥失重0.09%，灼烧残渣24.5%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例15，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十二，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于100℃缓慢分批加入10.60克碳酸钠，加完后，降温，保持20℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.97克，收率99.4%。产物指标：旋光+53.87，氯离子12.56，pH4.0，硫酸根16.7%，干燥失重0.07%，灼烧残渣25.4%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例16，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十三，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入10.80克甲醇钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.32克，收率98.3%。产物指标：旋光+53.89，氯离子12.22，pH4.0，硫酸根16.4%，干燥失重0.09%，灼烧残渣24.8%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例17，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十四，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于100℃缓慢分批加入10.80克甲醇钠，加完后，降温，保持20℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐55.95克，收率97.7%。产物指标：旋光+53.43，氯离子12.55，pH4.0，硫酸根16.4%，干燥失重0.07%，灼烧残渣25.2%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例18，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十五，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-10℃缓慢分批加入10.80克甲醇钠，保持20-25℃反应30分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.69克，收率98.9%。产物指标：旋光+53.56，氯离子12.25，pH4.1，硫酸根16.1%，干燥失重0.07%，灼烧残渣24.8%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例19，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十六，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入13.60克乙醇钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐57.10克，收率99.7%。产物指标：旋光+54.89，氯离子12.11，pH4.0，硫酸根16.2%，干燥失重0.09%，灼烧残渣24.5%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例20，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十七，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入13.60克乙醇钠，保持10℃以下反应60分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应60分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至干，然后冷却，加入100ML无水乙醇分散结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.88克，收率99.3%。产物指标：旋光+53.46，氯离子12.23，pH4.0，硫酸根16.2%，干燥失重0.01%，灼烧残渣25.2%，铁离子3ppm，重金属1ppm。
实施例21，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十八，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入16.40克丙醇钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.26克，收率98.2%。产物指标：旋光+53.88，氯离子12.24，pH4.1，硫酸根16.6%，干燥失重0.08%，灼烧残渣24.8%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例22，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验十九，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于20℃缓慢分批加入16.40克丙醇钠，保持20℃以下反应30分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.51克，收率98.6%。产物指标：旋光+53.14，氯离子12.53，pH4.2，硫酸根16.4%，干燥失重0.05%，灼烧残渣25.2%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例23，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入19.20克叔丁醇钠，保持10℃以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.27克，收率98.2%。产物指标：旋光+52.68，氯离子12.24，pH4.1，硫酸根16.5%，干燥失重0.07%，灼烧残渣24.5%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例24，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十一，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于100℃缓慢分批加入19.20克叔丁醇钠，加完后，降温，保持20℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐55.99克，收率97.7%。产物指标：旋光+53.57，氯离子12.21，pH4.0，硫酸根16.1%，干燥失重0.07%，灼烧残渣25.3%，铁离子2ppm，重金属1ppm。
实施例25，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十二，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于0℃缓慢分批加入19.20克叔丁醇钠，保持10℃以下反应40分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.75克，收率99.0%。产物指标：旋光+54.35，氯离子12.26，pH3.9，硫酸根16.4%，干燥失重0.02%，灼烧残渣25.7%，铁离子1ppm，重金属2ppm。
实施例26，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十三，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于20℃缓慢分批加入19.20克叔丁醇钠，保持20℃以下反应30分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应30分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至所得溶液的体积约为原体积1/5，然后冷却，加入100ML无水乙醇结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.06克，收率97.8%。产物指标：旋光+53.46，氯离子12.25，pH4.1，硫酸根16.4%，干燥失重0.05%，灼烧残渣25.4%，铁离子2ppm，重金属2ppm。
实施例27，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十四，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，冰水冷却，于-40℃缓慢分批加入19.20克叔丁醇钠，保持10℃以下反应60分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸（10%硫酸，其中含纯硫酸9.81克），滴加完毕后，继续反应60分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，减压浓缩至干，然后冷却，加入100ML无水乙醇分散结晶，过滤，真空干燥得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐57.11克，收率99.7%。产物指标：旋光+53.49，氯离子12.31，pH4.0，硫酸根16.3%，干燥失重0.01%，灼烧残渣24.4%，铁离子3ppm，重金属1ppm。
实施例28，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十五，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，在氮气保护下，冰水冷却，于15度缓慢分批加入16.80克碳酸氢钠，保持25度以下反应20分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸，滴加完毕后，继续反应55分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，进行真空冷冻干燥。开启压缩机制冷，待干燥室温度达-25度时，把装好盘的含有D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐溶液放入干燥室，关门密封好，继续制冷速冻2.5小时，开启真空泵，使真空泵泵出口处真空度小于10Pa，并维持10分钟，此时整过物料已经冻透，压缩机停止工作，冷凝器制冷开始，此时冷凝器制冷温度小于-50度，当真空机组稳定之后，物料搁板开始加热，D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的冰体开始升华，控制加热速率，使其最高温度不超过25度，根据真空测量仪指示的示数，若真空度较高，如低于30Pa，这时可适当加大加热电流，若真空度较低，如高于70Pa，应关断加热电流，暂时停止加热。待真空度达70Pa以内时，方可开启加热电流进行加热。升华干燥12小时，此时物料大部分水已经去除，再进行解析干燥8小时，控制温度不超过25度，真空冷冻干燥完毕之后，取出物料，得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.39克，收率99.5%。产物指标：旋光+53.81，氯离子12.63，pH4.3，硫酸根17.1%，干燥失重0.04%，灼烧残渣23.9%，铁离子1ppm，重金属3ppm。
实施例29，一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法实验二十六，步骤如下：取D-氨基葡萄糖盐酸盐43.10克搅拌下溶解于220ml纯净水中，溶解完毕后，在氮气保护下，冰水冷却，于15度缓慢分批加入21.20克碳酸钠，保持25度以下反应25分钟。然后在此条件下，缓慢滴加9.81克硫酸，滴加完毕后，继续反应60分钟。用微孔滤膜过滤，得一澄清的滤液，进行真空冷冻干燥。开启压缩机制冷，待干燥室温度达-25度时，把装好盘的含有D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐溶液放入干燥室，关门密封好，继续制冷速冻1.5小时，开启真空泵，使真空泵泵出口处真空度小于10Pa，并维持10分钟，此时整过物料已经冻透，压缩机停止工作，冷凝器制冷开始，此时冷凝器制冷温度小于-50度，当真空机组稳定之后，物料搁板开始加热，D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的冰体开始升华，控制加热速率，使其最高温度不超过25度，根据真空测量仪指示的示数，若真空度较高，如低于30Pa，这时可适当加大加热电流，若真空度较低，如高于70Pa，应关断加热电流，暂时停止加热。待真空度达70Pa以内时，方可开启加热电流进行加热。升华干燥13小时，此时物料大部分水已经去除，再进行解析干燥8小时，控制温度不超过25度，真空冷冻干燥完毕之后，取出物料，得白色晶体D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐56.31克，收率99.4%。产物指标：旋光+53.23，氯离子12.61，pH4.4，硫酸根16.5%，干燥失重0.02%，灼烧残渣24.7%，铁离子2ppm，重金属4ppm。
Claims (3)
1.一种D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐的制备方法，其特征在于，其步骤如下:
(1)溶解：取D-氨基葡萄糖盐酸盐溶于溶剂中；所述的溶剂选自水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺；
(2)游离：将步骤(1)所得的溶液，在-40～100℃下加入含钠碱性物质或在氮气，二氧化碳，惰性气体中的一种或者多种保护气体的保护下加入，保持-40～90℃，加入含钠碱性物质；所述的含钠碱性物质选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢化钠，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠，叔戊醇钠；
(3)成盐及络合：将步骤(2)所得的溶液，保持-25～90℃，加入硫酸进行成盐，并且同时进行络合反应，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐络合物；
(4)过滤与结晶：将上述步骤(3)所得的溶液，进行过滤，除去溶液中少量杂质；再对滤液进行干燥或者结晶处理，得到D-氨基葡萄糖硫酸氯化钠盐固体；
其中，D-氨基葡萄糖盐酸盐：含钠碱性物质：硫酸的物质的量之比为1：0.9～1.1：0.4～1.0。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的惰性气体为氩气或氦气。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述的对滤液进行干燥或者结晶处理方法选自以下方法：真空冷冻干燥；喷雾干燥；加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；浓缩后再加一种或多种不良溶剂结晶，过滤，再干燥；所述的不良溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，叔戊醇，丙酮，四氢呋喃，二氧六环,二甲亚砜，乙晴，N,N-二甲基甲酰胺。
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