CN110372724B - 一种左氧氟沙星环合酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体的生产工艺，具体公开了一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，反应以2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯为原料，N,N‑二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇反应，反应完全后加入2,3,4,5‑四氟苯甲酰氯，保温反应后酸洗，浓缩有机层得胺化物，在存有氟化钾和胺化物的偶极非质子溶剂中加入上述的胺化物，环合反应在温度为90‑140℃的加压条件下进行，然后将溶液浓缩，降温析晶，分离得左氧氟沙星环合酯。该工艺环合时采用加压的条件，减少了杂质的产生，不仅提高了产品的纯度，还提升了收率，节约了成本。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体的生产工艺，具体涉及一种左氧氟沙星环合酯的制备方法。
背景技术
喹诺酮类药物具有高效、低毒、广谱的抗菌特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。常见的喹诺酮类药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星等。
左氧氟沙星是一种用于抑制革兰阴性菌的喹诺酮类药物，左左氧氟沙星(Leovfloxacin)是左氧氟沙星的左旋异构体，对多数革兰阴性菌和革兰阳性菌均有明显的抑制作用。
左左氧氟沙星的合成路线很多，早期多为拆分法，如文献(Biol.Chem.,1987,51,1265)介绍了一种酶拆分制备左左氧氟沙星的合成方法，但是拆分方法的收率低，不适宜于工业生产。
专利文件EP0368410(1990)和EP0206283(1989)记载了利用三氟硝基苯或其衍生物制备左左氧氟沙星的方法，但是其关键中间体左氧氟沙星环合酯的合成步骤长、收率低，而且还存在光学纯化难度大的问题。
目前多用四氟苯甲酸为起始原料制备左左氧氟沙星，专利文件US4777253(1988)记载了以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料，经酰氯化后与丙二酸二乙酯缩合、部分水解脱羧、与原甲酸三乙酯缩合、L-氨基丙醇置换、环合得到关键中间体-左氧氟沙星环合酯，该合成路线的合成步骤长，收率较低，三废比较多，且原甲酸三乙酯的用量大，单价高，生产左氧氟沙星和左左氧氟沙星的成本较高。
另外，文献(中国抗生素杂质，2000,25,5，)介绍了利用DMFA(N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇)代替原甲酸三乙酯与2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯反应，其可避免大量使用原甲酸三乙酯，但是反应时间长，生成的杂质较多。
目前工业化生产左左氧氟沙星的制备方法有顾海宁等(Journal of ChemicalEngineering of Chinese Universities,2005,19(5):708)提出的合成路线，其利用一种新的中间体N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯，以2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料经酰氯化后与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯偶联，然后经L-氨基丙醇置换、环合得到左氧氟沙星环合酯，但是反应过程中产生了大量的二甲胺气体；胺化物水洗过程中污水量大，环境污染较严重；而且，环合过程中使用甲苯，离心分离过程环境污染严重，而环合过程使用碳酸钾，产生了大量废气。
因此，有必要提供一种原子利用率高、三废产生少的合成左氧氟沙星环合酯的方法。
发明内容
本发明的目的在于结合现有技术的不足，提供一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，环合反应在加压条件下进行，不仅减少了三废的产生，还有效抑制了副反应进行，提高了产品的纯度及收率，节约了生产成本。
本发明为了上述目的所采用了如下技术方案：
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，包括：
(1)将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，向反应完全后的溶液中加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，之后再加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；
(2)向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂后，再加入所述胺化物，反应，过滤，降温，离心，洗涤，得到左氧氟沙星环合酯。
优选地，步骤(1)中，所述反应在50-60℃下，保温进行1-3h。
优选地，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。
优选地，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为3:2。
优选地，步骤(2)中，所述反应在0-0.1MPa，90-140℃下，保温进行0.5-2h。
优选地，N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和氨基丙醇的反应在二甲苯或甲苯中进行。
优选地，所述催化剂为相转移催化剂，所述催化剂的用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1％；优选为0.5％。
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG(聚乙二醇)、冠醚中的任一种。
优选地，所述胺化物的加入速度为0.6-0.8L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯(每千克的N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯原料参与反应时，胺化物在1h内滴加的量为0.6-0.8L)。
优选地，步骤(2)中所述偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
优选地，所述偶极非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；
优选地，所述偶极非质子溶剂含水量控制在质量份数为0.3％以内，加入氟化钾和催化剂后，升温脱水至体系中的含水质量分数≤0.1％时再加入胺化物。
优选地，步骤(2)具体操作为：向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分在0.1％以内，控制反应体系压力为0-0.1MPa，温度为90-140℃，缓慢加入所述胺化物，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的20-50％，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯。具体地，甲醇淋洗后的固体通过甩干，出料，耙矸机烘干得到左氧氟沙星环合酯。
优选地，所述氟化钾为喷雾干燥制得的细粉。
优选地，步骤(1)中的酸化所用试剂为盐酸和/或硫酸。
具体为稀盐酸或低浓度硫酸溶液，如1N的盐酸溶液或10-30％的硫酸。
本发明左氧氟沙星环合酯的制备方法具有以下有益效果：
1、本发明的合成方法相对原有工艺缩短了环合反应时间，降低了反应温度，而且反应温度在密闭容器进行，减少了废气和废液的排放；
2、环合反应在加压条件下进行，能够有效抑制副反应，大幅提高了产品纯度，能够将产品杂质控制在0.2％以内，且产品的收率也得到了提高至少2％以上，每吨产物节约成本约5000元；
3、环合反应后利用析晶替代浓缩进行后处理，操作简便，避免了浓缩处理带来的问题，不仅节约了人工能源，还提高了产率和质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，然后加入200kg L-氨基丙醇，保温反应2h，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，水洗得胺化物；
(2)向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵催化剂后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为88.5％，纯度为99.9％。
实施例2
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入400kg 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在50℃下保温反应1h，然后加入300kg L-氨基丙醇，保温反应3h，反应结束后，加入10％的硫酸酸洗，水洗得胺化物；
(2)向含水量在0.3％以内的二甲基亚砜溶剂中加入350kg氟化钾和0.4kg的PEG后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.1MPa，100℃下，按照0.6L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.5h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的20％，降温至25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为87.1％，纯度为99.8％。
实施例3
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入1000kg 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在60℃下保温反应3h，然后加入400kgL-氨基丙醇，保温反应3h，反应结束后，加入30％的硫酸酸洗，水洗得胺化物；
(2)向含水量在0.3％以内的N-甲基吡咯烷酮溶剂中加入400kg氟化钾和4kg的冠醚后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.1MPa，140℃下，按照0.8L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应1h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的50％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为86.9％，纯度99.8％。
对比例1
与实施例1相比，区别在于催化剂种类不同
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)同实施例1步骤(1)；
(2)向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg季膦盐催化剂后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.5h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为81.2％，纯度为93.6％。
对比例2
与实施例1相比，区别在于催化剂用量不同
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)同实施例1步骤(1)；
(2)向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和0.2kg四丁基溴化铵后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照0.7L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为84.5％，纯度为90.3％。
对比例3
与实施例1相比，区别在于反应物料比例不同
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将100kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，然后加入200kgL-氨基丙醇，保温反应2h，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，水洗得胺化物；
(2)同实施例1步骤(2)，制得到左氧氟沙星环合酯，收率为76.9％，纯度为87.3％。
对比例4
与实施例1相比，区别在于胺化物的加入速率不同
一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将400kgN,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺500L于二甲苯中反应，向反应完全后的溶液中加入600kg 2,3,4,5-四氟苯甲酰氯，在55℃下保温反应2h，反应结束后，然后加入200kg氨基丙醇，保温反应3小时，反应结束后，加入1N的盐酸溶液酸洗，得胺化物；
(2)向含水量在0.3％以内的N,N-二甲基甲酰胺溶剂中加入310kg氟化钾和2kg四丁基溴化铵后，脱水至体系内水分在0.1％以内，在0.05MPa，120℃下，按照1.2L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的速率加入所述胺化物，保温反应0.3h，趁热压滤，并将母液浓缩至体积为原体积的30％，降温至0℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯，收率为85.7％，纯度为98.5％。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，包括：
（1）将N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯和三正丙胺于溶剂中反应，加入2,3,4,5-四氟苯甲酰氯反应，之后加入L-氨基丙醇反应，再酸洗，水洗，得胺化物；
（2）向偶极非质子溶剂中加入氟化钾和催化剂，脱水至体系内水分质量分数在0.1%以内，控制反应体系压力为0.2MPa，温度为100℃，加入所述胺化物，压滤，并将滤液浓缩至体积为原体积的20-50%，降温至0-25℃，离心，甲醇淋洗沉淀，干燥得到左氧氟沙星环合酯；
所述催化剂为相转移催化剂，用量为N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯质量的0.1-1%；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、PEG、冠醚中的任一种；步骤（2）中所述胺化物的加入速度为0.6-0.8 L/h/kg N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯；
所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为2-5:2。
2.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述反应在50-60℃下保温进行1-3 h。
3.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述偶极非质子溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂含水量控制在质量份数为0.3%以内。
5.如权利要求1所述的左氧氟沙星环合酯的制备方法，其特征在于，所述2,3,4,5-四氟苯甲酰氯与N,N-二甲胺基丙烯酸乙酯的用量比为3:2。
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Denomination of invention: A preparation method of levofloxacin cyclic ester Granted publication date: 20200915 Pledgee: Hohhot Branch of Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Pledgor: INNER MONGOLIA YUANHONG FINE CHEMICAL CO.,LTD. Registration number: Y2024150000031 |