CN109239233A - 注射用美罗培南中杂质的检测方法及应用 - Google Patents

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潘丽
沙莹
王南进
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography

Abstract

本发明提供了一种注射用美罗培南有关物质的检测方法和应用。本发明方法通过称取待测注射用美罗培南粉末，用流动相溶解并稀释，制成供试品溶液，将供试品溶液注入液相色谱仪中进行检测。本发明能够准确的定位并计算出美罗培南中杂质A和杂质B，且杂质分离效果好，有效检测处美罗培南中的杂质，完善了美罗培南有关物质的检测。

Description

注射用美罗培南中杂质的检测方法及应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种注射用美罗培南中杂质的检测方法及应用。
背景技术
美罗培南为碳青霉烯类抗菌素，对超广谱β-内酰胺酶稳定，对大部分需氧菌、厌氧菌有效。因此，是临床上治疗严重感染的主要药物。对革兰氏阴性菌，尤其是铜绿假单胞菌，大肠埃希菌，肺炎克雷伯杆菌，变形菌属，鲍曼氏不动杆菌等均有很强的抗菌活性。
根据临床应用文献报道，美罗培南在一些重症、难治性感染的治疗中发挥了很好的作用，且不良反应发生率低，耐受性良好，常用于混合感染的治疗。是治疗严重感染的一线经验性药物，特别是致病菌不明或怀疑为耐药菌株感染时；当致病菌对头孢菌素类抗生素耐药或治疗困难时，碳青霉烯类也是非常好的治疗药物,其更具耐酶性，并恢复和增强对细菌耐药菌株的抗菌活性而成为治疗复杂性尿路感染的理想治疗药。IDSA2002的用药指南推荐，对于重症感染和高危患者，应首选高效的广谱抗生素，美罗培南是其建议的几个首选的经验性治疗药物之一。
中国药典2015年版二部收载的美罗培南及其注射用美罗培南的质量标准中有关物质限度仅制订了单个杂质及杂质总量，没有杂质A(美罗培南开环物)及杂质B(美罗培南二聚体)的检验，专属性不强，本发明增加了美罗培南开环物(杂质A)及二聚体(杂质B)的检验。且由原料药合成工艺杂质分析可得知，杂质A(美罗培南开环物)及杂质B(美罗培南二聚体)均性质不稳定，难以买到这两种杂质对照品，因此在研究杂质A和杂质B时采用相对保留时间方式对该两种杂质进行定位。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种注射用美罗培南中杂质的检测方法及应用。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种注射用美罗培南中杂质的检测分离方法，该检测方法包括以下步骤：
(1)称取待测注射用美罗培南粉末，用流动相溶解并稀释，制成供试品溶液；
(2)精密量取供试品溶液，将供试品溶液注入液相色谱仪中进行检测；
其中，进样温度为8～15℃，优选10℃；
色谱条件如下：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；所述流动相为三乙胺溶液-乙腈；检测波长为215～225nm，优选为220mm；所述的三乙胺溶液含一定浓度的庚烷磺酸钠溶液，优选为0.001mol/L～0.025mol/L，更优选为0.003mol/L～0.010mol/L，最优选为0.005mol/L。
根据本发明第一方面的检测分离方法，其中，所述的三乙胺溶液浓度为0.05～1％，优选为0.05～0.5％，更优选为0.05～0.2％，最优选为0.1％；和/或
所述的三乙胺溶液用磷酸调节PH为4.0～6.0，优选为4.5～6.5，更优选为4.5～5.5，最优选为5.0。
根据本发明第一方面的检测分离方法，其中，所述的三乙胺溶液-乙腈的比例为1000:10～100，优选为1000:50～100，更优选为1000:65～75，最优选为1000:70。
所述色谱柱中填充剂粒径为1～20μm，优选为1～10μm，更优选为2～8μm，最优选为5μm；
所述色谱柱长度为100～500mm，优选为100～300mm，更优选为100～200mm，最优选为150mm；和/或
所述色谱柱柱温为10～50℃，优选为10～40℃，更优选为25～35℃，最优选为25℃；
优选地，所述色谱柱为Agilent C18，5μm，4.6×150mm。
根据本发明第一方面的检测分离方法，其中，所述流动相的流速为0.5～1.5ml/min，优选为0.5～1.2ml/min，更优选为0.8～1.1ml/min，最优选为1.0ml/min。
本发明的第二方面提供了一种注射用美罗培南的制备方法，所述方法包括：
根据本发明第一方面所述的检测分离方法以检测和/或分离杂质：美罗培南开环物和/或美罗培南二聚体；和
进一步去除检测和/或分离得到的美罗培南开环物和/或美罗培南二聚体；优选地，所述去除方法优选为重结晶精制，重结晶步骤为美罗培南粗品与重结晶溶剂以一定比例范围加入，先50℃左右热水溶解，活性炭脱色过滤后降温析晶，然后滴加异丙醇，降温养晶。进一步优选地，所述重结晶溶剂为水和异丙醇，更优选地，粗品与重结晶溶剂的比例范围为粗品重量：水重量：异丙醇体积不超过1:18:6～1:18:72、优选为1:18:9～1:18:56、更优选为1:18:12～1:18:20、最优选为1:18:15。
本发明的第三方面提供了一种根据本发明第二方面所述的制备方法制得的注射用美罗培南产品。
根据本发明第三方面所述的注射用美罗培南，其中杂质总量范围为不超过1.5％，优选为不超过1.3％，更优选为不超过1.0％；优选地，其中：
美罗培南开环物含量为不超过0.6％，优选为不超过0.5％，更优选为不超过0.3％；和/或
美罗培南二聚体含量为不超过0.6％，优选为不超过0.5％，更优选为不超过0.3％。
本发明第四方面提供了本发明第三方面的注射用美罗培南产品在制备抗菌药物和/或用于治疗严重感染的药物中的应用；其中：
所述抗菌药物优选为针对需氧菌和/或厌氧菌的药物，进一步优选为针对革兰氏阴性菌，尤其是铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、变形菌属和/或鲍曼氏不动杆菌。
本发明的目的是为了提供一种注射用美罗培南中杂质A和杂质B的检测方法，更能准确的地对注射用美罗培南有关物质进行检测。
为了实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
(1)称取注射用美罗培南粉末，用流动相溶解并稀释，制成供试品溶液；进样温度：8～15℃。
(2)精密量取供试品溶液，注入液相色谱仪中，记录色谱图，美罗培南开环物(杂质A)、美罗培南、美罗培南二聚体(杂质B)的相对保留时间分别约为0.5、1.0与2.0。其中，色谱条件如下：
色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0±0.1)-乙腈，等度洗脱；检测波长：220±5nm。
进一步地，步骤(2)中所述的0.1％三乙胺溶液-乙腈的比例为(1000:65-75)。
优选地，步骤(2)中，0.1％三乙胺溶液-乙腈的比例为(1000:70)。该比例下，杂质A、杂质B与美罗培南主峰之间的分离度最佳。
进一步地，步骤(2)中所述的色谱柱型号为C18，5μm，4.6×150mm。
优选地，步骤(2)中，色谱柱为Agilent C18，5μm 5um，4.6×150mm，该型号色谱柱杂质A、杂质B与美罗培南主峰之间的分离度最佳，且主峰及杂质A、杂质B的峰纯度系数最佳。
进一步地，步骤(2)中，流动相的流速为0.8-1.1ml/min；色谱柱的柱温为25-35℃。
本发明提供的检测方法，能够将美罗培南中杂质A、杂质B有效的地分离，且分离度良好，并能准确定位出杂质A和杂质B，更能准确计算出杂质A、杂质B的含量。
本发明的可以具有但不限于以下有益效果：
本发明能够准确的定位并计算出美罗培南中杂质A和杂质B，且杂质分离效果好，有效检测处美罗培南中的杂质，完善了美罗培南有关物质的检测。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了实施例1、实施例2、实施例3条件下的色谱图。
图2示出了实施例4、实施例5条件下的色谱图。
图3示出了对比例1、对比例2条件下的色谱图。
图4示出了对比例3条件下的色谱图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：
试剂：
美罗培南购自重庆天地药业有限责任公司；磷酸、乙腈、三乙胺，购自广州光华科技股份有限公司。
仪器：
Agilent Technologies 1200 Series高效液相色谱仪(G1311A Quat Pump，G1314B紫外检测器，G1315D DAD检测器，G1329A自动进样器，安捷伦化学工作站)，购自Agilent公司、型号Agilent 1200；
Starter 3C实验室PH计，购自奥豪斯仪器(上海)有限公司、型号Starter 3C；
Agilent Technologies 1200 Series效液相色谱仪(G1311A Quat Pump，G1314B紫外检测器，G1315D DAD检测器，G1329A自动进样器)，购自安捷伦公司；
安捷伦化学工作站，购自安捷伦公司。
实施例1
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm(1号)
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
实施例2
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Hibar RP-18e 150mm(2号)
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
实施例3
动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Sepax CP-C18 150mm(3号)
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
实施例1、2、3的结果见图1及表1，由图及数据可知，选用色谱柱为Agilent C18，5μm，4.6×150mm，杂质A、杂质B与美罗培南主峰之间的分离度最佳，且主峰及杂质A、杂质B的峰纯度系数最佳。
实施例4
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70)为流动相；流速为1.1ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
实施例5
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70)为流动相；流速为0.8ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
实施例4、5的结果见图2和表1，由色谱图及数据可知，流速在0.8-1.1ml/min内，杂质A、杂质B与主峰的分离度及各峰的纯度系数无显著差异。
对比例1
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：65)为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
对比例2
流动相：0.1％三乙胺溶液(含0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：75为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
对比例1、2的结果见图3和表1。
对比例3
流动相：0.1％三乙胺溶液(用磷酸调节PH为5.0)-乙腈(1000：70为流动相；流速为1.0ml/min；柱温为25℃；检测波长为220nm。
色谱柱：Agilent C18，5μm，4.6×150mm
测定步骤：
取注射用美罗培南样品25mg，置于10ml容量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，作为供试品溶液，取供试品溶液按上述条件进行分析，进样温度为10℃。
对比例3的结果见图4和表1。
表1实施例与对比例实验结果
结论：
(1)由实施例1-5比较可知，当0.1％三乙胺溶液中含有0.005mol/L庚烷磺酸钠溶液，流速为1.0ml/min，且色谱柱为Agilent C18，5μm 5um，4.6×150mm时，杂质分离效果最佳，杂质A、杂质B与美罗培南峰之间的分离度最佳，主峰及各杂质峰的纯度系数最高。
(2)由实施例和对比例比较可知，0.1％三乙胺溶液中含有0.005mol/L的庚烷磺酸钠且与乙腈的比例为1000:70时，杂质分离效果最佳，能有效检测出杂质A、杂质B。未加入0.005mol/L的庚烷磺酸钠的对比例3，则杂质峰分离效果较差，峰纯度也低。
综上所述，本发明能够准确的定位并计算出美罗培南中杂质A和杂质B，完善了美罗培南有关物质的检测。
试验例1
本试验例用于说明美罗培南样品的进一步纯化过程。
表2进一步纯化过程投料情况
原料名称 投料量 备注
美罗培南粗品 140g 1
纯化水 2520g 18(重量比)
活性炭 14g 0.1(重量比)
异丙醇 2100ml 15倍体积
试验步骤：
(1)5L反应瓶中加入投料量纯化水，加热至50℃，投入美罗培南粗品，搅拌至完全溶解；
(2)立刻撤去加热，加入投料量活性炭，搅拌30min，过滤，滤液转入5L反应瓶中25℃搅拌0.5h，有固体析出；
(3)降温至5℃，搅拌2h，缓慢滴入投料量异丙醇，约1h滴完；
(4)滴毕，继续降温至-10℃，继续搅拌养晶4h；
(5)过滤收集固体，经35℃减压(-0.08MPa)干燥5h，得美罗培南纯品。
表3试验例进一步纯化结果
收率％ 80
杂质A％ 0.05
杂质B％ 0.08
其他单杂％ 0.03
总杂％ 0.21
结论：由试验例1可知，将美罗培南重结晶后能有效降低杂质A和杂质B的量。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种注射用美罗培南中杂质的检测分离方法，其特征在于，该检测方法包括以下步骤：
(1)称取待测注射用美罗培南粉末，用流动相溶解并稀释，制成供试品溶液；
(2)精密量取供试品溶液，将供试品溶液注入液相色谱仪中进行检测；
其中，进样温度为8～15℃，优选为10℃；
色谱条件如下：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；所述流动相为三乙胺溶液-乙腈；检测波长为215～225nm，优选为220mm；所述的三乙胺溶液含一定浓度的庚烷磺酸钠溶液，所述庚烷磺酸钠溶液浓度优选为0.001mol/L～0.025mol/L，更优选为0.003mol/L～0.010mol/L，最优选为0.005mol/L。
2.根据权利要求1所述的检测分离方法，其特征在于：
所述的三乙胺溶液浓度为0.05～1％，优选为0.05～0.5％，更优选为0.05～0.2％，最优选为0.1％；和/或
所述的三乙胺溶液用磷酸调节PH为4.0～6.0，优选为4.5～6.5，更优选为4.5～5.5，最优选为5.0。
3.根据权利要求1或2所述的检测分离方法，其特征在于，所述的三乙胺溶液-乙腈的比例为1000:10～100，优选为1000:50～100，更优选为1000:65～75，最优选为1000:70。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的检测分离方法，其特征在于：
所述色谱柱中填充剂粒径为1～20μm，优选为1～10μm，更优选为2～8μm，最优选为5μm；
所述色谱柱长度为100～500mm，优选为100～300mm，更优选为100～200mm，最优选为150mm；和/或
所述色谱柱柱温为10～50℃，优选为10～40℃，更优选为20～30℃，最优选为25℃。
5.根据权利要求4所述的检测分离方法，其特征在于，所述色谱柱为Agilent C18，5μm，4.6×150mm。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的检测分离方法，其特征在于，所述流动相的流速为0.5～1.5ml/min，优选为0.5～1.2ml/min，更优选为0.8～1.1ml/min，最优选为1.0ml/min。
7.一种注射用美罗培南的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
根据权利要求1至6中任一项所述的检测分离方法以检测和/或分离杂质：美罗培南开环物和/或美罗培南二聚体；和
进一步去除检测和/或分离得到的美罗培南开环物和/或美罗培南二聚体；优选地，所述去除方法为重结晶精制，进一步优选地，所述重结晶溶剂为水和异丙醇，更优选地，其中粗品与重结晶溶剂的比例范围为：粗品重量：水重量：异丙醇体积为1:18:6～1:18:72、进一步优选为1:18:9～1:18:56、更优选为1:18:12～1:18:20、最优选为1:18:15。
8.一种根据权利要求7所述的制备方法制得的注射用美罗培南产品。
9.根据权利要求7所述的注射用美罗培南，其特征在于，其中杂质总量范围为不超过1.5％，优选为不超过1.3％，更优选为不超过1.0％；优选地，其中：
美罗培南开环物含量为不超过0.6％，优选为不超过0.5％，更优选为不超过0.3％；和/或
美罗培南二聚体含量为不超过0.6％，优选为不超过0.5％，更优选为不超过0.3％。
10.权利要求8或9的注射用美罗培南产品在制备抗菌药物和/或用于治疗严重感染的药物中的应用；其中：
所述抗菌药物优选为针对需氧菌和/或厌氧菌的药物，进一步优选为针对革兰氏阴性菌，尤其是铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、变形菌属和/或鲍曼氏不动杆菌。
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