CN109678858A

CN109678858A - 一种叶酸的制备方法

Info

Publication number: CN109678858A
Application number: CN201811304249.6A
Authority: CN
Inventors: 黄红军
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-11-03
Filing date: 2018-11-03
Publication date: 2019-04-26
Anticipated expiration: 2038-11-03
Also published as: CN109678858B

Abstract

本发明公开了一种叶酸的制备方法，采用2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶盐酸盐为反应原料，由于该化合物在水中具有极好的溶解度，反应过程中，增加了反应面积，提高反应的选择性，产物在水溶液中析出，起了明显纯化效果，粗品收率达到90%以上；同时，显著地降低了溶剂水的用量，水量由传统工艺的40～50倍（相对于N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸的质量比）降低至5～10倍,收率比传统工艺提高15‑20%，本发明合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，粗品水全部回用，废水少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

Description

一种叶酸的制备方法

技术领域

本发明属于维生素技术领域，具体涉及一种叶酸的制备方法。

背景技术

叶酸是一种蝶酸单谷氨酸，是维生素B复合体之一。目前，国内的叶酸生产普遍存在废水量大，导致环境污染严重的问题，大规模生产受到限制。因此，开发绿色环保的叶酸合成工艺十分必要。

叶酸传统的合成方法有：(1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品(CN101182323A；CN102558180A；中国医药工业杂志，2014,45(6)：511- 512；河北工业科技，2010,27(5)：309-310,350)。

这种方法不足之处在于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度很小，只有很少部分在水中溶解，反应需要大量的水溶剂来提高反应转化率，最少需要40-50倍体积水溶剂来进行反应，反应副产物多，且反应不完全，收率低。

中提到用游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，反应体系水的需求量为65倍左右，此外，游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液浓度在10～ 15％之间，额外增加10倍左右的废水，不利于环保和工业化生产的需求。同时游离的 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的质量不能有效控制，不利于产品质量的稳定和药物申报的要求。

文献报道，以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9％，α、β-二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。

文献报道，由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业。

发明内容

本发明的目的是提供一种叶酸的制备方法，该方法合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，粗品水全部回用，废水少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种叶酸的制备方法，所述方法包括：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、三氯丙酮在抗氧化剂条件下，合成得到叶酸粗品，然后碱解纯化，酸性条件下结晶得到叶酸，合成路线如下：本发明提供一种用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐酸盐代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸的方法，由于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶极易溶于水中，增加了反应接触面积和反应速度，明显地提高了反应产率，显著地降低了水的用量。同时，产物在水溶液中析出，起了明显纯化效果，粗品收率达到90％以上，明显高于普通工艺60-70％收率。

与传统工艺相比，反应部分工艺废水量5-10倍体积明显低于传统工艺40～60倍体积的水量，产物粗品直接在溶液中析出，直接过滤获得。不需要通过硫酸溶液来溶解过滤除去不溶杂质，减少了酸化环节，显著地降低了工艺废水。

本发明不仅所用的原料和传统合成不同，而且合成工艺具体明显的先进性和创造性，满足日益严峻的环保要求，又利于降低企业生产成本。

具体实施方式

以下对本发明作进一步详细说明。

具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

实施例1：一种叶酸的制备方法：

向250mL的三口瓶中加入对氨基苯甲酰-L-谷氨酸(4.26g，16mmol)和42.6克水，搅拌均匀，加热至40℃，加入焦亚硫酸钠(2.281g，12mmol),搅拌至完全溶解后加入2,4,5- 三氨基-6-羟基嘧啶盐酸盐(4.1g，17.6mmol)，然后开始滴加三氯丙酮80％浓度水溶液，滴加过程，分批加入碳酸钠固体控制溶液维持PH＝3左右，保温反应1小时，室温，抽滤，滤液处理后可回收套用。滤饼60-70℃鼓风烘干得叶酸粗品7.05克，收率99.8％。向三口瓶中加入140ml水，加热至70℃，加入上述粗品，搅拌均匀，在70-80℃的条件下加入10％氢氧化钠溶液调节PH至9，完全溶解后加入活性炭0.2克，加热沸腾0.5小时趁热抽滤。将所得滤液于70-80℃下，滴加12N盐酸，调节PH＝3～4，析出大量黄色结晶，缓慢降温至室温，静置4小时。抽滤，滤饼洗涤至中性，真空干燥得叶酸成品5.28克，产率 75～80％。

实施例2：一种叶酸的制备方法：

向250mL的三口瓶中加入对氨基苯甲酰-L-谷氨酸(4.26g，16mmol)和42.6克水，搅拌均匀，加热至40-50℃，加入焦亚硫酸钠(2.281g，12mmol),搅拌至完全溶解后加入2,4, 5-三氨基-6-羟基嘧啶盐酸盐(4.1g，17.6mmol)，然后开始滴加三氯丙酮(纯度98％浓度) 水溶液，滴加过程，分批加入碳酸钠固体控制溶液维持PH＝3～4，保温反应1小时，室温，抽滤，滤液处理后可回收套用。滤饼60-70℃鼓风烘干得叶酸粗品7.06克，收率100％。向三口瓶中加入140ml水，加热至60-70℃，加入上述酸精制产品，搅拌均匀，在70-80℃ 的条件下加入10％氢氧化钠溶液调节PH至9，完全溶解后加入活性炭0.2克，加热沸腾 0.5小时趁热抽滤。将所得滤液于70-80℃下，滴加12N盐酸，调节PH＝3～4，析出大量黄色结晶，缓慢降温至室温，静置4小时。抽滤，滤饼洗涤至中性，真空干燥得叶酸成品 5.64克，产率80～85％。

Claims

1.一种叶酸的制备方法，其特征在于，所述方法包括：2 ,4 ,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、丙酮卤代物在酸性条件下，合成反应得到叶酸粗品，然后碱解纯化，酸性条件下结晶得到叶酸。

2.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：2 ,4 ,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐中：X=盐酸，硝酸或磷酸。

3.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：反应溶剂为水溶液，水的重量为N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的5～40倍。

4.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：抗氧化剂为焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲其中一种或多种。

5.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：反应过程中，通过滴加碱溶液或分批加入固体碱来控制反应体系酸性，控制反应体系酸碱度PH=2～7，碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、乙酸钠其中一种或多种。

6.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：反应温度为10～80℃。

7.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：丙酮卤代物为三氯丙酮、三溴丙酮、三氟丙酮其中一种或多种。

8.如权利要求1所述的一种叶酸的制备方法，其特征在于：

1）2 ,4 ,5-三氨基-6-羟基嘧啶盐和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1.0～2.0：1；

2）三氯丙酮与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1.0～3.0：1；

3）焦亚硫酸钠与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩尔比为1.0～3.0：1。