CN103451259A - 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 - Google Patents
在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103451259A CN103451259A CN2013103411985A CN201310341198A CN103451259A CN 103451259 A CN103451259 A CN 103451259A CN 2013103411985 A CN2013103411985 A CN 2013103411985A CN 201310341198 A CN201310341198 A CN 201310341198A CN 103451259 A CN103451259 A CN 103451259A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- prozef
- phase system
- synthetic
- water phase
- double water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,包括将头孢丙烯母核、酰化试剂溶解在两水相聚合物溶液中,母核与酰化试剂摩尔比为1:1~4,加入固定化青霉素G酰化酶后再加入两相分配调节剂,调节pH=4.5~7,在5~30℃反应1~80h,酶在反应体系中的浓度为50~150U/ml。本发明的方法可有效抑制青霉素酰化酶的水解活性,从而降低酰化试剂的水解和产物的水解程度。与用水作为介质的方法相比,本方法使得产物与酶分配在不同的两种水相中,反应物充分与酶接触,使得合成/水解比值得到了很大提高,头孢丙烯的产率可提高20%,最高得率达到78%。本发明采用新型的可回用两水相体系,体系回收再利用,降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及头孢丙烯的制备方法,尤其涉及一种在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法。
背景技术
头孢丙烯(Cefprozil),是头孢菌素类广谱抗菌药。对G+、G—菌和厌氧菌的抗菌活性均很强,对G+菌尤为突出,对β-内酰胺酶稳定,主要用于治疗中耳炎,呼吸道感染及皮肤和皮肤软组织感染等。头孢丙烯生物利用度高,胃肠道吸收完全,抗菌谱广,稳定性好,是一个发展前景很好的半合成头孢类药物。
头孢丙烯的化学合成主要有两种方法,一种是以头孢母核为起始原料,经Wittig反应在3-位引入丙烯基,7-位脱保护基团后引入侧链,最后在三氟乙酸作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基上的保护基团;另一种是通过青霉素衍生物丙二烯氮杂环丁酮与Z-丙烯基有机铜试剂进行1,4-共轭加成形成头孢环,在3-位引入丙烯基,然后在7-位引入侧链而得头孢丙烯。
侧链和母核含有羟基、羧基等活泼基团,且化学合成的选择性低,在反应中往往会发生多种副反应。为了避免这些副反应,在合成时需要对活泼基团进行保护,通常选用硅烷化保护的母核与酸酐侧链。一些反应条件如溶剂为二氯甲烷或者二甲基甲酰胺,硅烷化反应温度为零下四十度,去保护基团时要用较多盐酸等都增加了化学合成的复杂性。
Vroom的研究中,将苯甘氨酸、对羟基苯甘氨酸制成相应的酰胺衍生物,利用固定在凝胶和氨基酸多聚体上的青霉素酰化酶的催化作用,合成了头孢丙烯等一系列药物。Usher研究了用侧链羧酸酯和含有氨基的母核在青霉素酰化酶的作用下催化合成β-族抗生素。其中以7-氨基-3-丙烯基-3-头孢菌素-4-羧酸为起始原料,在固定化青霉素酰化酶的作用下,与对羟基苯甘氨酸乙二醇酯缩合得到头孢丙烯。冯胜昔以7-苯乙酰氨基-3-E-丙烯基-3-头孢菌素-4-羧酸(反式GPRA)为原料,在青霉素酰化酶作用下水解得到3-E-丙烯基-3-头孢菌素-4-羧酸(反式APRA),将固相酶过滤后,调滤液pH分离得到反式APRA。然后将实验用量的反式 APRA 与对羟基苯甘氨酸乙二醇酯在青霉素酰化酶作用下缩合得到反式头孢丙烯。
酶催化合成反应在很多方面展现了比化学合成反应更大的优势,酶法合成具有工艺简单,无需基团保护,环境友好,反应条件温和等优点,但是酶催化反应其本身有一定的局限性,比如在应用中普遍存在产物的积聚对酶带来的反馈抑制,影响酶催化合成的能力并且容易造成产物的水解。为了克服这些弊端,需要选择一个合适的反应介质,可以及时转移酶周围的产物并且保持底物与酶的接触,这样有利于促进酶催化反应的能力并且提高产率。
有机溶剂可以实现产物的分离,但是对酶的稳定性有不利影响,两水相体系的生物相容度高,成相条件温和,不会破坏酶的活性,且在相界面处有低的界面能,振荡后一相在另一相中形成微小乳液,传质速率快,通常可以基于物质的分配系数不同而将其分离,实现生物转化反应与分离的耦合。所以两水相体系可以为酶催化反应提供一个良好的介质,基于对产物的分配作用可以将其及时转移,产物与酶的分配在不同的相可以减少自身的水解以及对酶的抑制。
对于青霉素酰化酶的催化合成头孢丙烯反应的研究较少,用于酶催化合成的两水相体系也是较为昂贵且为不易回收的聚乙二醇及盐的体系。头孢丙烯传统化学合成方法存在弊端,亟待改进,酶催化合成虽然有一定优势,但也有一定缺陷,传统两水相体系不能回收利用而限制了大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,该合成头孢丙烯的方法生产成本低,较为经济,是一种温和、有效、污染少、产率高的合成头孢丙烯的方法,最高得率达到78%。
为了实现上述目的,本发明采用如下的技术方案:
一种在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,包括如下步骤:
(1)将头孢丙烯母核、酰化试剂溶解于可回用两水相聚合物溶液中,其中加入的头孢丙烯母核与酰化试剂的摩尔比为1:1~4;
(2)将固定化青霉素酰化酶加入步骤(1)获得的溶液中,再加入使头孢丙烯在两相之间进行分配的调节剂,调节反应体系pH值为4.5~7.0,反应体系在5~30℃反应1~80 h,分离获得所述头孢丙烯,其中青霉素酰化酶在反应体系中的浓度为50~150U/ml(1U=1个酶活单位),头孢丙烯母核在反应体系中的浓度为10~80mM。
本发明步骤(1)中,所述头孢丙烯母核为具有结构式(1)的化合物或其盐酸盐,可从市售够得,也可通过化学合成方法获得,结构式(Ⅰ)的化合物为7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸:
本发明步骤(1)中,所述酰化试剂为具有结构式(Ⅱ)的化合物:
结构式(Ⅱ)中:R为氨基、酯基、烷基取代氧乙烯基或烷氧基。
本发明的反应式如下式所示,其中结构式(Ⅲ)即为最终获得的头孢丙烯:
本发明的合成头孢丙烯的方法是在两水相体系中进行的,且该两水相体系为可回用两水相聚合物体系。所述可回用两水相体系是由两种可回用的聚合物形成的;每种可回用聚合物在两水相体系中的浓度为2%~5%(w/w),最优浓度为2.5%(w/w)。
较佳的,所述可回用两水相体系可以是温度响应的聚合物PNB与pH响应的聚合物PADB形成的两水相体系(其制备请参见中国专利CN101475666),或者是两种pH响应的聚合物PADB与PADBA形成的两水相体系(其制备请参见中国专利CN102344520A),或者是pH响应的聚合物PADB与柠檬酸钠形成的两水相体系。
本发明的两水相聚合物是可以回收利用的,其中PNB可以通过调节温度至其低温临界溶解温度对其进行回收利用,PADB与PADBA可以通过调节pH值至聚合物的等电点进行回收利用。
较佳的,步骤(2)中,使头孢丙烯在两相之间进行分配的调节剂为硫酸铵、磷酸二氢钠或者磷酸二氢钾。本发明通过加入一定浓度的硫酸铵或者磷酸二氢钾对头孢丙烯在两相之间的分配进行调节,优选的浓度为10mM~100mM,最优地的浓度为60mM。
优选的,头孢丙烯母核在反应体系中的浓度为30~50mM,更优选为30mM;头孢丙烯母核与酰化试剂的摩尔比为1:3。
优选的,步骤(2)中,反应体系的反应温度为10~20℃;最优为20℃。
优选的,步骤(2)中,反应体系的反应时间为30~80h。
优选的,步骤(2)中,反应体系的pH值为5.0~6.5。
本发明所使用的青霉素酰化酶是现有技术中通用的青霉素酰化酶,所述固定化青霉素酰化酶采用固定化的青霉素G酰化酶,该青霉素G酰化酶如来源于大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)或粪产碱菌 (Alcaligenes faecalis)。青霉素G酰化酶的固定方法可采用现有技术中常用的固定方法。
优选的,本发明所采用的固定化青霉素酰化酶的用量为80U/ml。
与现有技术相比本发明的有益效果为:
本发明的合成头孢丙烯的方法采用可回用两水相体系进行头孢丙烯的酶催化合成,能有效地抑制青霉素酰化酶的水解活性,从而降低酰化试剂的水解和产物的水解程度。与使用水作为介质的方法相比,本发明方法使得产物与酶分配在不同的两种水相中,反应物充分与酶接触,使得合成/水解比值得到了很大提高,头孢丙烯的产率可提高20%,最高得率达到78%。由于水解等副反应受到抑制,副产物减少,并且所采用的新型两水相体系可以回收再利用,进一步降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1的头孢丙烯产物的红外图谱,其中,横坐标wavenumbers(cm-1)为波数(cm-1),纵坐标transmittance(%)为透光率(%)。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变,也应视为落入本发明的保护范围。
实施例1
在PNB/PADB可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.072克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(30mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.163克对羟基苯甘氨酸甲酯(90mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PNB/PADB两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物。两种聚合物PNB与PADB在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(780u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L硫酸铵对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至6.5,将反应的混合物置于15℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到78%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得头孢丙烯1HNMR图谱、质谱和红外图谱(如图1所示)。其中头孢丙烯1HNMR数据如表1所示,质谱数据如表2所示,红外图谱数据如表3所示。
(一)头孢丙烯产物的1HNMR测定与分析:
表1 头孢丙烯产物的1HNMR数据
以下式(Ⅳ)为头孢丙烯的立体结构图:
由表1的头孢丙烯的氢谱分析得到如下结论,
由于头孢丙烯产品在水中(弱酸性,0.5mLD2O+1滴DCl)有很好的溶解度,而在DMSO等有机溶剂中的溶解度较差,故在重水中测定其NMR谱。在DMSO-d6中测定其氢谱只为证明其活泼质子的存在。除活泼质子外,1H-NMR给出10组峰,其积分比(由低场至高场)为2:2:l:l:1:1:1:1:l:3,由化学位移值、偶合常数值和各种二维谱可知:
δ7.05(2H,d)、6.62(2H,d),COSY谱表明它们有相关关系,由其化学位移值可知,它们分别为H14和H15;
δ5.66(1H,dq)、5.42(1H,dq)、1.22(3H,dd),COSY谱表明它们有相关关系,为丙烯基上的5个质子。由其峰型和化学位移值可知,它们分别为H18、H19和H20;由其偶合常数可知(3J=11.5Hz),烯烃为顺式取代:
δ4.84(1H,s),为H11;
δ3.07(1H,d)、2.88(1H,d),HMQC谱表明它们为同碳上亚甲基的2个质子,为H4;
δ5.33(1H,d)、4.76(1H,d),COSY谱表明此2个质子有相关关系,由HMBC谱可知,与δ28.0的H4。有远程相关关系为H6,即δ4.76为H6,δ5.33为H7。
(二)头孢丙烯产物的质朴测定与分析:
头孢丙烯质谱测定仪器:AGILENT11OOLC/MS质谱仪;
溶剂:甲醇;
离子化方式:ESI(+),100V。
表2 头孢丙烯产物的质谱数据
由表2可知头孢丙烯产品的M+K+、M+Na+和MH+峰的质荷比分别为428、412和390,本品的分子量为389,这与头孢丙烯的分子量一致。本品的分子量为奇数,分子中应含奇数个N原子,这与头孢丙烯的结构相符。
(三)头孢丙烯产物的红外测定与分析:
表3 头孢丙烯产物的红外数据
从表3的头孢丙烯产物的红外分析得如下结论:
1571、1513cm-1:苯环骨架C=C伸缩振动,810 cm-1:=C—H面外弯曲振动,说明本品结构中有苯环,且为l,4-二取代苯;3215cm-1:O-H伸缩振动,1342cm-1;O-H弯曲振动,1236cm-1:C—O伸缩振动,说明本品结构中有苯酚(对位一取代);
3540cm-1:N—H伸缩振动,3300~2000cm-1:-NH3 +伸缩振动,宽峰,2588cm-1:-NH3 +组频带,157l、1394cm-1:-COO-伸缩振动。说明本品结构中有氨基酸内盐(-NH3 +和-COO-)
2961、2907、2822 cm-1:C—H伸缩振动,1460、1394cm-1:C—H弯曲振动,说明本品结构中有-CH3和-CH2-结构;
1762 cm-1:C=O伸缩振动。说明本品结构中有β-内酰胺(骈环)结构;
3459 cm-1:N-H仲缩振动,1682 cm-1:C=O伸缩振动。说明本品结构中有仲酰胺结构;
3054 cm-1:=C—H伸缩振动,1682 cm-1:C=C伸缩振动,说明本品结构中含1,2-二取代烯结构。
由红外光谱图1可知,头孢丙烯产物结构中含对位-取代苯酚、氨基酸内盐(-NH3 +和-COO-)、β-内酰胺(骈环)、仲酰胺、l,2-二取代烯、-CH3和-CH2-结构。与头孢丙烯的实际结构情况相符。
实施例2
在PADB/PADBA可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.072克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(30mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.163克对羟基苯甘氨酸甲酯(90mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PADB/PADBA两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物。两种聚合物PADB与PADBA在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(780u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L硫酸铵对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至5.0,将反应的混合物置于20℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到73%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得的头孢丙烯的1HNMR数据、质谱数据和红外图谱数据与实施例1相同。
实施例3
在PADB/柠檬酸钠可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.072克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(30mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.163克对羟基苯甘氨酸甲酯(90mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PADB/柠檬酸钠两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物,两种成相物质在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(780u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L磷酸二氢钠对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至6.5,将反应的混合物置于20℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到75%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得的头孢丙烯的1HNMR数据、质谱数据和红外图谱数据与实施例1相同。
实施例4
在PNB/PADB可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.072克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(30mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.054克对羟基苯甘氨酸甲酯(30mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PNB/PADB两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物。两种聚合物PNB与PADB在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(500u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L硫酸铵对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至6.0,将反应的混合物置于10℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到73%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得的头孢丙烯的1HNMR数据、质谱数据和红外图谱数据与实施例1相同。
实施例5
在PADB/柠檬酸钠可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.072克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(30mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.163克对羟基苯甘氨酸甲酯(120mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PNB/柠檬酸钠两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物。两种聚合物PADB/柠檬酸钠在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(1500u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L硫酸铵对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至6.5,将反应的混合物置于15℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到77%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得的头孢丙烯的1HNMR数据、质谱数据和红外图谱数据与实施例1相同。
实施例6
在PNB/PADB可回用两水相体系中头孢丙烯的酶催化合成:
将0.120克7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸(50mmol/L)(缩写为7-APRA)和0.163克对羟基苯甘氨酸甲酯(90mmol/L)(缩写为HPGME)加入到PNB/PADB两水相溶液中形成总体积为10ml的混合物。两种聚合物PNB与PADB在体系中的浓度都为2.5%(w/w)。然后,加入3g(800u)的青霉素G酰化酶,加入60mmol/L硫酸铵对产物头孢丙烯在两水相中的分配系数进行调节,调节体系pH至6.5,将反应的混合物置于15℃振荡反应80小时,液相色谱法测定头孢丙烯的产率达到75%,采用酸沉淀法进行后处理,最终产率与液相色谱法测定的产率一致,过滤得固体头孢丙烯产物。
经检测获得的头孢丙烯的1HNMR数据、质谱数据和红外图谱数据与实施例1相同。
以上所述,仅为本发明的较佳实施例,并非对本发明任何形式上和实质上的限制,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员,在不脱离本发明方法的前提下,还将可以做出若干改进和补充,这些改进和补充也应视为落入本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明的精神和范围的情况下,当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化,均为本发明的等效实施例;同时,凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变,均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:包括如下步骤:
(1)将头孢丙烯母核、酰化试剂溶解于可回用两水相聚合物溶液中,其中加入的头孢丙烯母核与酰化试剂的摩尔比为1:1~4;
(2)将固定化青霉素酰化酶加入步骤(1)获得的溶液中,再加入使头孢丙烯在两相之间进行分配的调节剂,调节反应体系pH=4.5~7.0,反应体系在5~30℃反应1~80 h,分离获得所述头孢丙烯,其中青霉素酰化酶在反应体系中的浓度为50~150U/ml,头孢丙烯母核在反应体系中的浓度为10~80mM。
4.根据权利要求1所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:所述可回用两水相体系是由两种可回用的聚合物形成的,每种可回用聚合物在两水相体系中的浓度为2%~5%(w/w)。
5.根据权利要求4所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:所述可回用两水相体系是温度响应的聚合物PNB与pH响应的聚合物PADB形成的两水相体系,或者是两种pH响应的聚合物PADB与PADBA形成的两水相体系,或者是pH响应的聚合物PADB与柠檬酸钠形成的两水相体系。
6.根据权利要求1、4或5所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:所述聚合物PNB通过调节温度至其低温临界溶解温度对其进行回收利用,所述聚合物PADB与PADBA通过调节pH值至相应聚合物的等电点进行回收利用。
7.根据权利要求1所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:步骤(2)中,使头孢丙烯在两相之间进行分配的调节剂为硫酸铵、磷酸二氢钠或者磷酸二氢钾,其浓度为10mM~100mM。
8.根据权利要求1所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:所述头孢丙烯母核在反应体系中的浓度为30~50mM;所述头孢丙烯母核与酰化试剂的摩尔比为1:3。
9.根据权利要求1所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于:步骤(2)中,反应体系的反应温度为10~20℃;反应体系的反应时间为30~80h;反应体系的pH值为5.0~6.5。
10.根据权利要求1所述的在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法,其特征在于,所述固定化青霉素酰化酶为固定化的青霉素G酰化酶;该青霉素G酰化酶来源于大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、巨大芽孢杆菌(Bacillus megaterium)或粪产碱菌 (Alcaligenes faecalis)。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310341198.5A CN103451259B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310341198.5A CN103451259B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103451259A true CN103451259A (zh) | 2013-12-18 |
CN103451259B CN103451259B (zh) | 2015-09-30 |
Family
ID=49734095
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310341198.5A Expired - Fee Related CN103451259B (zh) | 2013-08-07 | 2013-08-07 | 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103451259B (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105063158A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 浙江东盈药业有限公司 | 一种头孢丙烯的合成方法 |
CN105506050A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-04-20 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢菌素母核酶解反应的催化方法 |
CN106222229A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-12-14 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 |
CN106939327A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-07-11 | 华东理工大学 | 在pH响应再生型两水相体系中制备头孢丙烯的方法 |
CN109852660A (zh) * | 2019-01-07 | 2019-06-07 | 宁夏大学 | 头孢羟氨苄制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101024649A (zh) * | 2006-02-23 | 2007-08-29 | 上海医药科技发展有限公司 | 口服非酯型抗生素头孢丙烯的制备方法 |
CN101225088A (zh) * | 2008-01-17 | 2008-07-23 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢丙烯制备方法 |
CN101475666A (zh) * | 2009-01-06 | 2009-07-08 | 华东理工大学 | 热敏成相聚合物、其制备方法及相关的热-pH敏感再生型两水相体系 |
CN102344520A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-02-08 | 华东理工大学 | 两种pH敏感再生型聚合物、其制备方法和形成的再生型两水相体系及应用 |
-
2013
- 2013-08-07 CN CN201310341198.5A patent/CN103451259B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101024649A (zh) * | 2006-02-23 | 2007-08-29 | 上海医药科技发展有限公司 | 口服非酯型抗生素头孢丙烯的制备方法 |
CN101225088A (zh) * | 2008-01-17 | 2008-07-23 | 南通康鑫药业有限公司 | 一种头孢丙烯制备方法 |
CN101475666A (zh) * | 2009-01-06 | 2009-07-08 | 华东理工大学 | 热敏成相聚合物、其制备方法及相关的热-pH敏感再生型两水相体系 |
CN102344520A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-02-08 | 华东理工大学 | 两种pH敏感再生型聚合物、其制备方法和形成的再生型两水相体系及应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
冯胜昔等: "反式头孢丙烯的酶法合成及其体外抗菌活性", 《中国抗生素杂志》, vol. 32, no. 1, 31 January 2007 (2007-01-31), pages 22 - 24 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105063158A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-11-18 | 浙江东盈药业有限公司 | 一种头孢丙烯的合成方法 |
CN105506050A (zh) * | 2016-01-21 | 2016-04-20 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢菌素母核酶解反应的催化方法 |
CN105506050B (zh) * | 2016-01-21 | 2018-12-25 | 湖北凌晟药业有限公司 | 一种头孢菌素母核酶解反应的催化方法 |
CN106222229A (zh) * | 2016-08-03 | 2016-12-14 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 |
CN106939327A (zh) * | 2017-04-25 | 2017-07-11 | 华东理工大学 | 在pH响应再生型两水相体系中制备头孢丙烯的方法 |
CN109852660A (zh) * | 2019-01-07 | 2019-06-07 | 宁夏大学 | 头孢羟氨苄制备方法 |
CN109852660B (zh) * | 2019-01-07 | 2022-05-24 | 宁夏大学 | 头孢羟氨苄制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103451259B (zh) | 2015-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103451259B (zh) | 在可回用两水相体系中利用固定化青霉素酰化酶催化合成头孢丙烯的方法 | |
CN101613361B (zh) | 头孢西丁钠的制备方法 | |
CN103709121B (zh) | 医药级2-硫醇基苯并噻唑及其衍生物dm的制备方法 | |
CN102617607B (zh) | 一种制备头孢唑啉化合物的方法 | |
CN104928340A (zh) | 一种酶法合成头孢丙烯的工艺 | |
CN105483105A (zh) | 一种青霉素g酰化酶突变体 | |
CN104480181B (zh) | 3-去乙酰基-7-氨基头孢烯酸的制备方法 | |
CN104447800A (zh) | 一种头孢西丁酸的合成技术 | |
CN104193765B (zh) | 一种头孢克肟的合成方法 | |
CN102643295B (zh) | 头孢米诺钠的制备方法 | |
CN106222229A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢丙烯的方法 | |
CN101130803B (zh) | 一种在有机溶剂中酶催化合成β-内酰胺抗生素的方法 | |
CN109678739B (zh) | 一种r-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
CN103788010A (zh) | 非布索坦中间体及其制备方法 | |
CN105669701A (zh) | 一种头孢泊肟酯中间体的合成方法 | |
EP1178991B1 (en) | A process for the preparation of beta-lactam derivatives | |
CN104031068A (zh) | 一锅法制备盐酸头孢替安酯的方法 | |
WO2013057197A1 (en) | Process for the formylation of cefamandole | |
Sklyarenko et al. | A Comparative Study of Biocatalytic Acylation of 7-Aminocephalosporanic Acid and its C3 Derivatives | |
CN109678858A (zh) | 一种叶酸的制备方法 | |
CN105017287B (zh) | 一种头霉素中间体的制备方法 | |
CN101508679A (zh) | D(-)-α-(4-乙基-2,3-双氧哌嗪-1-甲酰胺基)对羟基苯乙酸的合成方法 | |
CN105218562A (zh) | 一种d(-)-磺苄西林钠的制备方法 | |
CN105131015B (zh) | 一种7‑氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烷酸的制备方法 | |
CN107400694A (zh) | 一种n‑溴乙酰‑7‑氨基头孢烷酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150930 Termination date: 20200807 |