CN103570718A - 一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 - Google Patents

一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm。本发明还公开了一种注射用的美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，能够保证药品有效、安全。本发明工艺简单、成本极低、工艺紧凑、控制简单，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药及药物制剂生产。

Description

一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、以及包含该美罗培南原料药的药物组合物。
背景技术
美罗培南（Meropenem），化学名为(-)-(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478～56～7】，具体结构式如式（I）所示。
Figure BDA0000195311881
原料药英文名为API (Active Pharmaceutical Ingredient)，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICH Q7A中的完善定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。
中国药典2010年版二部606页关于美罗培南（Meropenem）的标准中对有关物质进行了规定：主峰前和后的最大杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍（0.3%），其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍（0.1%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（1.0%）。其中残留溶剂规定：检测丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯与四氢呋喃符合规定，中国药典2010年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法附表1药品中常见的残留溶剂及限度中规定：丙酮检测限度为0.5%（5000ppm）；乙腈为0.041%（410ppm）；二氯甲烷为0.06%（600ppm）；乙酸乙酯的检测限度为0.5%（5000ppm）；THF的检测限度为0.072%（720ppm）。
目前公开文献报道的美罗培南的精制方法，如US4888344实施例1中公开了美罗培南三水合物晶体的制备方法，该方法包括将美罗培南粗品于30℃溶于水中，水浴冷却，析出少量晶体，加入丙酮，搅拌1小时，过滤得到晶体，用丙酮洗涤，减压室温干燥2小时得到美罗培南三水合物晶体。这种精制方法收率较高，但丙酮残留高，可能可以达到中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中丙酮不超过0.5%的检测限度。但美国药典USP32-NF27中美罗培南三水合物标准中对溶剂残留有及其严格的要求，其中丙酮残留不得高于0.05%，这种精制方法一般很难达到。而且丙酮属于公安机关管制类型中的易制毒第三类、易制爆类，虽然丙酮属于三类溶剂，急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，且它对人体具有肝毒性，长期使用丙酮残留高的注射剂无疑对患者的健康极其不利，如有些癌症患者尿样丙酮水平会异常升高。
US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨水、甲酸调节pH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，而且中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中THF的检测限度为0.072%，这种精制方法一般很难达到。并且四氢呋喃属于二类溶剂，属于无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，它健康危害有：高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状，可伴有眼刺激症状，部分患者可发生肝功能障碍。高剂量或反复接触，可出现肝脂肪浸润及细胞溶解；长期接触会导致失去性功能、生育能力，或肾疾病。所以应避免在工艺的最后一步使用，否则THF残留太高将严重威胁美罗培南注射剂的安全。
CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结晶的制备方法，其完全在水溶液中结晶，滤液加有机溶剂回收美罗培南。这种方法制得的美罗培南三水合物结晶中各种有机溶剂残留低于0.05%，但需要分二步进行，收率不高，而且滤液加有机溶剂回收美罗培南就将大大增加有机溶剂的使用量，不利于环保，也不利于降低成本。
CN201110218567.2公开了一种美罗培南的制备方法，其包括将美罗培南粗品溶解在10%氢氧化钠水中，活性炭处理后过滤、析晶，再加乙酸乙酯回收美罗培南。该方法也需要分二步进行，收率不高；而且滤液加乙酸乙酯回收美罗培南也将大大增加乙酸乙酯的使用量，不利于环保，也不利于降低成本。此外Yutaka Takeuchi等人于Chem. Pharm. Bull.43(4)689～692(1995)中记载了美罗培南在酸性和碱性条件下比中性环境更不稳定，并且该文献P690显示等量的碳酸氢钠、美罗培南水溶液冻干得到美罗培南钠盐，400mg美罗培南钠盐溶解在1ml水中维持在30℃，用HPLC监控，可以发现6小时后HPLC峰面积比为：美罗培南47%，降解产物A 11%，降解产物B 38%，相比碱性较弱的碳酸氢钠，pH大约为14.3的10%氢氧化钠溶液无疑会使美罗培南的降解更加严重。Yutaka Takeuchi等人于The Journal of Antibiotics Vol.46 No.5 P829也记载了在酸性（pH＜2）和碱性（pH＞13）环境下，美罗培南立即水解，主要降解产物（指开环产物A）生成。因此这种将美罗培南粗品溶解在强碱性的10%氢氧化钠水中重结晶的方法，非但不能实现美罗培南的提纯目的而且会增大美罗培南的杂质。所以其实施例声称得到的美罗培南经中国药典2010年版二部美罗培南有关物质检测，单一最大杂质0.03%，总杂质0.13%，其可信度值得怀疑，而且对照中国药典2010年版二部美罗培南有关物质检测标准，其没有提及“主峰前和后的最大杂质”含量多少，我们无法确定 “单一最大杂质”及“总杂质”是否包括“主峰前和后的最大杂质”，以至于无法清晰地获知其中美罗培南杂质的状况。
在美罗培南或任何活性药物成分（API）中的杂质为不需要的，并且在极端情况下，甚至可能对正接受含API的剂型治疗的患者有害。例如国家食品药品监管局官方网站发布的《2011年药品不良反应监测年度报告》显示，化学药品中抗感染类在总不良反应报告和严重不良反应报告中均排首位，占比高达51.2%。这与杂质、溶剂残留控制不严，有些抗生素存在不明杂质，长期储存过程中质量不稳定都有一定的关系，所以，迫切需要提供一种杂质含量更低、杂质状况清晰、溶剂残留更低、质量稳定、不良反应小的美罗培南原料及制剂组合物。
美罗培南的热稳定性差，大生产过程中母液量大，主要为水，如果将母液直接加热，高温真空浓缩，长时间处于高温状态将加速美罗培南的降解，这样回收的母液杂质量大，因此这种回收方法没有实际应用价值。如果采用加入全新的有机溶剂进行回收的方式，由于水量大，因此需要加入的有机溶剂量也很大，从环保方面、成本方面考虑也都是不可取的。
纳滤膜分离技术（英文名为Nanofiltration，简称NF，中文译为“纳滤”）是允许溶剂分子或某些低分子量溶质或低价离子透过的一种功能性过滤技术。纳滤膜为半透膜，其存在着纳米级的细孔，且截留率大于95％的最小分子约为1nm，截留有机物的分子量大约为150～500左右，截留溶解性盐的能力为2～98%之间，对单价阴离子盐溶液的脱盐低于高价阴离子盐溶液，主要用于去除地表水的有机物和色度，脱除地下水的硬度，部分去除溶解性盐，浓缩果汁等。
目前将美罗培南原料药制备过程产生的反应液经过纳滤浓缩后进入下一批美罗培南粗品的制备的应用还未见报道。如果直接将美罗培南结晶液纳滤浓缩，纳滤过程是否会对含大量美罗培南的结晶液稳定性产生影响，尚需要考察。并且，由于美罗培南浓度大，体积不能浓缩到很小，否则晶体会析出造成纳滤膜堵塞，这样就需要再加入大量有机溶剂析晶，很难得到有机溶剂残留低的美罗培南原料药。
发明内容
经过大量实验，本申请人惊喜地发现，美罗培南粗品如经纯水精制，除美罗培南原料药外，还可以得到过滤母液，其为含美罗培南1～2%的水溶液，此溶液经过纳滤膜浓缩后水量大大减少，纳滤浓缩前后重量比为5:1～15:1，浓缩后的美罗培南含量为5～20%，浓度大大提高。
同时，由于美罗培南粗品的生产中需要加入大量有机溶剂到结晶体系中以析出美罗培南粗品，因此过滤除去美罗培南粗品后的母液含大量有机溶剂，其中有机溶剂体积之和与水的体积之比大约为3:1～6:1，这些有机溶剂主要为丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种。这种母液作为废液浪费太大，如回收则成本也会很高。如果将纳滤膜浓缩后的浓缩液加入此主要为有机溶剂的粗品母液中，则可直接结晶得到下一批美罗培南粗品，从而使有机溶剂得到充分利用。
或者，可以将纳滤膜浓缩后的浓缩液加入到后续粗品制备中氢化过滤后未析出粗品的母液，按常规方法滴加有机溶剂，如丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种，调整有机溶剂体积之和与水的体积之比大约为3:1～6:1，同样可结晶得到美罗培南粗品。
基于上述发现，本发明的一个目的是通过对原料药有效成分美罗培南进行含量测定，对主要杂质A和杂质B进行物质确定和含量分析，对残留溶剂严格控制，提供一种美罗培南原料药，该原料药区别于现有技术，纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、长期储存稳定性好、质量控制指标能够保证产品有效安全。
本发明的另一个目的是提供一种美罗培南原料药的制备方法，该方法包括，将美罗培南粗品经精制得到美罗培南原料药和含低浓度美罗培南的溶液，所得溶液经过纳滤膜浓缩后进入后续美罗培南粗品的制备。该方法工艺简单、紧凑、可控，同时收率高、成本低，具有巨大的经济优势。
本发明的再一个目的是提供一种美罗培南药物组合物，该药物组合物以本发明提供的美罗培南原料药为活性成分，具有很好的稳定性。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种美罗培南原料药，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm。
其中杂质A为：
Figure BDA0000195311882
杂质B为：
另一方面，本发明还提供一种美罗培南原料药的制备方法，所述方法包括：将美罗培南粗品经精制、过滤得到母液3及美罗培南原料药，母液3经过纳滤膜浓缩后，将所得浓缩液加入到后续粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1）中，结晶得到美罗培南粗品。
需要指出的是，本发明所述的美罗培南粗品及下文涉及的美罗培南晶种是指具有通式（I）的化合物：
Figure BDA0000195311884
在美罗培南的制备中，美罗培南粗品一般由保护美罗培南（Ia）氢化制备得到，为未精制美罗培南（化合物I），反应式如下：
Figure BDA0000195311885
反应过程一般为：将保护美罗培南（或者保护美罗培南浓缩液）、反应溶剂、催化剂（如钯碳）加入到高压氢化釜中，除去空气，通入氢气反应，反应毕，过滤回收钯碳，得到未析出粗品的母液；此母液为本发明所述未析出粗品的母液，简称母液1；
此母液1中加入有机溶剂，控制温度搅拌析晶，过滤，得母液2及美罗培南粗品；此母液2为本发明所述已析出粗品的母液，简称母液2。
美罗培南粗品经精制、过滤得到母液3及美罗培南原料药；母液3经过纳滤浓缩得到纳滤浓缩液，将其加入后续粗品制备中的母液1或母液2中，再一起结晶制备得到美罗培南粗品。
所述制备方法的工艺流程见附图10。
这个过程在控制美罗培南粗品、美罗培南原料药质量合格的条件下，可以循环往复，一直套用下去，不仅能够大大地减少有机溶剂的使用量，还能最大限度地回收母液3中的美罗培南，极大提高了产品收率，降低了生产成本。
所述美罗培南粗品及晶种优选按照本发明下文所述方法制得，也可以通过现有技术中制备美罗培南的任何方法制备，如CN1960992A或CN200610083362.7中制备美罗培南的方法。
优选地，在该方法中，在5×105Pa～20×105Pa、优选15×105 Pa～20×105 Pa的压力和5～35℃、优选10～25℃的温度下进行母液的纳滤浓缩。
并且，所述母液与所得浓缩液的重量比为5:1～15:1，优选7:1～10:1；所得浓缩液中美罗培南的含量为5～20%，优选7～15%。
此外，所述结晶得到美罗培南粗品的体系中有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1～6:1；有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种。
本文所述的纳滤浓缩优选按照本发明所述方法进行，也可应用现有技术任何方法进行。所述膜浓缩可以通过聚四氟乙烯纳滤膜、聚苯乙烯纳滤膜、聚醚砜树脂纳滤膜、复合膜、醋酸纤维素膜、聚酰胺膜等进行浓缩，纳滤浓缩分离设备可购买。纳滤膜截留有机物的分子量为150～500左右。美罗培南三水合物的分子量为437.5，无水美罗培南分子量为383.5，因此溶剂分子及水分子可以通过，而美罗培南被截留下来，满足这个条件的纳滤膜就可以应用。
纳滤浓缩后母液，优选按照本发明方法加入到后续粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1），结晶得到美罗培南粗品。也可直接加入到现有技术任何方法中的制备美罗培南粗品的反应液、结晶液、过滤后母液中，同时结晶得到美罗培南粗品。如直接将纳滤浓缩液加入CN1960992A实施例3中氢化过滤后水溶液，混合液滴加四氢呋喃，同时结晶得到美罗培南粗品；或直接将纳滤浓缩液加入CN200610083362.7的实施例2中过滤完美罗培南（5.1g）的母液中，直接结晶得到美罗培南粗品；或者直接将纳滤浓缩液加入有机溶剂单独结晶回收，作为下一批美罗培南粗品。
另一方面，本发明还提供一种美罗培南原料药的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1）使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中，再将所得溶液的温度降至10℃～30℃得溶液I；
2）将经步骤1）得到的溶液I经活性炭脱色后过滤，以得到滤液II；
3）将经步骤2）得到的滤液II的温度降至0℃～20℃以结晶，过滤后得到母液3和滤饼，所述滤饼经洗晶、干燥后得到美罗培南原料药；以及
4）将经步骤3）得到的母液3通过纳滤浓缩后，加入到下一批粗品制备中氢化、过滤后已析出或未析出粗品的母液，结晶得到美罗培南粗品。
在本发明上述制备方法的步骤1）中，以重量百分比计，美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，按无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%。
其中所述杂质A为：
Figure BDA0000195311886
所述杂质B为：
Figure BDA0000195311887
。
优选地，在本发明上述制备方法的步骤1）中，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于95%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.6%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于2.0%。
优选地，步骤1）中所述使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中包括：将所述美罗培南粗品加入到10～20倍重量、优选15～20倍重量的5～20℃的注射用水中，搅拌混合均匀，然后将所得混悬物加热到50℃～80℃、优选60℃～80℃溶解；其中所述溶解的时间小于4分钟，优选小于1分钟。
溶解之后，优选地，将所得溶液的温度降至10℃～25℃；其中降温的时间小于4分钟，优选小于1分钟。
其中步骤1）中的温度升高和降低均可通过换热器进行，例如中国专利申请CN201120235961.2中所述的换热器。优选采用本发明的方法利用换热器换热快速溶解并快速降温；也可采用任何可以达到快速溶解的方式溶解美罗培南粗品，采用任何可以达到快速降温的方式将溶液降温。
在本发明方法的步骤2）中，溶液I可以在15℃～25℃下经采用美罗培南粗品重量1～20%的活性炭脱色1～30分钟、优选1～10分钟后过滤，以得到滤液II。
或者，步骤2）中，溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。优选采用本发明的方法进行活性炭处理，该溶液也可采用任何已知方式进行活性炭处理，所用的活性炭未作特别限制。
在本发明方法的步骤3）中包括，将滤液II的温度降至0℃～5℃以结晶，并养晶2～20小时，优选5～10小时；过滤后得到母液3和滤饼，所述滤饼用丙酮淋洗以洗晶，在20℃～40℃、优选25℃～30℃下真空干燥3～10小时、优选5～6小时，从而得到美罗培南原料药。其中，所述养晶优选为搅拌养晶，搅拌速度为100～200转/分钟，优选110～130转/分钟。本发明的养晶时间是指晶体生长时间，步骤3）所述养晶时间为加入晶种析晶至过滤之间的那段晶体生长的时间。
步骤3）的析晶过程中可添加或不添加晶种，优选添加晶种。优选地，步骤3）还包括，在结晶前向步骤2）得到的滤液II中添加晶种；其中添加晶种的温度为0℃～20℃，优选0℃～5℃；添加的晶种与美罗培南粗品的质量比为1%:1～10%:1，优选1%:1～2%:1。
更优选地，步骤3）中在结晶前，取滤液II的1%～10%（重量比），向其中加入有机溶剂结晶形成晶种，将所得晶种加入到剩余的滤液II中以进行结晶（如在结晶罐中）；其中，所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种，优选丙酮和/或四氢呋喃；所述部分滤液II与有机溶剂的重量（kg）:体积（L）比为1:2～1:6，晶种制备温度为5℃～20℃，优选10℃～15℃。
在本发明方法的步骤4）中，在5×105Pa～20×105Pa、优选15×105Pa～20×105 Pa的压力和5～35℃、优选10～25℃的温度下进行母液3的纳滤浓缩，使得所述母液3与所得浓缩液的重量比为5:1～15:1，优选7:1～10:1；所得浓缩液中美罗培南含量为5～20重量%，优选7～15重量%。
优选地，步骤4）中所述结晶得到美罗培南粗品的体系中有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1～6:1；有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种；优选地，结晶温度为5℃～15℃。
进一步优选地，所述氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1）为通过下述方法制备美罗培南粗品过程中的母液1和母液2：
将保护美罗培南（或者保护美罗培南浓缩液）、THF、水、3,5,-二甲基吡啶、10%钯碳一并加入到高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应毕，过滤洗涤回收钯碳，得到未析出粗品的母液，此母液可作为未析出粗品的母液用，简称母液1；
此母液中加入有机溶剂，控制温度10-15℃搅拌，过滤，洗涤，产品干燥，得美罗培南（化合物I）粗品；母液为已析出粗品的母液，此母液可作为已析出粗品的母液用，简称母液2。
所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种；优选四氢呋喃、丙酮；优选地，母液2中有机溶剂体积之和与水的体积比为3:1～6:1。
根据上述方法制备得到的美罗培南原料药中，美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm；
其中杂质A为：
杂质B为：
Figure BDA0000195311889
再一方面，本发明提供了一种美罗培南药物组合物，该药物组合物包含本发明提供的美罗培南原料药和药学上可接受的辅料；优选地，该辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222，优选1000:208；优选地，所述药物组合物为注射剂。
在所述美罗培南药物组合物中，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm。
本发明还提供该注射用的美罗培南药物组合物的制备方法，所述方法包括：将无菌美罗培南原料药、无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，按照美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
本发明提供的注射用的美罗培南药物组合物，具有更好的稳定性，长期储存后澄清度与颜色依然符合要求，能够保证药品的安全、有效。
在不脱离本发明构思的前提下，本发明可以进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
未作特别说明的话，本发明检测方法中含量测定项、有关物质项、残留溶剂项，均按照美国药典USP32-NF27中美罗培南（Meropenem）项下的方法进行,即本发明提供的美罗培南原料药，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药有关物质中：任一两个主要杂质（杂质A和杂质B）不得大于0.25%，按无水物计算；其他单个杂质不得大于0.05%，按无水物计算；其他杂质总和不得大于0.2%。丙酮残留不大于400ppm（0.04%），优选不大于100ppm。标准中任一两个主要杂质指杂质A和杂质B，杂质A和杂质B的相对保留时间（以美罗培南的保留时间约6min为基准）分别约为0.5和2.2。
其中杂质A为：
Figure BDA00001953118810
杂质B为：
Figure BDA00001953118811
杂质A为美罗培南的单分子开环物（Mw：401），可以为其异构体A2：
Figure BDA00001953118812
杂质B为一分子美罗培南与一分子开环物的二聚体（Mw：766），也可以为其异构体B2：
Figure BDA00001953118813
质量控制指标对能否保证产品的有效、安全至关重要，在美罗培南或任何活性药物成分（API）中的杂质和残留溶剂为多余的，只有对杂质进行清晰地限定，对超过鉴定限度的杂质研究鉴定该杂质的化学结构，才能根据杂质的性质，有针对性地制订杂质限度，才能保证原料药及制剂的安全、有效。另外，原料药及制剂的稳定性出现问题也关系到药物的安全性、有效性不能得到保证，所以原料药及制剂具有更好的稳定性也是更安全、有效的保证。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1）本发明提供的美罗培南原料药纯度高、杂质状况清晰、溶媒残留低、溶解性好、质量控制指标能够保证产品有效、安全。
2）本发明提供的美罗培南原料药，具有更好的稳定性，长期储存后澄清度与颜色依然符合药典要求，引起副作用的可能性更小。
3）本发明将美罗培南粗品经纯化水精制得到高品质美罗培南原料药，并且所得母液3经过纳滤膜浓缩后加入到后续粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1）中，结晶得到美罗培南粗品。取消了该母液单独回收步骤，缩短了工时，不仅能够大大地减少有机溶剂的使用量，还能最大限度地回收母液3中的美罗培南，极大提高了产品收率，显著降低了生产成本。
4）本发明可在较低温度下，较短时间内浓缩对热不稳定的美罗培南溶液，大大减少了美罗培南的分解，纳滤浓缩过程易控，温升很低，可确保产品在料液内不变质。
5）从浓缩结果可知，美罗培南的分解未被检测到；废水液中美罗培南残留未检出，浓缩收率为100%，说明操作条件合适，纳滤膜截留分离效果较好，适宜现有产品的分离。
6）本发明工艺简单、成本极低、工艺紧凑、控制简单，所得美罗培南原料药纯度高、溶媒残留低、溶解性好、长期储存稳定性好，适用于工业大规模无菌的美罗培南原料药及药物制剂生产。
附图说明
为了更好地理解本发明的本质，下面结合附图，通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。其中：
图1为杂质A的核磁碳谱；
图2为杂质A的核磁氢谱；
图3为杂质A的红外分析图谱；
图4为杂质A的质谱图；
图5为杂质A的紫外吸收图谱；
图6为杂质B的核磁氢谱；
图7为杂质B的红外分析图谱；
图8为杂质B的质谱图；
图9为杂质B的紫外吸收图谱；
图10为本发明制备方法工艺流程图。
具体实施方式
以下各实施例中所使用的原料、试剂、溶剂和其它试验材料、膜浓缩分离设备，均为可以通过商购获得。
保护美罗培南（式Ia）或者保护美罗培南的浓缩液可由现有技术任何方法制得，如CN200610083362.7所示方法。
美罗培南粗品可以参照实施例13的方法制备，也可以通过现有技术中制备美罗培南的任何方法制备，如CN1960992A或CN200610083362.7中制备美罗培南的方法。
以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%。
未作特别说明的话，本发明检测方法中含量测定项、有关物质项、残留溶剂项均按照美国药典USP32-NF27中美罗培南（Meropenem）项下的方法进行。稳定性考察试验按照美国药典USP32-NF27方法进行。
所用仪器：核磁共振（Varian 300）；红外光谱（NICOLET 170SXFT～IR）；质谱（API2000）；紫外光谱（Thermo Spectronic 300）；液质联用（Agilent 1100 HPLC- AB API2000质谱）；制备液相色谱（Waters 2535）；元素分析（德国ELEMENTAR公司vario EL元素分析仪）。
实施例1
将美罗培南粗品1kg加入到20kg温度为10℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到80℃溶解，并通过换热器迅速降到常温25℃，得溶液I。
通过活性炭过滤器在线过滤脱色溶液I，得到滤液II。
放出210g的滤液II，设定温度为10℃，加入1050ml丙酮，搅拌15分钟后过滤得到晶种。降温至2℃，将制得的晶种加入剩余的20.8kg滤液II中，保持搅拌速度为130转/分钟，养晶8小时，过滤，得到母液3，母液3进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空30℃干燥5小时，粉碎，得到美罗培南原料药680g，收率68%。
其中美罗培南的含量为99.6%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.06%；杂质B为0.11%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.05%；丙酮残留为80ppm。
一、美罗培南结构确定：
美罗培南原料药物理性质测定结果为：
元素分析：C17H25N3O5S·3H2O
计算值：C，46.67%；H，7.14%；N，9.60%；S，7.33%；
实测值：C，46.38%；H，7.40%；N，9.68%；S，7.26%。
UVmax H2Onm: 296
IRmax KBr cm-1: 1755, 1627, 1393, 1252, 1130.
1H-NMR (D2O, δ/ppm)：: 1.21(3H, d, J=7.1 Hz), 1.29（3H，d，J=6.3Hz）1.97(1H, m), 2.99(3H, s), 3.06(3H, s),3.09 (1H, m), 3.38(1H, m), 3.46(2H, m), 3.77(1H, dd，J=11.9和6.2Hz), 4.05(1H, m), 4.23(2H, m),4.82(1H)。
结论：物理性质测定结果与美罗培南结构吻合。
二、杂质研究过程
1、初步分离鉴定：
首先利用液质联用系统对各个杂质进行了分离和质谱测定，参考美国药典USP32-NF27中美罗培南（Meropenem）项下的流动相，采用醋酸来代替磷酸配制流动相，二者图谱非常一致，得到了各个杂质的分子量，初步确定了结构；根据液相图谱，杂质A和杂质B的相对保留时间（以美罗培南的保留时间约6min为基准）分别为0.5和2.2。
2、杂质的液相制备：
为了得到较多样品进行进一步验证，参考初步分离鉴定中的流动相条件，利用制备液相色谱，分离出杂质A、B，反复多次制备，得到所有杂质的盐溶液，杂质量达到毫克级。
3、杂质的化学合成：
根据杂质的性质，对杂质A和B进行了化学合成，得到1g杂质A，纯度>95%；杂质B约50毫克，纯度>90%。
1）杂质A的合成：
按照The Journal of Antibiotics Vol.46 No.5 P831～P832所述方法制备得到杂质A，经结构确认为杂质A，并与文献相符。
2）杂质B的合成：
按照Chem. Pharm. Bull. 43(4) P690 (1995)所述方法制备得到杂质B，经结构确认为杂质B，并与文献相符。
4、合成杂质A、B与产品液相分离杂质A、B对比：
利用合成得到杂质A、B与产品液相分离杂质A、B对比，首先对紫外图谱进行了比较，结果表明分别对应于A、B杂质；为了进一步验证，采用加样法，将化学合成得到的杂质A和B分别定性加入实验得到的美罗培南原料药中，根据所得液相图谱中相应杂质峰面积增加的情况，进一步判定产品中的杂质A和B与合成得到的A、B杂质完全一致。
5、杂质A、B结构确认
1）杂质A物理性质测定结果为：
UV (λmax H2O)：～275nm.
IR (KBr, cm-1)：3438.8, 2889.2, 2599.9, 1750.5, 1654.8,1595.0, 1386.7, 1336.6, 1155.3, 781.1.
MS (m/z)：401.9 (M+1)，802.6 (2×M+1).
1H-NMR (D2O, δ/ppm)： 1.26 (t, J = 7.2, ~1.5H, CH3-CH-OH, A); 1.33 (t, J = 6.9, 3H, 1-β-CH3, A+A2);1.49 (d, J = 6.6, ~1.5H, CH3-CH-OH, A2); 1.85～2.15(m, CH-CH2-CH, A2); 2.3～2.41 (m, CH3-CH-CH, A2); 2.6～2.7 (m, S-CH-CH2, A2); 2.8～3.1 (m, N-CH2-CH, CH-CH-NH, A2); 3.03 (s, 3H, N-CH3, A+A2); 3.1 (s, 3H, N-CH3, A+A2); 3.35-3.45 (m, CH-CH2-CH, A); 3.65～3.78(m, CH3-CH-CH, A); 3.8～4.0 (m, N-CH2-CH, A, CH2-CH-NH, A+A2); 4.1～4.3 (m, CH-CH-COOH, A+A2); 4.3～4.36 (dd, CH-CH-NH, A); 4.47～4.6 (m, CH3-CH-OH, A+A2).
13C-NMR (D2O, δ/ppm)：12.88, 15.55, 17.25, 18.21, 22.3, 23.0, 23.74,37.76, 38.94, 39.77, 41.74, 44.21, 45.11, 45.6, 46.05, 49.36, 52.0, 54.16, 54.62, 55.15, 57.37, 60.23, 61.02, 62.57, 67.0, 71.73, 93.9, 100.48, 124.56, 170.43, 172.84, 174.25, 177.39, 180.82, 182.1.
结论：物理性质测定结果与杂质A结构吻合，相关谱图见图1-5。
2）杂质B物理性质测定结果为：
UV (λmax H2O)：297nm。
IR (KBr, cm-1)：3398.3, 2966.3, 2871.8, 1751.2, 1627.8,1396.4, 1263.3, 1145.6, 781.1。
MS (m/z)：767 (M+1)。
1H-NMR δ/ppm (D2O)：1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H, CH3-CH); 1.23 (d, J = 12.3 Hz, 3H, CH3-CH); 1.26 (d, J= 7.5 Hz, 3H, CH3-CH); 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H,CH3-CH); 1.68～1.82 (m, 2H, CH-CH2-CH); 2.6～3.0 (m,3H, CH-CH-CH); 2.95 (s, 6H, N-CH3); 3.04 (s, 3H,N-CH3); 3.18 (s, 3H, N-CH3); 3.05～3.3 (m, 2H, S-CH-CH2); 3.44 (d, 1H, S-CH-CH); 3.48～3.8 (m, 3H, CH2,CH-CH-CH); 3.9～4.5 (m, 8H, HO-CH-CH3, CH2); 4.7～4.85(m, 1H, CO-CH-N); 5.05 (m, 1H, CO-CH-N)。
13C-NMR δ/ppm (D2O)：176.9, 173.9, 173.6, 173.3, 169.4, 168.2, 140.4, 132.3, 115.5, 74.7, 73.7, 69.7, 65.9, 59.2, 58.4, 58.1, 57.7, 56.7, 52.8, 51.6, 50.7, 45.3, 43.4, 40.4, 38.0, 37.9, 37.5, 36.8, 34.8, 34.4,20.9, 16.9, 15.6, 11.0。
结论：物理性质测定结果与杂质B结构吻合，相关谱图见图6-9。
实施例2
将实施例1得到的美罗培南精制母液3 21.0kg，加入纳滤设备溶液罐；控制纳滤设备出口压力18×105Pa开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为10℃～25℃，耗时98分钟，浓缩液从21.0kg降低到2.70kg，得到浓缩废水18.30kg，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为10%。
将2.70kg浓缩液加入到152L的已析出粗品的过滤后母液（母液2）中，控制温度10～15℃搅拌30min；经过滤、洗晶、干燥后得到186g美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，其中美罗培南的含量为97.8%；有关物质中杂质A为0.11%；杂质B为0.38%；任何未知单个杂质为0.12%；除A和B外其它杂质总和为1.0%。
其中母液2约含水16%，THF为84%；制备方法参照实施例13。
实施例3
将美罗培南粗品20kg加入到300kg温度为20℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到70℃溶解，并通过换热器迅速降到20℃，得溶液I。
通过活性炭过滤器在线过滤脱色溶液I，得到滤液II。
放出6.4kg的滤液II，设定温度为5℃，加入25.6L四氢呋喃，搅拌20分钟后过滤得到晶种。降温至0℃，将制得的晶种加入剩余的288kg滤液II中，保持搅拌速度为120转/分钟，养晶10小时，过滤，得到母液3，母液3进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空25℃干燥6小时，粉碎，得到美罗培南原料药14kg，收率70%。
其中美罗培南的含量为99.7%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.04%；杂质B为0.09%；任何未知单个杂质为0.03%；除A和B外其它杂质总和为0.05%；丙酮残留为20ppm。
美罗培南原料药物理性质测定结果为：
元素分析：C17H25N3O5S·3H2O
计算值：C，46.67%；H，7.14%；N，9.60%；S，7.33%；
实测值：C，46.40%；H，7.38%；N，9.66%；S，7.28%。
UVmax H2Onm: 296
IRmax KBr cm-1: 1755, 1627, 1393, 1252, 1130.
1H-NMR (D2O, δ/ppm)：: 1.21(3H, d, J=7.1 Hz), 1.29（3H，d，J=6.3Hz）1.97(1H, m), 2.99(3H, s), 3.06(3H, s),3.09 (1H, m), 3.38(1H, m), 3.46(2H, m), 3.77(1H, dd，J=11.9和6.2Hz), 4.05(1H, m), 4.23(2H, m),4.82(1H)
杂质A、B按照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例4
将实施例3得到的美罗培南精制母液3 340kg，加入纳滤设备溶液罐；控制纳滤设备出口压强20×105Pa开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为5℃～35.0℃，浓缩液从340kg降低到42kg，得到浓缩废水298kg，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为9%。
将42kg浓缩液加入到398L已析出粗品的过滤后母液（母液2）中，控制温度5℃搅拌60min；通过过滤器过滤、洗晶、干燥后得到3.06kg美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，其中美罗培南的含量为98.0%；有关物质中杂质A为0.20%；杂质B为0.18%；任何未知单个杂质为0.13%；除A和B外其它杂质总和为1.0%。
其中母液2约含水14%，THF+丙酮为86%；制备方法参照实施例13。
实施例5
将实施例4得到的美罗培南粗品1kg加入到17kg温度为5℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到60℃溶解，并通过换热器迅速降到10℃，得溶液I。
通过活性炭过滤器在线过滤脱色溶液I，得到滤液II。
放出1.8kg的滤液II，设定温度为20℃，加入10.8L丙酮，搅拌15分钟后过滤得到晶种。降温至5℃，将制得的晶种加入剩余的16.2kg滤液II中，保持搅拌速度为110转/分钟，养晶5小时，过滤，得到母液3，母液3进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空20℃干燥10小时，粉碎，得到美罗培南原料药690g，收率69%。
其中美罗培南的含量为99.8%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.05%；杂质B为0.07%；任何未知单个杂质为0.03%；除A和B外其它杂质总和为0.08%；丙酮残留未检出。
美罗培南原料药物理性质测定结果为：
元素分析：C17H25N3O5S·3H2O
计算值：C，46.67%；H，7.14%；N，9.60%；S，7.33%；
实测值：C，46.43%；H，7.32%；N，9.56%；S，7.38%。
UVmax H2Onm: 296
IRmax KBr cm-1: 1755, 1627, 1393, 1252, 1130.
1H-NMR (D2O, δ/ppm)：: 1.21(3H, d, J=7.1 Hz), 1.29（3H，d，J=6.3Hz）1.97(1H, m), 2.99(3H, s), 3.06(3H, s),3.09 (1H, m), 3.38(1H, m), 3.46(2H, m), 3.77(1H, dd，J=11.9和6.2Hz), 4.05(1H, m), 4.23(2H, m),4.82(1H)
杂质A、B依照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例6
将实施例5得到的美罗培南精制母液3 18.8kg，加入纳滤设备溶液罐，控制纳滤设备出口压力5×105Pa开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为10℃～30℃，浓缩液从18.8kg降低到3.76kg，得到浓缩废水15kg，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为5%。
将3.76kg浓缩液加入到30L的已析出粗品的过滤后母液（母液2）中，控制温度5～10℃搅拌30min；经过滤、洗晶、干燥后得到148.6g美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，结果合格。
其中母液2约含水15%，THF+甲基乙基酮为85%；制备方法参照实施例13。
实施例7
将美罗培南粗品30kg加入到600kg温度为10℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到65℃溶解，并通过换热器迅速降到15℃，得溶液I。
通过活性炭过滤器在线过滤脱色溶液I，得到滤液II。
放出9.5kg的滤液II，设定温度为5℃，加入28.5L四氢呋喃，搅拌20分钟后过滤得到晶种。降温至0℃，将制得的晶种加入剩余的620.5kg滤液I中，保持搅拌速度为120转/分钟，养晶10小时，过滤，得到母液3，母液3进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空25℃干燥6小时，粉碎，得到美罗培南原料药21kg，收率70%。
其中美罗培南的含量为99.7%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.05%；杂质B为0.06%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.06%；丙酮残留为60ppm。
美罗培南原料药物理性质测定结果为：
元素分析：C17H25N3O5S·3H2O
计算值：C，46.67%；H，7.14%；N，9.60%；S，7.33%；
实测值：C，46.45%；H，7.22%；N，9.54%；S，7.39%。
UVmax H2Onm: 296
IRmax KBr cm-1: 1755, 1627, 1393, 1252, 1130.
1H-NMR (D2O, δ/ppm)：: 1.21(3H, d, J=7.1 Hz), 1.29（3H，d，J=6.3Hz）1.97(1H, m), 2.99(3H, s), 3.06(3H, s),3.09 (1H, m), 3.38(1H, m), 3.46(2H, m), 3.77(1H, dd，J=11.9和6.2Hz), 4.05(1H, m), 4.23(2H, m),4.82(1H)。
杂质A、B依照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例8
将实施例7得到的美罗培南精制母液3 600kg，加入纳滤设备溶液罐,控制纳滤设备出口压力20×105Pa开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为10℃～25℃，浓缩到51kg，得到浓缩废水542L，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为15%。
将51kg浓缩液加入到装有1700L未析出粗品的过滤后母液（母液1）的粗品结晶罐中，一同执行粗品生产，加入2120L四氢呋喃结晶，控制温度5～10℃搅拌30min；经过滤、洗晶、干燥后得到24.05kg美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，其中美罗培南的含量为98.4%；有关物质中杂质A为0.24%；杂质B为0.14%；任何未知单个杂质为0.10%；除A和B外其它杂质总和为0.58%。
其中母液1的制备方法参照实施例13。
实施例9
将美罗培南粗品60kg加入到600kg温度为20℃的注射用水中，搅拌混合均匀，将混悬物通过换热器瞬间加热到50℃溶解，并通过换热器迅速降到10℃，得溶液I。
通过活性炭过滤器在线过滤脱色溶液I，得到滤液II。
降温至5℃，加入3kg晶种，保持搅拌速度为110转/分钟，养晶20小时，过滤，得到母液3，母液3进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空25℃干燥6小时，粉碎，得到美罗培南原料药41.4kg，收率69%。
其中美罗培南的含量为99.5%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.07%；杂质B为0.09%；任何未知单个杂质为0.02%；除A和B外其它杂质总和为0.06%；丙酮残留为50ppm。
美罗培南原料药物理性质测定结果显示与美罗培南结构相符。
杂质A、B依照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例10
将实施例9得到的美罗培南精制母液3 600kg，加入纳滤设备溶液罐，控制纳滤设备出口压力20×105Pa开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为10℃～25℃，浓缩到40kg，得到浓缩废水560L，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为20%。
将40kg浓缩液加入到装有1700L未析出粗品的过滤后母液（母液1）的粗品结晶罐中，一同执行粗品生产，加入3560L丙酮结晶，控制温度5～10℃搅拌30min；经过滤、洗晶、干燥后得到29.6kg美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，其中美罗培南的含量为98.2%；有关物质中杂质A为0.28%；杂质B为0.30%；任何未知单个杂质为0.11%；除A和B外其它杂质总和为0.64%。
其中母液1的制备方法参照实施例13。
实施例11
将实施例10得到的美罗培南粗品1kg加入到13kg温度为70℃的注射用水中，2分钟内搅拌溶解，并在4分钟内迅速降到25℃。
加入10g医用活性炭脱色5分钟，过滤，得到滤液II。
降温至2℃，加入20g晶种，保持搅拌速度为100转/分钟，养晶7小时，过滤，母液进入下一步纳滤浓缩。
滤饼用丙酮淋洗，滤饼真空25℃干燥6小时，粉碎，得到美罗培南原料药670g，收率67%。
其中美罗培南的含量为99.4%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.08%；杂质B为0.13%；任何未知单个杂质为0.03%；除A和B外其它杂质总和为0.07%；丙酮残留为10ppm。
美罗培南原料药物理性质测定结果显示与美罗培南结构相符。
杂质A、B依照实施例1所述方法分析、测定，结果符合。
实施例12
将实施例11得到的美罗培南精制母液3 13kg，加入纳滤设备溶液罐，控制纳滤设备出口压力15×105Pa；开始浓缩，控制浓缩过程料液温度为10℃～25℃，浓缩到1.85kg，得到浓缩废水11.15kg，取样浓缩废水检测美罗培南含量，结果为未检出；取浓缩液检测美罗培南含量为7%。
将1.85kg浓缩液加入到装有1700L未析出粗品的过滤后母液（母液1）的粗品结晶罐中，一同执行粗品生产，加入2625L甲醇结晶，控制温度5～10℃搅拌30min；经过滤、洗晶、干燥后得到19.7kg美罗培南粗品；取样检测美罗培南粗品杂质、含量，结果合格。
其中母液1由实施例13制备得到。
实施例13
美罗培南（化合物I）粗品及母液1、2的制备
Figure BDA00001953118814
将保护美罗培南(Ia )33.0kg（或者保护美罗培南HLPC含量为33.0kg的浓缩液）、THF 880L、水700L、3,5,-二甲基吡啶14.5kg、10%钯碳5.28kg一并加入到2000L的高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应6小时，反应毕，过滤洗涤回收钯碳，得到1700L未析出粗品的过滤后母液，其中THF约880L，水约700L，其他约120L；此母液可作为未析出粗品的过滤后母液用，简称母液1；
此母液中加入2625L四氢呋喃，控制温度10-15℃搅拌30min，过滤，洗涤，产品干燥，得美罗培南（化合物I）粗品19.5kg，质量收率59%；其中美罗培南的含量为97.8%；有关物质中杂质A为0.20%；杂质B为0.40%；任何未知单个杂质为0.13%；除A和B外其它杂质总和为1.2%。
得到已析出粗品的过滤后母液4300L，其中含水约700L，THF约3600L；即约含水16%，THF为84%，此母液可作为已析出粗品的过滤后母液用，简称母液2。
其中2625L四氢呋喃中的四氢呋喃可换成丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种；母液2中有机溶剂体积之和与水的体积比为3:1～6:1即可。
其中2625L四氢呋喃中的四氢呋喃可换成丙酮、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基乙基酮的一种或多种，也可制备得到质量合格的美罗培南粗品。
实施例14
将按照实施例1所述方法制备得到的500g无菌美罗培南原料药、104g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
实施例15
将按照实施例7所述方法制备得到的1000g无菌美罗培南原料药、222g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
实施例16
将按照实施例9所述方法制备得到的2000g无菌美罗培南原料药、390g无菌碳酸钠粉碎，检测符合无菌及粒度要求，采用高效混合机混合均匀，将包装容器进行无菌处理，灌装，按照美国药典USP32-NF27注射用美罗培南项下方法检测合格，包装入库。
对比实施例1
将5g美罗培南粗品于30℃溶于50ml水中，水浴冷却，析出少量晶体，加入250ml丙酮，搅拌一小时，过滤得到晶体，用90ml丙酮洗涤，减压室温干燥二小时得到约4.7g美罗培南三水合物晶体。
其中美罗培南的含量为98.4%（以无水物计）；有关物质中杂质A为0.19%；杂质B为0.27%；任何未知单个杂质为0.10%；除A和B外其它杂质总和为0.26%；丙酮残留为599ppm。
按照实施例14所述方法制备其美罗培南原料药与碳酸钠的重量比为1000:208的药物组合物。
对比实施例2
将美罗培南粗品200克溶解于20L温度20℃的水中，形成溶液，将活性炭10克加入该溶液中，并搅拌溶液约一小时。经过滤除去活性炭后，用水冲洗过滤液，形成水溶液，再由操作压力每平方英寸120磅及操作温度10℃至20℃的逆渗透浓缩装置浓缩该水溶液，生成6.7L浓缩体。浓缩体冷却到0℃至10℃，添加1克晶种至浓缩体，稍后添加20.1L温度0℃至10℃的四氢呋喃作为浓缩体的溶剂，然后经6小时搅拌，搅拌至温度为0℃至5℃，收集沉淀的晶体，并由丙酮冲洗以及经3小时30℃的干燥，得到美罗培南原料药165g。
按照中国药典2010年版二部检测，其中美罗培南的含量为98.9%（以无水物计）；有关物质中主峰前和后的最大杂质分别为0.13%、0.23%，其他单个杂质0.08%；各杂质总和0.52%，THF有机残留998ppm。
按照实施例14所述方法制备其美罗培南原料药与碳酸钠的重量比为1000:208的药物组合物。
稳定性试验
下面通过稳定性考察结果来说明本发明所提供的原料药及制剂的有益效果。
1. 美罗培南原料药加速试验稳定性考察
包装：铝桶；存储条件：温度40°C±2°C，湿度75% RH±5% RH
美罗培南原料药1～6个月加速试验稳定性考察结果见表1。
表1. 美罗培南原料药加速试验稳定性结果
Figure BDA00001953118815
由结果可知，对比实施例1、2中杂质含量高，丙酮或四氢呋喃有机残留高的美罗培南原料药在温度40°C±2°C、湿度75% RH±5% RH加速试验条件下放置6个月，有关物质、溶液颜色均不符合要求，稳定性试验不合格，无法保证长期存放后的用药安全；而本发明提供的原料药，以上市包装在加速试验条件下杂质、溶液颜色仍然符合规定，稳定性很好，能够保证产品有效、安全，所以作为原料药制备注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的美罗培南原料药的其他检测项，如比旋度、酸度、澄清度、细菌内毒素、无菌、水分、可见异物、不溶性微粒、有机残留、炽灼残渣、重金属、结晶水、无水含量等加速试验稳定性结果也符合要求。
本发明其他实施例提供的美罗培南原料药上述各项指标加速试验稳定性结果也同样符合要求。
2. 美罗培南原料药长期试验稳定性考察
包装：铝桶；存储条件：温度25°C±2°C，湿度60% RH±5% RH
美罗培南原料药1～24个月长期试验稳定性考察结果见表2。
表2. 美罗培南原料药长期试验稳定性结果
Figure BDA00001953118816
由结果可知，以上市包装在温度25°C±2°C、湿度60% RH±5% RH长期试验条件下放置24个月，杂质仍然符合规定，稳定性很好,所以作为原料药制备注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的美罗培南原料药的其他检测项，如比旋度、酸度、澄清度、颜色、细菌内毒素、无菌、水分、可见异物、不溶性微粒、有机残留、炽灼残渣、重金属、结晶水、无水含量等长期试验稳定性结果也符合要求。
本发明其他实施例提供的美罗培南原料药上述各项指标长期试验稳定性结果也同样符合要求。
3. 注射用美罗培南药物组合物长期试验稳定性考察
存储条件：温度25°C±2°C，湿度60% RH±5% RH
注射用美罗培南药物组合物1～36个月长期试验稳定性考察结果见表3。
表3. 注射用美罗培南药物组合物长期试验稳定性结果
Figure BDA00001953118817
由结果可知，对比实施例1、2中杂质含量高，丙酮或四氢呋喃有机残留高的美罗培南原料药制备的组合物在温度25°C±2°C、湿度60%RH±5% RH长期试验条件下放置24个月及36个月，溶液颜色不符合要求，稳定性试验不合格，无法保证长期存放后的用药安全；而本发明提供的注射用美罗培南药物组合物在长期试验条件下溶液颜色仍然符合规定，稳定性很好，作为注射剂用于静脉给药安全性更高，疗效更好。
本发明提供的注射用美罗培南药物组合物的其他检测项，如性状、鉴别、碱度、澄清度、有关物质、干燥失重、含量均匀度、细菌内毒素、无菌、可见异物、不溶性微粒、含量测定等长期试验稳定性结果也符合要求，所以能够保证产品有效、安全。

Claims (15)

1.一种美罗培南原料药，其特征在于，以重量百分比计，所述原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm；
其中所述杂质A为：
Figure FDA0000195311871
所述杂质B为：
Figure FDA0000195311872
。
2.一种美罗培南原料药的制备方法，所述制备方法包括：将美罗培南粗品经精制、过滤得到母液3及美罗培南原料药，母液3经过纳滤膜浓缩后，将所得浓缩液加入到后续粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1）中，结晶得到美罗培南粗品。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在5×105Pa～20×105Pa、优选15×105 Pa～20×105 Pa的压力和5～35℃、优选10～25℃的温度下进行母液3的纳滤浓缩。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述母液3与所得浓缩液的重量比为5:1～15:1，优选7:1～10:1；所得浓缩液中美罗培南的含量为5～20%，优选7～15%。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述结晶得到美罗培南粗品的体系中有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1～6:1；有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的方法，所述制备方法包括以下步骤：
1）使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中，再将所得溶液的温度降至10℃～30℃得溶液I；
2）将经步骤1）得到的溶液I经活性炭脱色后过滤，以得到滤液II；以及
3）将经步骤2）得到的滤液II的温度降至0℃～20℃以结晶，过滤后得到母液3和滤饼，所述滤饼经洗晶、干燥后得到美罗培南原料药；以及
4）将经步骤3）得到的母液3通过纳滤浓缩后，加入到下一批粗品制备中氢化、过滤后已析出粗品的母液（母液2）或未析出粗品的母液（母液1）中，结晶得到美罗培南粗品。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤1）中以重量百分比计，美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于92%，按无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.8%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于3.0%;
其中所述杂质A为：
Figure FDA0000195311873
所述杂质B为：
Figure FDA0000195311874
;
优选地，以重量百分比计，所述美罗培南粗品中C17H25N3O5S的含量不少于95%，以无水物计算；杂质A、杂质B均不大于0.6%；任何未知单个杂质不大于0.3%；除A和B外其它杂质总和不大于2.0%；
步骤1）中所述使美罗培南粗品溶解在温度为50℃～80℃的水中包括：将所述美罗培南粗品加入到10～20倍重量、优选15～20倍重量的5～20℃的注射用水中，搅拌混合均匀，然后将所得混悬液加热到50℃～80℃、优选60℃～80℃溶解；其中所述溶解的时间小于4分钟，优选小于1分钟；
优选地，将所得溶液的温度降至10℃～25℃；其中降温的时间小于4分钟，优选小于1分钟。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，步骤2）包括，将溶液I在15℃～25℃下经采用美罗培南粗品重量1～20%的活性炭脱色1～30分钟、优选1～10分钟后过滤，以得到滤液II；
或者，步骤2）中，溶液通过活性炭过滤器在线过滤脱色。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）包括，将滤液II的温度降至0℃～5℃以结晶，并养晶2～20小时，优选5～10小时；过滤后得到母液3和滤饼，所述滤饼用丙酮淋洗以洗晶，在20℃～40℃、优选25℃～30℃下真空干燥3～10小时、优选5～6小时，从而得到美罗培南原料药；
优选地，所述养晶为搅拌养晶，其中搅拌速度为100～200转/分钟，优选110～130转/分钟。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）还包括，在结晶前向步骤2）得到的滤液II中添加晶种；
其中添加晶种的温度为0℃～20℃，优选0℃～5℃；添加的晶种与美罗培南粗品的质量比为1%:1～10%:1，优选1%:1～2%:1。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3）中在结晶前，取滤液II的1%～10%（重量比），向其中加入有机溶剂结晶形成晶种，将所得晶种加入到剩余的滤液II中以进行结晶；
其中所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种，优选丙酮和/或四氢呋喃；所述部分滤液II与有机溶剂的重量（kg）:体积（L）比为1:2～1:6，晶种制备温度为5℃～20℃，优选10℃～15℃。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中，在5×105Pa～20×105Pa、优选15×105 Pa～20×105 Pa的压力和5～35℃、优选10～25℃的温度下进行母液3的纳滤浓缩，使得所述母液3与所得浓缩液的重量比为5:1～15:1、优选7:1～10:1；所得浓缩液中美罗培南含量为5～20重量%，优选7～15重量%。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4）中所述结晶得到美罗培南粗品的体系中的有机溶剂的总体积与水的体积比为3:1～6:1；有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇和甲基乙基酮中的一种或多种；优选地，结晶温度为5℃～15℃；
进一步优选地，通过下述方法制备美罗培南粗品过程中的母液1和母液2：
将保护美罗培南（或者保护美罗培南浓缩液）、THF、水、3,5,-二甲基吡啶、10%钯碳一并加入到高压反应釜中，除去空气，通入氢气，室温反应毕，过滤洗涤回收钯碳，得到母液1；
此母液中加入所述有机溶剂，控制温度10-15℃搅拌，过滤，洗涤，产品干燥，得美罗培南（化合物I）粗品及母液2。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述方法制备得到的原料药中美罗培南的含量为98.5%～101.0%，以无水物计算；所述原料药的有关物质中杂质A、杂质B均不大于 0.25%；任何未知单个杂质不大于0.05%；除A和B外其它杂质总和不大于0.2%；丙酮残留不大于400ppm，优选不大于100ppm。
15.一种美罗培南药物组合物，其含有根据权利要求1所述的美罗培南原料药和药学上可接受的辅料；
优选地，所述药学上可接受的辅料为无菌碳酸钠，其中美罗培南原料药与无菌碳酸钠的重量比为1000:195～1000：222；
进一步优选地，所述药物组合物为注射剂。
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