CN102643295B

CN102643295B - 头孢米诺钠的制备方法

Info

Publication number: CN102643295B
Application number: CN201210122824.7A
Authority: CN
Inventors: 符淙淙; 许洪飞; 汤沸; 王勇进
Original assignee: Qilu (linyi) Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Anhong Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-04-24
Filing date: 2012-04-24
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2032-04-24
Also published as: CN102643295A

Abstract

本发明涉及一种头孢米诺钠的制备方法，包括如下步骤：(1)将式(V)结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，然后加入甲醇钠；(2)将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液中的溶剂，通过减压浓缩的方式，置换为特定的有机溶剂；(3)将含有式(IV)结构化合物的溶液或混悬液与含有式(III)结构化合物的溶液混合，经缩合反应，分离得到式(II)结构的无水头孢米诺钠；(4)将无水头孢米诺钠在水存在的条件下转型为头孢米诺钠七水合物结晶。相比传统的水溶液中缩合反应，本方法更有利于降低产品中的特定杂质，提高产品纯度和收率。

Description

头孢米诺钠的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢米诺钠的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

头孢米诺钠，其英文名称为Cefminox Sodium，化学名称为：(6R，7S)-7-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，一般以七水合物结晶的形式存在，分子式：C₁₆H₂₀N₇NaO₇S₃·7H₂O，分子量667.67，结构式为：

头孢米诺钠为第三代头孢菌素类抗生素，属于半合成的头霉素衍生物。头孢米诺钠β-内酰胺环的7位上存在反式甲氧基，这使得头孢米诺钠对β-内酰胺酶高度稳定，因此对β-内酰胺酶产生菌也有等同于非产生β-内酰胺酶的敏感菌的作用效果。其7β侧链的D-半胱氨酸结构还能与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌。此外，还能与革兰阴性菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸结合，在短时间内显示其很强的双重杀菌作用。本品对革兰氏阴性和阳性菌均具有较好的抗菌作用，特别对大肠杆菌、克雷白杆细菌、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌属有很强的抗菌作用。可用于由以上细菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及败血症。

目前，关于头孢米诺钠合成方面的现有技术：

1)日本明治株式会社的原研方法(JP87075988，JP58177996，JP57269488，JP62042989，同族专利US4357331)以GCLE为起始原料，通过六步反应，分别为3-脱氯甲基，7α-氨基甲氧化，4-羧基保护，7β-氨基脱保护，4-羧基脱保护，7β-氨基缩合并成钠盐。其中所介绍的缩合方式为将头孢菌素中间体(如7-卤代乙酰氨基-7α-甲氧基头孢菌素酸或7β-卤代乙酰胺-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸等)加碱溶于水中制成溶液，再与D-半胱氨酸反应而获得头孢米诺。

2)EP0024879提供一种在7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的7α位上引入甲氧基的方法，其原料7β-[(2D-2-氨基-2-羧基)乙硫酰氨基]-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-3-羧酸的合成是通过7-卤代乙酰胺-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸在水中与D-半胱氨酸反应获得，或者是通过7-卤代乙酰基头孢菌素酸先与D-半胱氨酸缩合，再在3-位引入(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基获得。

3)CN101696214公开了一种头孢米诺钠的合成路线，以7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，在碘化钠的催化作用下与D-半胱氨酸盐酸盐反应，生成头孢米诺钠。其中7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸是以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(简称7-MAC)与溴乙酰溴在一定条件下混合反应，并通过加混合酸反应脱去保护基制得。该方法中提到的反应温度和pH较高，7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸易降解生成甲巯四氮唑和一个特定杂质(下文以IMP代指此杂质)，导致制备的头孢米诺钠化合物中的IMP偏大，产品纯度偏低，并不能获得如该专利文件所说的99.8％的高纯度头孢米诺钠。

现有技术中还有以7-MAC为原料在N，N-二甲基苯胺做缚酸剂的条件下与溴代乙酰溴反应，在三氟乙酸存在下，脱去羧基保护后，再在碱性水溶液中与D-半胱氨酸盐酸盐缩合得到头孢米诺钠。另外以7β-(2-甲磺酰氧基乙酰胺基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料合成头孢米诺钠的工艺，合成方法基本相似。该工艺采用了价格昂贵且毒性较大的三氟乙酸，且产品收率较低，不利于工业化生产。

现有技术中头孢米诺钠合成方法，在7β-酰胺基上引入D-半胱氨酸的方法均为在水溶液中进行缩合反应，由于溶剂体系和反应温度的限制，3位硫醚的水解难以避免，副反应导致甲巯四氮唑和特定杂质IMP的生成难以控制，影响产品质量和收率。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种头孢米诺钠的制备方法。本发明技术方案如下：

一种头孢米诺钠的制备方法，合成路线如下：

上述式(V)结构的化合物，m＝0或1，n＝0或1；

包括如下步骤：

(1)将式(V)结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，制得溶液或混悬液；然后，在-30～30℃的条件下，向该溶液或混悬液中加入甲醇钠溶液，搅拌反应制得含有式(IV)结构化合物的溶液或混悬液；

所述特定的有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或者任意比的组合；

(2)将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液在温度为20～40℃进行减压浓缩，浓缩至式(III)结构的化合物的浓度为200～600g/L，然后加入特定的有机溶剂，制得含有式(III)结构化合物的溶液；

(3)将步骤(1)制得的含有式(IV)结构化合物的溶液或混悬液与步骤(2)制得的含有式(III)结构化合物的溶液混合，式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物在甲醇钠的作用下进行缩合反应，缩合反应温度为-50℃～0℃，经分离得到式(II)结构的无水头孢米诺钠；

(4)将步骤(3)制得的式(II)结构的无水头孢米诺钠在水存在的条件下降温至0～5℃，转型为式(I)结构的头孢米诺钠七水合物结晶，即得。

上述步骤(1)中所述甲醇钠与式(V)结构的化合物的摩尔比为(2～8)∶1；优选的，所述步骤(1)中甲醇钠与式(V)结构的化合物的摩尔比为(2～6)∶1。

所述步骤(1)中式(V)的化合物为无水D-半胱氨酸(m＝0、n＝0)、D-半胱氨酸盐酸盐(m＝1、n＝0)或D-半胱氨酸盐酸盐一水合物(m＝1、n＝1)。其中D-半胱氨酸盐酸盐一水合物国内已工业化生产，无水D-半胱氨酸和D-半胱氨酸盐酸盐可外购或自行制备，这均为本领域常规技术。例如将D-半胱氨酸盐酸盐一水合物加碱中和，然后加入有机溶剂，分离固体，干燥得到无水D-半胱氨酸。

所述式(V)结构的化合物与式(III)结构的化合物的摩尔比为(1～3)∶1，优选的，所述式(V)结构的化合物与式(III)结构的化合物的摩尔比为(1～2)∶1。

根据本发明优选的，所述步骤(1)中的反应温度为-10～10℃。

所述步骤(2)中，减压浓缩的压力为-0.08～-0.1MPa。

上述式(IV)化合物名称为：(2S)-2-氨基-3-巯基丙酸二钠盐，即D-半胱氨酸二钠盐；式(III)化合物名称为：7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸。

根据本发明优选的，所述步骤(3)中的缩合反应温度为-15℃～-5℃。

所述步骤(3)中的分离，是指向缩合反应结束后的溶液中加入低极性有机溶剂；进一步优选的，所述低极性有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基异丁基酮、乙醇、异丙醇之一或者任意比的组合。由于其反应底物和产物在特定的有机溶剂中存在溶解度差异，即底物在有机溶剂中的溶解度大，而产物的溶解度小，在反应进行的同时所得产物自发析出，从而使产物的分离较现有技术更简便。加入极性更低的有机溶剂，可以提高收率。

上述工艺条件如无特别说明，均可采用本领域常规工艺条件。

根据本发明，优选的方案之一，一种头孢米诺钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将无水D-半胱氨酸、D-半胱氨酸盐酸盐或D-半胱氨酸盐酸盐一水合物12～34g加入到200ml甲醇中，制得D-半胱氨酸-甲醇混悬液；然后，在-10～10℃的条件下，向D-半胱氨酸-甲醇混悬液中加入浓度为30wt％的甲醇钠溶液40～200g，搅拌20min，制得含有D-半胱氨酸硫醇钠的溶液；

(2)将含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式(III))42～44g的乙酸乙酯溶液1L，于30℃、压力为-0.08～-0.1MPa的条件下，减压浓缩至7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的浓度为500g/L，冷却至10℃，加入300ml甲醇，再降温到-15℃～-5℃，将乙酸乙酯置换为甲醇，制得含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的溶液；

(3)保持温度-15℃～-5℃，将步骤(1)制得的含有D-半胱氨酸硫醇钠的溶液加入到步骤(2)制得的含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的溶液中，进行缩合反应，反应结束，加入冰醋酸中和，然后加入乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯洗涤，得无水头孢米诺钠；

(4)将步骤(3)制得的无水头孢米诺钠加入到100～150ml水中搅拌均匀，降温至0～5℃，加入0.1g头孢米诺钠七水合物的晶种，养晶，过滤，洗涤，抽干；所得产品在30℃的真空下干燥至水分18～20wt％，即得头孢米诺钠七水合物产品。纯度为99％以上。

本发明的头孢米诺钠化合物的制备方法，作为中国专利文献CN 101302226(申请号200810016691.9)的后续研究，本发明以7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(式(III)结构的化合物)的乙酸乙酯溶液为起始物料，通过减压浓缩将溶剂置换为特定的极性有机溶剂；另一方面，将式(V)结构的化合物在甲醇钠作用下形成活化的硫醇钠形式；之后式(III)结构的化合物与式(IV)结构的化合物在甲醇钠的作用下进行低温缩合反应，分离得到无水头孢米诺钠，再在水存在的情况下转型为式(I)结构的头孢米诺钠七水合物结晶。该方法通过在特定的有机溶剂中控制缩合反应体系温度，抑制特定杂质IMP的生成，达到明显改善了头孢米诺钠的纯度、提高产品收率和保障临床用药安全性的目的。

本发明具有如下有益效果：

1、本发明所述方法的采用特定的反应体系，有效抑制了副反应的进行和杂质的产生，从而提高了产品收率，所得头孢米诺钠化合物的摩尔收率在85％以上，产品纯度达99％以上，特定杂质IMP可控制在0.2％以下，有效的保障了临床用药的安全性。

2、本发明所述方法中无水头孢米诺钠的分离，是单纯通过溶解度差异实现的，与通常的结晶析出不同，该方式可以更有效地去除与产物结构类似但溶解度差异较大的残留底物和特定杂质IMP，配合后续的水合结晶，从而达到提高产品纯度的效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。

实施例中所述D-半胱氨酸盐酸盐一水合物购自太原世乐药业有限公司，无水D-半胱氨酸通过D-半胱氨酸盐酸盐一水合物加碱中和，然后加入有机溶剂，分离固体，干燥得到无水D-半胱氨酸，式(III)结构的化合物(7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸)的乙酸乙酯溶液按中国专利文献CN 101302226(申请号200810016691.9)中实施例所述的方法制备；头孢米诺钠七水合物的晶种为齐鲁安替制药有限公司销售的头孢米诺钠七水合物。

实施例1

一种头孢米诺钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)将无水D-半胱氨酸20.0g加入到200ml甲醇中，制得D-半胱氨酸-甲醇混悬液；然后，在-10～10℃的条件下，向D-半胱氨酸-甲醇混悬液中加入浓度为30wt％的甲醇钠溶液90.0g，搅拌20min，制得含有D-半胱氨酸硫醇钠(式(IV)结构化合物)的溶液；

(2)将含有式(III)结构的化合物的乙酸乙酯溶液1L(含式(III)结构的化合物43.5g，HPLC检测特定杂质IMP为0.65％(254nm，面积归一化法检测，下同))，于30℃、压力为-0.1MPa的条件下减压浓缩至式(III)结构的化合物的浓度为500g/L，冷却至10℃，加入300ml甲醇，制得含有式(III)结构化合物的溶液，再降温到-15℃～-5℃备用；

(3)保持温度，慢慢将步骤(1)制得的含有D-半胱氨酸硫醇钠的溶液加入到步骤(2)制得的含有式(III)结构化合物的溶液中，进行缩合反应，反应过程中可见固体析出；HPLC确认反应结束，加入冰醋酸5ml中和，取样复测特定杂质IMP为0.69％；然后加入乙酸乙酯600ml，过滤，乙酸乙酯洗涤，得无水头孢米诺钠，湿重173.3g；

(4)将步骤(3)制得的无水头孢米诺钠加入到100ml水中搅拌均匀，降温至0～5℃，加入0.1g头孢米诺钠七水合物的晶种，养晶，过滤，体积百分比为80％的乙醇水溶液洗涤，抽干；产品在30℃的真空下干燥，至水分达到18.9wt％，得头孢米诺钠七水合物60.8g，摩尔收率为90.3％，产品含量99.2％(外标法检测，下同)，HPLC纯度为99.5％(面积归一化法检测，下同)，特定杂质IMP为0.05％。

所得产品做结构确证，结果如下：

元素分析：理论值C 28.78％，H 5.13％，N 14.69％，S 14.38％；

实测值C 28.63％，H 5.02％，N 14.58％，S 14.15％。

IR(KBr)：v 1079，1390，1355，1498，1608，1680，1765，2939，3191，3376cm^-1.

¹H-NMR(D₂O)：δ5.10(s，1H，C₆-H)，4.00-4.22(ABq，2H，J＝13.2Hz，C₃-H)，3.99(s，3H，NCH₃)，3.93(dd，1H，J＝7.2，4.0Hz，CH)，3.50(s，3H，OCH₃)，3.43-3.47(ABq，2H，J＝15.6Hz，SCH₂CO)，3.36-3.71(ABq，2H，J＝18.0Hz，CH₂)，3.11-3.22(m，2H，J＝14.2，8.0，4.0Hz，SCH₂)。

实施例2

如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，

步骤(3)中，不加入乙酸乙酯600ml，直接过滤。

所得头孢米诺钠七水合物重量为53.5g，收率为79.5％，产品含量99.1％，HPLC纯度为99.5％，特定杂质IMP为0.04％。

所得产品做结构确证，数据结果与实施例1的结构确证数据相同。

实施例3

如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，

将所述步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为二甲亚砜。

所得头孢米诺钠七水合物重量为58.6g，摩尔收率为86.8％，产品含量98.9％，HPLC纯度99.2％，特定杂质IMP为0.07％。

实施例4

如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，

将所述步骤(1)和步骤(2)中的甲醇替换为N，N-二甲基甲酰胺。

所得头孢米诺钠七水合物重量为58.9g，摩尔收率87.4％，产品含量99.1％，HPLC纯度99.3％，特定杂质IMP为0.08％。

实施例5

如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，

将所述步骤(2)中加入300ml甲醇中的甲醇替换为四氢呋喃。

所得头孢米诺钠七水合物重量为59.5g，摩尔收率88.2％.，产品含量99.0％，HPLC纯度99.4％，特定杂质IMP为0.04％。

实施例6

如实施例1所述的制备方法，不同之处在于，

步骤(1)中，将D-半胱氨酸盐酸盐一水合物29.0g加入到200ml甲醇中，0～5℃的条件下加入30wt％的甲醇钠溶液148.6g。

经步骤(3)中的缩合反应后，取样复测特定杂质IMP为0.83％。

所得头孢米诺钠七水合物重量为54.6g，摩尔收率为81.1％.产品含量99.2％，HPLC纯度99.1％，特定杂质IMP为0.07％，底物残留0.09％。

对比例

水溶液中头孢米诺钠七水合物的制备

0～5℃下，将D-半胱氨酸盐酸盐一水合物14.5g加入到50ml水中，用30wt％氢氧化钠溶液调节pH到8.0；含式(III)结构的化合物21.8g的乙酯溶液420ml(特定杂质IMP为0.57％)中加入100ml水，0～5℃下加入碳酸氢钠调节pH5.5，静置分层，保留水相；将上述两种水相合并，加入10wt％NaOH水溶液调pH7.5～8.0，HPLC确认反应结束后加入盐酸中和，复测特定杂质IMP为1.59％，加入异丙醇100ml，过滤，用50％v/v的异丙醇水溶液洗涤，抽干。30℃的真空下干燥至水分19.1wt％，得到头孢米诺钠七水合物27.0g，摩尔收率为79.9％，产品含量99.1％，HPLC纯度为97.6％，其中特定杂质IMP为0.67％，底物残留0.29％。

分析：

对比例采用在水溶液条件下进行头孢米诺钠的制备，反应过程中特定杂质IMP增长显著，导致产品中该杂质的含量较高，影响产品纯度，同时因副反应增加，影响产品收率。通过与实施例的对比，可以明显看出本发明所提供的头孢米诺钠的制备方法在改善产品纯度、提高产品收率上的优势。

Claims

1.一种头孢米诺钠的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

其中m=0或1，n=0或1；

包括如下步骤：

（1）将式（V）结构的化合物分散于特定的有机溶剂中，制得溶液或混悬液；然后，在-30～30℃的条件下，向该溶液或混悬液中加入甲醇钠溶液，搅拌反应制得含有式（IV）结构化合物的溶液或混悬液；

所述特定的有机溶剂选自甲醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜之一或者任意比的组合；

（2）将含有式（III）结构的化合物的乙酸乙酯溶液在温度为20～40℃进行减压浓缩，浓缩至式（III）结构的化合物的浓度为200～600g/L，然后加入特定的有机溶剂，制得含有式（III）结构化合物的溶液；

（3）将步骤（1）制得的含有式（IV）结构化合物的溶液或混悬液与步骤（2）制得的含有式（III）结构化合物的溶液混合，式（III）结构的化合物与式（IV）结构的化合物在甲醇钠的作用下进行缩合反应，缩合反应温度为－50℃～0℃，经分离得到式（II）结构的无水头孢米诺钠；

（4）将步骤（3）制得的式（II）结构的无水头孢米诺钠在水存在的条件下降温至0～5℃，转型为式（I）结构的头孢米诺钠七水合物结晶，即得；

所述步骤（1）中式（V）的化合物为无水D－半胱氨酸、D－半胱氨酸盐酸盐或D－半胱氨酸盐酸盐一水合物。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中所述甲醇钠与式（V）结构的化合物的摩尔比为（2～8）∶1。

3. 如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中甲醇钠与式（V）结构的化合物的摩尔比为（2～6）∶1。

4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式（V）结构的化合物与式（III）结构的化合物的摩尔比为（1～3）∶1。

5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述式（V）结构的化合物与式（III）结构的化合物的摩尔比为（1～2）∶1。

6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中的反应温度为－10～10℃。

7. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，减压浓缩的压力为－0.08～－0.1MPa。

8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的缩合反应温度为－15℃～－5℃。

9. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中的分离，是指向缩合反应结束后的溶液中加入低极性有机溶剂；

所述低极性有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基异丁基酮、乙醇、异丙醇之一或者任意比的组合。

10. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）将无水D-半胱氨酸、D-半胱氨酸盐酸盐或D－半胱氨酸盐酸盐一水合物12～34g加入到200ml 甲醇中，制得D-半胱氨酸－甲醇混悬液；然后，在－10～10℃的条件下，向D-半胱氨酸－甲醇混悬液中加入浓度为30wt%的甲醇钠溶液40～200g，搅拌20min，制得含有D-半胱氨酸硫醇钠的溶液；

（2）将含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸（式(III)）42~44g的乙酸乙酯溶液1L，于30℃、压力为－0.08～－0.1MPa的条件下，减压浓缩至7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的浓度为500g/L，冷却至10℃，加入300ml 甲醇，再降温到－15℃～－5℃，将乙酸乙酯置换为甲醇，制得含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的溶液；

（3）保持温度－15℃～－5℃，将步骤（1）制得的含有D-半胱氨酸硫醇钠的溶液加入到步骤（2）制得的含有7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸的溶液中，进行缩合反应，反应结束，加入冰醋酸中和，然后加入乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯洗涤，得无水头孢米诺钠；

（4）将步骤（3）制得的无水头孢米诺钠加入到100～150ml水中搅拌均匀，降温至0～5℃，加入0.1g头孢米诺钠七水合物的晶种，养晶，过滤，洗涤，抽干；所得产品在30℃的真空下干燥至水分18～20wt%，即得。