CN106565745A - 左氧氟环合酯的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
左氧氟环合酯的合成工艺，包括如下步骤：①将甲苯、有机碱、酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，再将N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，开启搅拌滴加，全部滴加完毕后，加热搅拌；②步骤①完成后，加入L‑氨基丙醇，反应完成后加入饱和食盐水，滴加调节PH，待PH值稳定后静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，加入DMF搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用；③向环合釜内加入DMF，搅拌，加入KF，升温常压回收前馏分，加入胺化反应液，升温保持继续回流；④保温结束，降温，减压回收DMF，回收后加高纯水，搅拌，过滤，高纯水洗净，用甲醇冲洗，干燥，得产物。本发明采用一锅法反应反应条件温和，操作更加简单，原料利用率高。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，具体地说是左氧氟环合酯的合成工艺。
背景技术
左氧氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡，具有光谱抗菌作用。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，同样具有光谱抗菌作用，抗菌作用强，呈现快速杀菌作用。
关于左氧氟沙星的合成，文献报道的路线主要有以下三种：
a、早期路线多为拆分法：包括高效液相拆分EP206283（1986）和酶拆分法（K，Sakano，Aina Biol.chem.:1987,51,1265），但是拆分法不适宜于工业化生产；
b、由三氟硝基苯为起始原料制得，例如EP273399（1988），EP2036841（1990）；
c、由3，4，5-四氟苯甲酰氯为起始原料经7步制得氧氟沙星或左氧氟沙星，例如CN101519361（2009）；
其中路线c由2,3，4，5-四氟苯甲酰氯为起始原料经7步制得左旋氧氟沙星是目前工业生产最常用的方法。该路线中，当用D，L-氨基丙醇替换L-氨基丙醇反应，用同样的路线可以合成氧氟沙星。
对于路线c来说，在生产过程中，一般要先将2，3，4，5-四氟苯甲酰氯直接与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯反应；生产过程反应剧烈，反应不容易控制。
路线c的工艺路线图见图1。
发明内容
本发明提供左氧氟环合酯的合成工艺，用以解决现有技术中的缺陷。
本发明通过以下技术方案予以实现：
左氧氟环合酯的合成工艺，包括包括如下步骤：
①将甲苯、有机碱、酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，降温至10℃～15℃，再将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，保持反应釜内温度10℃～15℃开启搅拌滴加， 20～30分钟完成全部滴加完毕后，慢慢加热升温65℃～70℃搅拌保温1～7小时； ②步骤①完成后，将反应釜内温度降温至30℃～35℃，加入L-氨基丙醇，加热升温至40℃～45℃，保温反应2～4小时。加入饱和食盐水，滴加调节PH5.0～6.0。搅拌10～20分钟，复测PH值至稳定后停搅拌静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，加入DMF搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用； ③向环合釜内加入DMF，搅拌，加入KF，升温常压回收前馏分至反应釜内温度150℃～160℃，加入胺化反应液，升温保持继续回流保温3～5小时； ④保温结束，降温至100℃以下，减压回收DMF至将干，回收结束后加高纯水，搅拌30～40分钟过滤，高纯水洗净，用甲醇冲洗。干燥，得产物。
如上所述的左氧氟环合酯的合成工艺，所述的2,3，4，5-四氟苯甲酰氯与有机碱的摩尔比为1～2：1。
如上所述的左氧氟环合酯的合成工艺，所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与有机碱的摩尔比为1～3:1。
如上所述的左氧氟环合酯的合成工艺，所述的有机碱为三丙胺、三丁胺、三乙胺中的至少一种。
本发明的优点是：本发明中本发明2，3，4，5-四氟苯甲酰氯直接先与有机碱反应生成季胺盐，然后与和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯的反应，尽管反应步数多了一步，但采用一锅法反应，同时反应条件温和，操作更加简单，原料利用率高，使目标产物的收率在120～140%（以2，3，4，5-四氟苯甲酰氯重量计），比目前企业生产水平提高；由于反应条件温和，操作更加简单，在提高反应收率与保证品收率与质量的同时，节约了生产成本，减少了三废的排放，对环境保护意义深远。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明背景技术中路线c的工艺路线图；图2是本发明的工艺路线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
①将150g甲苯、53g三乙胺、100g酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，降温至10℃；先准备将66gN,N-二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，保持反应釜内温度10℃开启搅拌滴加，20分钟完成全部滴加完毕后，慢慢加热升温65℃搅拌保温3小时； ②步骤①完成后，降温至30℃，在入35g L-氨基丙醇，慢慢加热升温至40℃，保温反应2小时，加入100g饱和食盐水，慢慢滴加调节PH5.0，搅拌10分钟，复测PH值稳定后停搅拌静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，抽入DMF100g搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用； ③向环合釜内抽入DMF700g，启动搅拌，在投KF70g，升温常压回收前馏分至反应釜内温度155℃。加入胺化反应液，升温保持继续回流保温3小时； ④保温结束，降温至100℃以下，减压回收DMF至将干。回收结束后加高纯水500g，搅拌30分钟过滤，水洗干净，最后用甲醇冲洗，干燥，得136g产品，摩尔收率93.4%。
实施例2
①将220g甲苯、65g三丁胺、123g酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，降温至15℃；先准备将78gN,N-二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，保持反应釜内温度15℃开启搅拌滴加，30分钟完成全部滴加完毕后，慢慢加热升温70℃搅拌保温4小时； ②步骤①完成后，降温至30℃，加入40g L-氨基丙醇，慢慢加热升温至45℃，保温反应2小时，加入150g饱和食盐水，慢慢滴加调节PH6.0，搅拌15分钟，复测PH值稳定后停搅拌静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，抽入DMF100g搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用； ③向环合釜内抽入DMF900g，启动搅拌，在投KF85g，升温常压回收前馏分至反应釜内温度150℃。加入胺化反应液，升温保持继续回流保温4小时； ④保温结束，降温至100℃以下，减压回收DMF至将干。回收结束后加饮用水500g，搅拌30分钟过滤，水洗干净，最后用甲醇冲洗，干燥，得148g产品，摩尔收率95.7%。
实施例3
①将220g甲苯、95g三乙胺、200g酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，降温至13℃；先准备将98gN,N-二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，保持反应釜内温度12℃开启搅拌滴加，25分钟完成全部滴加完毕后，慢慢加热升温75℃搅拌保温6小时； ②步骤①完成后，降温至20℃，在入60g L-氨基丙醇，慢慢加热升温至45℃，保温反应3小时，加入200g饱和食盐水，慢慢滴加调节PH5.5，搅拌20分钟，复测PH值稳定后停搅拌静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，抽入DMF200g搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用； ③向环合釜内抽入DMF1500g，启动搅拌，在投KF130g，升温常压回收前馏分至反应釜内温度160℃。加入胺化反应液，升温保持继续回流保温4小时； ④保温结束，降温至100℃以下，减压回收DMF至将干。回收结束后加高纯水1200g，搅拌40分钟过滤，水洗干净，最后用甲醇冲洗，干燥，得176g产品，摩尔收率96.8%。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (4)
1.左氧氟环合酯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：
①将甲苯、有机碱、酰氯依次投入酰化反应釜，开启搅拌后，降温至10℃～15℃，再将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯加入滴加器，保持反应釜内温度10℃～15℃开启搅拌滴加， 20～30分钟完成全部滴加完毕后，,加热升温65℃～70℃搅拌保温1～7小时； ②步骤①完成后，将反应釜内温度降温至30℃～35℃，加入L-氨基丙醇，加热升温至40℃～45℃，保温反应2～4小时，加入饱和食盐水，滴加调节PH5.0～6.0，搅拌10～20分钟，复测PH值至稳定后停搅拌静置分层，甲苯层减压回收甲苯至反应釜内无甲苯溶液，加入DMF搅拌溶解后送入环合釜高位槽待用； ③向环合釜内加入DMF，搅拌，加入KF，升温常压回收前馏分至反应釜内温度150℃～160℃，加入胺化反应液，升温保持继续回流保温3～5小时； ④保温结束，降温至100℃以下，减压回收DMF至将干，回收结束后加高纯水，搅拌30～40分钟过滤，高纯水洗净，用甲醇冲洗，干燥，得产物。
2.根据权利要求1所述的左氧氟环合酯的合成工艺，其特征在于：所述的有机碱为三丙胺、三丁胺、三乙胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的左氧氟环合酯的合成工艺，其特征在于：所述的2,3，4，5-四氟苯甲酰氯与有机碱的摩尔比为1～2：1。
4.根据权利要求1所述的左氧氟环合酯的合成工艺，其特征在于：所述的N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯与有机碱的摩尔比为1～3:1。
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| CN110372724A (zh) * | 2019-08-09 | 2019-10-25 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种左氧氟沙星环合酯的制备方法 |
| CN110713495A (zh) * | 2018-07-11 | 2020-01-21 | 浙江昌海制药有限公司 | 氧氟环合酯或左氧氟环合酯制备工艺的改进方法 |
| CN114716373A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-07-08 | 内蒙古源宏精细化工有限公司 | 一种加替沙星环合酯的制备方法 |
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