CN105061284B - 一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有式(Ⅰ)的结构：其中R表示美罗培南支链、厄他培南支链或多尼培南支链；包括步骤如下：(1)将碳青霉烯类抗生素加入碱性溶液中，搅拌反应1～4h；(2)调节pH至6.0～9.0；(3)将物料冻干，即得。该方法操作简单，反应时间短，产物纯度在95％以上，可直接作为对照品对碳青霉烯类产品开环杂质进行定性定量研究，从而更有效地控制产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
碳青霉烯类药物是美国医药研究人员于20世纪70年代开发的一类β-内酰胺抗生素，对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性；特别是1β-甲基碳青霉烯类，包括美罗培南(Ⅱ)、厄他培南(Ⅲ)、多尼培南(Ⅳ)等，对β-内酰胺酶及肾脱氢肽-1酶稳定，因而对许多耐药菌有很好的抗菌作用。随着青霉素、头孢菌素耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素特别是1β-甲基碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗多重耐药菌感染的最主要的抗菌药物之一。
美罗培南的结构式：
厄他培南的结构式：
多尼培南的结构式：
在对碳青霉烯类原料药进行质量研究时，需要使用杂质的对照品对原料药中的杂质进行定性定量研究，以确保产品符合用药要求。因此，开发一种能够制备高纯度的杂质的方法十分必要。
开环杂质是碳青霉烯类抗生素的最主要的杂质之一，其具有式(Ⅰ)所示的结构：
式(Ⅰ)中R表示美罗培南、厄他培南和多尼培南的支链；
美罗培南支链：
厄他培南支链：
多尼培南支链：
目前，关于碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备，少见报道。
发明内容
本发明提供一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，碳青霉烯类抗生素包括美罗培南、厄他培南和多尼培南，该方法操作简单，反应时间短，产物纯度在95％以上，可直接作为对照品对碳青霉烯类抗生素开环杂质进行定性定量研究，从而更有效地控制产品质量。
本发明的技术方案如下：
一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有式(Ⅰ)所示的结构：
式(Ⅰ)中R表示美罗培南支链、厄他培南支链或多尼培南支链；
包括步骤如下：
(1)将碳青霉烯类抗生素加入碱性溶液中，搅拌反应1～4h；
(2)将步骤(1)反应后的物料调节pH至6.0～9.0；
(3)将步骤(2)调节pH后的物料冻干，即得式(Ⅰ)所示产物。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的碳青霉烯类抗生素为美罗培南、厄他培南和多 尼培南。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液，进一步优选为氢氧化钠溶液；
优选的，碱性溶液的浓度为0.05～1mol/L，进一步优选为0.05～0.2mol/L；
优选的，搅拌反应的温度为0～20℃，进一步优选0～5℃；
优选的，碳青霉烯类抗生素与碱性溶液中碱的摩尔比为1:(3～12)。
根据本发明，优选的，步骤(2)中调节pH所用的试剂为酸，进一步优选盐酸、甲酸、醋酸或磷酸；
优选的，调节pH至7.0～8.0。
根据本发明，优选的，步骤(3)中冻干的方式如下：
于-30～0℃恒温10～60h，然后升温至10℃，恒温3～5h；再升温至40℃，恒温3～5h；最后升温至50℃，恒温3～5h；
进一步优选的，冻干过程中保持真空度为80～120mtorr；
进一步优选的，于-20℃～-10℃，恒温24～48h；
进一步优选的，由-30～0℃升温至10℃的升温时间为1h，由10℃升温至40℃的升温时间为1h，由40℃升温至50℃的升温时间为0.5h。
本发明所述的美罗培南支链、厄他培南支链和多尼培南支链的结构如下：
美罗培南支链：
厄他培南支链：
多尼培南支链：
本发明的原理：
碳青霉烯类抗生素对高温、高湿、pH等环境的变化非常敏感，在高温、高湿或高pH环境下，碳青霉烯类抗生素的β-内酰胺环极易开环生成开环物杂质，并随着时间延长逐渐转换成二聚体杂质。
本发明在研究过程中发现，合适的碱溶液浓度会提高碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备纯度，碱溶液浓度过高则生成的开环杂质纯度下降；开环反应完成后需用酸中和至合适pH范围，否则开环物杂质会进一步反应生成二聚体杂质，从而影响开环杂质的纯度。
冷冻干燥的过程选择分阶段冻干的方式，也是控制开环物杂质纯度的一个重要过程。缓慢的分段变温程序，有利于料液充分冻结，并在升华过程中避免新杂质生成，从而实现获得高纯度开环物杂质的目的。
本发明的有益效果：
本发明通过多次工艺摸索，得到了碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法。该方法操作简单，反应时间短，产物纯度可达95％以上，可直接作为对照品进行相关的定性定量研究，从而更有效地控制产品质量。
具体实施方式
本发明的过程可通过以下的实施例予以说明，但所列实施例只是用于解释本发明，而非限制本发明。
实施例1
美罗培南的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有如下所示的结构：
包括步骤如下：
将0.4g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.0g的美罗培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0，冻干，得到美罗培南的开环杂质2.3g，浅黄色固体，HPLC检测纯度为97.4％，水分2.6％。
其中，冻干温度曲线如下：
| 温度(℃) | 升温时间(h) | 恒温时间(h) | 真空度(mtorr) |
| -20 | / | 40 | 80～120 |
| 10 | 1 | 5 | 80～120 |
| 40 | 1 | 5 | 80～120 |
| 50 | 0.5 | 5 | 80～120 |
将实施例1得到的美罗培南开环杂质进行核磁检测，其结果如下：
1H NMR(CD3OD):4.85(dd,1H),4.27(dd,1H),4.17(m,1H),3.99(m,1H),3.80(m,1H),3.40(m,1H),3.34(m,1H),3.31(m,1H),3.09(s,3H),3.04(m,1H),3.02(s,3H),1.78(m,1H),1.30(d,3H),1.23(d,3H)。
实施例2
美罗培南的开环杂质的制备方法，包括步骤如下：
将0.3g氢氧化钾溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.0g的美罗培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0，冻干，得到美罗培南的开环杂质2.2g，浅黄色固体，HPLC检测纯度为97.5％，水分2.1％.。
其中，冻干温度曲线如下：
| 温度(℃) | 升温时间(h) | 恒温时间(h) | 真空度(mtorr) |
| -10 | / | 20 | 80～120 |
| 10 | 1 | 5 | 80～120 |
| 40 | 1 | 5 | 80～120 |
| 50 | 0.5 | 5 | 80～120 |
实施例3
厄他培南的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有如下所示的结构：
包括步骤如下：
将0.4g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.3g的厄他培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0，冻干，得到厄他培南的开环杂质2.6g，黄色固体，HPLC检测纯度为96.8％，水分2.8％。
其中，冻干温度曲线如下：
| 温度(℃) | 升温时间(h) | 恒温时间(h) | 真空度(mtorr) |
| -10 | / | 24 | 80～120 |
| 10 | 1 | 5 | 80～120 |
| 40 | 1 | 5 | 80～120 |
| 50 | 0.5 | 5 | 80～120 |
将实施例3得到的厄他培南开环杂质进行核磁检测，其结果如下：
1HNMR(D2O):δ7.488(m,4H),4.194(t,1H),3.834(m,1H),3.508(m,3H),3.078(m,1H),2.698(m,1H),2.415(m,2H),2.356(m,1H),1.844(m,1H),1.045(m,3H),0.853(d,3H)。
实施例4
厄他培南的开环杂质的制备方法，包括步骤如下：
将0.3g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.3g的厄他培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0，冻干，得到厄他培南的开环杂质2.5g，黄色固体，HPLC检测纯度为97.2％，水分2.2％.。
其中，冻干温度曲线如下：
| 温度(℃) | 升温时间(h) | 恒温时间(h) | 真空度(mtorr) |
| -20 | / | 48 | 80～120 |
| 10 | 1 | 5 | 80～120 |
| 40 | 1 | 5 | 80～120 |
| 50 | 0.5 | 5 | 80～120 |
实施例5
多尼培南的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有如下所示的结构：
包括步骤如下：
将0.4g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量1.9g的多尼培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0，冻干，得到多尼培南开环杂质2.3g，浅黄色固体，HPLC检测纯度为97.8％，水分2.1％。
其中，冻干温度曲线如下：
| 温度(℃) | 升温时间(h) | 恒温时间(h) | 真空度(mtorr) |
| -15 | / | 36 | 80～120 |
| 10 | 1 | 5 | 80～120 |
| 40 | 1 | 5 | 80～120 |
| 50 | 0.5 | 5 | 80～120 |
将实施例5得到的多尼培南抗生素的开环杂质进行核磁检测，其结果如下：
1H NMR(D2O):4.060(m,1H),4.056(m,1H),3.868(m,1H),3.760(m,1H),3.538(m,1H),3.384(m,1H),3.360(m,1H),3.268(m,1H),3.244(m,1H),3.188(m,1H),2.561(m,1H),1.584(m,1H),1.110(d,3H),1.041(d,3H)。
对比例1
如实施例1所述，不同的是：
将5g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.0g的美罗培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在7.0～8.0。HPLC检测美罗培南开环杂质纯度为88.3％
对比例2
如实施例1所述，不同的是：
将0.4g氢氧化钠溶于100ml水中，降温至0～5℃，加入净含量2.0g的美罗培南，充分保温搅拌2h，反应完毕用0.5mol/L盐酸调pH在4.0～5.0，有油状物析出。HPLC检测料液纯度为73.7％。
Claims (8)
1.一种碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，该开环杂质具有式（Ⅰ）所示的结构：
（Ⅰ），
式（Ⅰ）中R表示美罗培南支链、厄他培南支链或多尼培南支链；
包括步骤如下：
（1）将碳青霉烯类抗生素加入碱性溶液中，搅拌反应1~4 h，搅拌反应的温度为0~5℃；
所述的碱性溶液的浓度为0.05~1mol/L；
所述的碳青霉烯类抗生素为美罗培南、厄他培南和多尼培南；
（2）将步骤（1）反应后的物料调节pH至7.0～8.0；
（3）将步骤（2）调节pH后的物料冻干，即得式（Ⅰ）所示产物；
冻干的方式如下：
于-30～0℃恒温10～60 h，然后升温至10℃，恒温3~5 h；再升温至40℃，恒温3~5 h；最后升温至50℃，恒温3~5 h。
2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氢氧化锂溶液。
3.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（1）中碳青霉烯类抗生素与碱性溶液中碱的摩尔比为1:（3～12）。
4.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中调节pH所用的试剂为酸。
5.根据权利要求4所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的酸为盐酸、甲酸、醋酸或磷酸。
6.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中冻干过程中保持真空度为80～120 mtorr。
7.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中于-20℃～-10℃，恒温24～48h。
8.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素的开环杂质的制备方法，其特征在于，步骤（3）中由-30～0℃升温至10℃的升温时间为1 h，由10℃升温至40℃的升温时间为1 h，由40℃升温至50℃的升温时间为0.5 h。
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