TWI697498B - 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途 - Google Patents

一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI697498B
TWI697498B TW106142934A TW106142934A TWI697498B TW I697498 B TWI697498 B TW I697498B TW 106142934 A TW106142934 A TW 106142934A TW 106142934 A TW106142934 A TW 106142934A TW I697498 B TWI697498 B TW I697498B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydrobromide salt
crystal form
compound
hydrobromide
formula
Prior art date
Application number
TW106142934A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201821428A (zh
Inventor
黃浩喜
卓國清
李英富
商國寧
梁臻
陳翠翠
儲婷
羅鳴
蘇忠海
Original Assignee
大陸商成都倍特藥業股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商成都倍特藥業股份有限公司 filed Critical 大陸商成都倍特藥業股份有限公司
Publication of TW201821428A publication Critical patent/TW201821428A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI697498B publication Critical patent/TWI697498B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供了3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯並二氮雜

Description

一種苯並二氮雜衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用 途
本發明涉及一種苯並二氮雜
Figure 106142934-A0305-02-0003-20
衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途，屬醫藥化學領域。
瑞馬唑侖，其結構如式(I)所示，化學名為3-[(4s)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯並二氮雜
Figure 106142934-A0305-02-0003-22
-4-基]丙酸甲酯。
Figure 106142934-A0305-02-0003-2
目前已知該化合物是短效中樞神經系統(CNS，Central Nervous System)抑制劑，具有包括鎮靜催眠、抗焦慮、肌肉鬆弛和抗驚厥作用。目前多用於以下臨床治療方案中的靜脈給藥：如手術期間中的手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術或內視鏡檢查期間的清醒性鎮靜；在施用其它麻醉劑和止痛劑之前或同時，作為用於全身麻醉的誘導和維持的組分；ICU鎮靜等。在專利申請CN101501019中報導，該化合物的游離鹼穩定性較差，只適合於低溫5 ℃保存，在40℃/75%相對濕度(RH)(開放)的條件下，樣品潮解、變色，含量顯著降低。
由於該化合物游離鹼存在的穩定性問題，多國研發人員對該化合物的鹽類進行了研究，如專利申請CN101501019B、WO2008/007081 A1分別報導了式(I)化合物的苯磺酸鹽、乙磺酸鹽，並顯示上述鹽類有良好的熱穩定性、低的吸濕性和高的水溶性，並且，CN104968348A中明確認為，上述苯磺酸鹽、乙磺酸鹽是式(I)化合物的最優選的鹽類。
緊隨其後，CN103221414B提出了一種式(I)化合物的托西酸鹽，並表示該托西酸鹽毒性低於苯磺酸鹽，並且某些晶型的熱穩定性、水溶性等更為良好。
將現有技術資訊進行整理，可以得出如下相關內容(表1)：
Figure 106142934-A0305-02-0004-3
由上表內容可以看出，不管是瑞馬唑侖游離鹼，還是瑞馬唑侖的已知鹽類衍生物，水溶性均不高於11mg/ml，僅僅處於微溶的範圍，在臨床使用複溶時需要長時間震盪溶解，還有可能殘留不溶性原料，導致藥物劑量不準確， 以及潛在的安全性風險，另外，在用於全麻這種藥物需求量較大的適應症上，會加大稀釋劑的用量，造成臨床使用的極度不便。故瑞馬唑侖已知鹽類衍生物溶解性是較大的劣勢，極待進一步改善。
針對現有瑞馬唑侖游離鹼及其相關鹽類存在的水溶性問題，本發明的目的是希望能夠將瑞馬唑侖的溶解性提高至易溶於水(30-100mg/ml)的程度。為了達到上述水溶性目標，發明人曾從多個方面入手進行了研究，例如現有鹽類的晶型、製劑輔料、新的成鹽類型等方面，希望能夠找到提高水溶性，同時保證較好的成藥性的可行手段。然而，對現有鹽類晶型、製劑輔料的篩選研究最終以失敗告終，並未找到更加合適的方法。而對多種鹽類進行的研究中，前期試驗過程中總共對20多種酸鹽進行了篩選，發現有8種鹽型，其中，硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽等7種鹽呈晶態形式，乙二磺酸鹽呈現無定型。對上述鹽類作出進一步的研究，結果如下表：
Figure 106142934-A0305-02-0005-4
Figure 106142934-A0305-02-0006-5
其中，硫酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽存在多晶型現象。硫酸鹽吸濕性高或結晶度較低，不易成藥，1,5-萘二磺酸和2-萘磺酸的溶解度較低，而甲磺酸的結晶度較低，不易成藥。
從上表可以看出，鹽酸鹽和氫溴酸鹽的溶解度及其他方面的性質都較為理想，美國FDA橙皮書收錄【Progress in Pharmaceutical Sciences,2012，Vol．36，No．4 151】的2006年前上市的1 356個化學結構明確的有機藥物中，與酸成鹽的藥物523個(占38.6%)，其中，使用頻率最高的與有機鹼成鹽的酸為鹽酸(占53.4%)。由此可見，目前上市的諸多酸鹽類藥品中，鹽酸鹽是優勢選擇。
不過，在對鹽酸鹽的穩定性進行分析研究時，其結果卻為發明人指出了使用比例最廣的鹽酸鹽對於該化合物穩定性太差：
Figure 106142934-A0305-02-0006-6
由表3可見，鹽酸鹽雖然水溶性良好，但是穩定性極差，因此放棄鹽酸鹽。
本發明在對上述多種鹽類進行長期的研究過程中意外地發現，式(I)化合物的氫溴酸鹽溶解度極佳(>100mg/ml)，顯著優於該化合物當前各市售或研發的其他鹽類產品，尤其適合注射劑的製備，並且各種晶型形式下的 穩定性也相對較好(見表3)。基於上述原因，本發明實際提供了如式(I)所示化合物的氫溴酸鹽：
Figure 106142934-A0305-02-0007-7
其中，式(I)化合物與氫溴酸的化學配比為1：1。
本發明在研究中還發現，式(I)化合物氫溴酸鹽存在多種晶型，發明人截至當前已經發現了4種晶型，分別命名為I、II、III和α晶型。發明人對不同的晶型進行了理化性質的研究比對，最終發現α晶型的穩定性最為優異，且依然保持了良好的水溶性，基於上述如此良好的溶解性，可以將該晶型製備成對主藥溶解性有較高要求的製劑(如注射劑)，同時，鑒於其良好的穩定性，注射劑中也可以無需限定於注射用粉劑(粉針)，也可以製備液體注射劑(水針)。
目前研究發現，式(I)化合物的光照降解雜質結構：
Figure 106142934-A0305-02-0007-8
其他條件降解雜質主要是：
Figure 106142934-A0305-02-0007-9
該雜質活性為式(I)化合物的1/300。若上述化合物或其鹽類衍生物穩定性較差，容易發生降解，輕則導致藥效活性降低，重則可能對人體產生一定毒副作用。穩定性是否良好，也是選擇化合物晶型的關鍵因素。
因此，本發明優選式(I)化合物氫溴酸鹽以α晶型形式存在。將α晶型與其他三種晶型的X-射線粉末衍射圖譜(Cu-ka輻射)進行比較可以發現，α晶型同時在約13.7±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2度2 θ處有明顯的特徵峰，α晶型的差示掃描量熱分析中，在170℃±2℃有熔融吸熱峰。因此，本發明中使用上述粉末衍射特徵峰或/和DSC熔融峰對α晶型的結構進行限定，在此限定基礎上，可以將α晶型與其他三種晶型明確區分。
本領域在對晶型結構的表徵上常使用的方法有X射線衍射法，紅外光譜法、拉曼光譜法、示差掃描量熱法等，其中，X射線衍射法是目前公認的專屬性最強表徵方法，在晶型專利申請中應以X射線衍射法為主要檢測手段，其餘方法可以作為輔助手段。本發明中就採用了X射線衍射法為主，DSC檢測為輔的表徵方式。
當然，除了上述三個明顯的區別特徵峰外，α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約8.2±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、15.1±0.2、20.7±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2度2 θ處的特徵峰。
進一步地，所述氫溴酸鹽的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約22.8±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.4±0.2、30.7±0.2度2 θ處的特徵峰。
進一步地，所述氫溴酸鹽的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約17.59(如圖3)或17.70(如圖4)度2 θ處的特徵峰。
本發明具體實施方式中製備的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖3或4所示。圖3、4為相同α晶型經不同粒徑處理時獲得的兩張略有差異的X-射線粉末衍射圖譜，經仔細比對，兩張圖譜中的主要特徵峰相同，峰強度相似。
本發明具體實施方式中製備的α晶型的DSC譜圖如圖5所示。
另據EMEA檔【20080124 EMEA關於要求進行基因毒性雜質評估的函件】指出苯磺酸與甲苯磺酸等低級磺酸類存在一個潛在風險，即若在工藝過程中使用醇類，可能導致基因毒性雜質苯磺酸酯或甲苯磺酸酯的產生，同理，使用醇類清潔的反應罐或儲存罐也可能提高該風險。因此，除了上述水溶性和穩定性的優勢以外，氫溴酸為低毒性，溴離子是人體16種微量元素之一，在安全性方面可能也存在很大優勢。
本發明還提供了上述氫溴酸鹽α晶型的製備方法，它包括如下操作步驟：(1)取式I所示化合物，與氫溴酸反應，將其在異丙醇和水組成的溶劑系統中製備成晶型III，這一方法主要包括：在異丙醇中與氫溴酸水溶液反應，析出晶型III，或將氫溴酸鹽在異丙醇溶劑中結晶獲得晶型III；(2)取晶體III，在一定溫度下暴露于具有高相對濕度的氣體中，直至晶體III轉晶至α晶型。
其中，步驟(2)中，所述溫度在50-60℃。
其中，步驟(2)中，所述高相對濕度是指相對濕度在65%以上。
進一步地，所述高相對濕度是指相對濕度在75%以上。
本發明一個具體實施方式中，所述氣體為空氣。
上述轉晶方法亦可稱為氣相介導轉晶，不同於溶劑介導轉晶，氣相介導轉晶的介質是氣體。轉晶時間可以為數小時到數天、數周或數月，這取決於相對濕度和溫度，這一時間可以通過常規檢測手段確定。
基於式(I)化合物氫溴酸鹽及其不同晶型極佳的溶解性(>100mg/ml)，將其用於製備注射劑，能夠更好的滿足注射劑對原料溶解度的 要求。因此，本發明還提供了將該氫溴酸鹽用於製備具有鎮靜或催眠作用的注射劑中的用途。
本發明所述鎮靜或催眠作用，是針對哺乳動物產生。同時，該藥物還具有一定的抗焦慮、誘導肌肉鬆弛、抗驚厥、麻醉的功效。具體給藥劑量，可以參見現有技術中瑞馬唑侖的有效用藥劑量。
另外，本發明還提供了一種藥物組合物，其含有如上所述的氫溴酸鹽。當然，除了氫溴酸鹽外，組合物中還可以包括及藥學上可接受的輔料。
本發明中所述「藥學上可接受的」是指包括任意不干擾活性成分的生物活性的有效性且對它被給予的宿主無毒性的物質。
「輔料」是藥物製劑中除主藥以外的一切附加材料的總稱，輔料應當具備如下性質：(1)對人體無毒害作用，幾無副作用；(2)化學性質穩定，不易受溫度、pH、保存時間等的影響；(3)與主藥無配伍禁忌，不影響主藥的療效和品質檢查；(4)不與包裝材料相互發生作用。
本發明一個具體實施方式中，所述藥物組合物以注射用製劑形式存在。
其中，所述注射劑選自液體注射劑(水針)、注射用無菌粉末(粉針)或注射用片劑(係指藥物用無菌操作法制成的模印片或機壓片，臨用時用注射用水溶解，供皮下或肌肉注射之用)。
其中，所述注射用粉劑的中除含有式(I)化合物的氫溴酸鹽外，還至少含有賦形劑。本發明中所述賦形劑，為有意加到藥物中的成分，其在所用的量上不應具有藥理學特性，但是，賦形劑可以有助於藥物的加工、溶解或溶出、通過靶向給藥途徑遞藥或有助於穩定性。
本發明所述賦形劑可以選自碳水化合物、無機鹽、聚合物中的一種或兩種以上的組合。其中碳水化合物包括單糖、寡糖或多糖類等。
單糖就是不能再水解的糖類，是構成各種二糖和多糖的分子的基本單位，可分為丙糖、丁糖、戊糖、己糖等，自然界的單糖主要是戊糖和己糖，例如，葡萄糖為己醛糖，果糖為己酮糖。
寡糖又稱為低聚糖，是少數單糖(2-10個)縮合的聚合物。
多糖是由糖苷鍵結合的糖鏈，至少要超過10個的單糖組成的聚合糖高分子碳水化合物。
其中，式I化合物與賦形劑的品質比為(1：0.5)~(1：200)。基於對成本、有效成分濃度等的考慮，本發明中建議將式(I)化合物與賦形劑的品質比設為1：5~1：86。
本發明中所述注射用無菌粉末可通過常規的無菌分裝或冷凍乾燥等工藝獲得。
本發明一個具體實施方式中，所述碳水化合物類賦形劑選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖中的一種或兩種以上的組合。本發明一個具體實施方式中，所述無機鹽類選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。當然，目前在凍乾粉針製劑中，常常將無機鹽類與碳水化合物聯合使用，因此，本發明在實際操作過程中，對賦形劑種類的選擇可以遵循已知理論進行常規篩選而獲得。例如：可以單獨使用乳糖、甘露醇、葡萄糖，或者使用它們兩者以上的組合物，又或者在單獨或多個碳水化合物存在的基礎上再加入氯化鈉等無機鹽。
本發明在研究過程中發現，採用式(I)化合物氫溴酸鹽來作為原料製備凍乾粉針劑時，選用多種不同的賦形劑均能夠達到良好的穩定性和複溶性，且優於瑞馬唑侖苯磺酸鹽凍乾粉針(CN201380036582.2)。這一發現，足以說明本發明提供的瑞馬唑侖氫溴酸鹽更適合用於製備凍乾粉針劑。
顯然，根據本發明的上述內容，按照本領域的普通技術知識和手段，在不脫離本發明上述基本技術思想前提下，還可以做出其他多種形式的修改、替換或變更。
以下通過具體實施例的形式，對本發明的上述內容再做進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
圖1為式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅲ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖2為式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅲ晶型的DSC譜圖；圖3為式(I)化合物氫溴酸鹽α晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖4為式(I)化合物氫溴酸鹽α晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖5為式(I)化合物氫溴酸鹽α晶型的DSC/TGA譜圖；圖6為式(I)化合物氫溴酸鹽α晶型的DVS譜圖；圖7為式(I)化合物氫溴酸鹽I晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖8為式(I)化合物氫溴酸鹽I晶型的DSC譜圖；圖9為式(I)化合物氫溴酸鹽I晶型的TGA譜圖；圖10為式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅱ晶型的X-射線粉末衍射譜圖；圖11為式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅱ晶型的DSC譜圖；圖12為式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅱ晶型的TGA譜圖。
本發明使用的式(I)化合物原料瑞馬唑侖，可以通過購買市售產品獲得，也可以按照已知方法進行製備(如專利US20070093475A等)。
實施例1式(I)化合物的氫溴酸鹽III晶型的製備
向100mL三口瓶中準確稱取式(I)化合物1.8g，加入8.2mL異丙醇攪拌使其全部溶解，然後將0.83g 47%的氫溴酸水溶液溶於6.3mL異丙醇中，並滴加到式(I)化合物的異丙醇溶液中，攪拌析晶，過濾，55℃減壓乾燥得式(I)化合物的氫溴酸鹽。
該結晶的X-射線衍射譜圖見附圖1，DSC和TGA圖譜見附圖2，熔點在163℃，定義該晶型為式(I)化合物的氫溴酸鹽Ⅲ晶型。
實施例2：式(I)化合物的氫溴酸鹽α晶型的製備
氫溴酸鹽Ⅲ晶型化合物在非流動狀態的一定濕度的氣體中，可以發生轉晶，獲得α晶型，特別是在濕度75%以上的空氣中，通過氣相介面介導，發生晶型轉化。該法的優點是不通過溶劑介導，不發生損失，且不引入溶劑殘留。
具體地，將上述實施例1中的式(I)化合物的氫溴酸鹽Ⅲ晶型化合物200mg，在50~55℃-RH75%條件下敞口放置20小時。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖見圖3，在約6.85、8.16、10.25、12.63、13.48、13.73、15.01、16.05、16.25、17.59、19.15、20.65、22.74、23.18、23.95、24.75、25.40、26.16、27.69、28.30、30.65確定產物為式(I)化合物的氫溴酸鹽α晶型。IC：溴離子含量15.74%，確認氫溴酸成鹽比例1：1；溶劑殘留：異丙醇0.01%。
實施例3：式(I)化合物的氫溴酸鹽α晶型的製備
將上述實施例1中的式(I)化合物的氫溴酸鹽Ⅲ晶型化合物500mg，在55~60℃-RH75%條件下敞口放置60小時。該結晶樣品的X-射線衍射譜圖和DSC譜圖經研究比對，確定產物為式(I)化合物的氫溴酸鹽α晶型。
X-射線衍射譜圖見圖4，在約6.96、8.24、10.48、12.77、13.61、13.85、15.20、16.05、16.28、17.70、19.40、20.80、22.85、23.23、24.05、24.92、25.55、26.25、27.79、28.45、30.70，DSC/TGA圖見附圖5，顯示熔點為170℃，該樣品由於在75%濕度下轉晶後沒有進一步乾燥，含有4.3%的游離水，體現在TGA上的60.78-79.45℃的一個失重平臺；另外，DVS圖譜顯示在一定濕度下有和水結合的能力，為無結晶水晶型。確定產物為式(I)化合物的氫溴酸鹽α晶型。
實施例4：式(I)化合物的氫溴酸鹽I晶型的製備
向10mL單口瓶中準確稱取式(I)化合物44mg(0.10mmol)，加入0.4mL乙酸乙酯攪拌使其全部溶解，反應溫度降至4℃，然後將1.1mL氫溴酸的甲醇溶液(1mol/L,0.11mmol)滴加到式(I)化合物的乙酸乙酯溶液中，攪拌析晶，抽濾，乙酸乙酯淋洗，30℃減壓乾燥得式(I)化合物的氫溴酸鹽，白色固體42mg，收率81%。
該結晶的X-射線衍射譜圖見附圖7，DSC圖譜見附圖8，在70℃、162℃和180℃附近有特徵吸收峰，定義該晶型為式(I)化合物的氫溴酸鹽的I晶型。式(I)化合物氫溴酸鹽I晶型的TGA譜圖見附圖9。
實施例5：式(I)化合物的氫溴酸鹽Ⅱ晶型的製備
向1mL離心管中準確稱取式(I)化合物22.26mg，加入100μL丙酮攪拌使其全部溶解，然後將10mg 47%的氫溴酸水溶液溶於75μL丙酮中，並滴加到式(I)化合物的丙酮溶液中，攪拌析晶，離心，30℃減壓乾燥得式(I)化合物的氫溴酸鹽，白色固體20mg，收率76%。
該結晶的X-射線衍射譜圖見附圖10，DSC圖譜見附圖11，在69℃、90℃、173℃及188℃附近有特徵吸收峰，定義該晶型為式(I)化合物的氫溴酸鹽Ⅱ晶型。式(I)化合物氫溴酸鹽Ⅱ晶型的TGA譜圖見附圖12。
實施例6 本發明α晶型與其他晶型的比較
將式(I)化合物氫溴酸鹽的α晶型與其他晶型進行比較，結果見表4：
Figure 106142934-A0305-02-0015-10
由上表可以看出，本發明製備的α晶型在強光、高熱和高濕等因素條件下，仍然能夠保證良好的穩定性，且明顯優於其他三種晶型。
實施例7 本發明α晶型與原鹽晶型的穩定性對照
參照專利CN200780028964.5和CN201310166860.8製備式(I)化合物的苯磺酸鹽I晶型，所得晶型在約7.19、7.79、9.38、12.08、14.06、14.40、14.72、15.59處有特徵峰。
將該原研苯磺酸鹽晶型與本發明氫溴酸鹽α晶型進行如下穩定性比較，結果見表5：
Figure 106142934-A0305-02-0015-11
Figure 106142934-A0305-02-0016-12
由上表可以看出，本發明製備的α晶型在強光、高熱和高濕等因素條件下，都表現出了比原研苯磺酸鹽晶型更好的穩定性。另外，從公開的資料來看，本發明製備的α晶型穩定性也比CN103221414B中的托西酸鹽晶型更好。
實施例8 注射用瑞馬唑侖氫溴酸鹽無菌粉末處方及工藝
按照表6的處方，採用如下製備工藝，製備無菌粉末，並對各處方的理化指標進行對比。
製備工藝：
處方1：在無菌條件下將瑞馬唑侖氫溴酸鹽直接分裝至棕色西林瓶中，紮蓋即得。
處方2~10：將賦形劑及瑞馬唑侖氫溴酸鹽溶於注射用水中，攪拌至溶解，用鹽酸/氫氧化鈉調整溶液pH值，分裝入西林瓶，經冷凍乾燥，即得。
Figure 106142934-A0305-02-0016-13
Figure 106142934-A0305-02-0017-14
各處方理化指標如下：
Figure 106142934-A0305-02-0017-15
處方9、10為按照專利CN201380036582.2報導的工藝，分別製備瑞馬唑侖氫溴酸鹽、瑞馬唑侖苯磺酸鹽凍乾粉針，兩種凍乾粉針比較如下：
Figure 106142934-A0305-02-0017-16
 注：1、加速放置條件為40℃，長期放置條件為25℃；2、複溶時間：注射用水/葡萄糖/生理鹽水溫和地渦旋至溶解完全混合均勻，記錄完全溶解所花的時間。
從上表可以看出，本發明將瑞馬唑侖氫溴酸鹽的凍乾粉針，在加速和長期穩定性實驗中都保持了良好的穩定性，其穩定性和複溶性都優於瑞馬唑侖苯磺酸鹽凍乾粉針(CN201380036582.2)。
Figure 106142934-A0305-02-0002-1

Claims (20)

  1. 一種如式(I)化合物的氫溴酸鹽：
    Figure 106142934-A0305-02-0020-17
     其中，式(I)化合物與氫溴酸的結晶鹽的化學配比為1：1，所述氫溴酸鹽以α晶型形式存在，其中所述α晶型的氫溴酸鹽使用Cu-ka輻射，得到的X-射線粉末衍射圖譜中，至少包括位於約13.7±0.2、16.0±0.2、19.2±0.2度2 θ處的特徵峰。
  2. 如請求項1所述之氫溴酸鹽，其中所述氫溴酸鹽的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約8.2±0.2、10.3±0.2、12.6±0.2、15.1±0.2、20.7±0.2、23.2±0.2、25.5±0.2度2 θ處的特徵峰。
  3. 如請求項2所述之氫溴酸鹽，其中所述氫溴酸鹽的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約22.8±0.2、26.2±0.2、27.7±0.2、28.4±0.2、30.7±0.2度2 θ處的特徵峰。
  4. 如請求項2或3所述之氫溴酸鹽，其中所述氫溴酸鹽的α晶型的X-射線粉末衍射圖譜中還包括位於約17.59或17.70度2 θ處的特徵峰。
  5. 如請求項1-3任意一項所述之氫溴酸鹽，其中所述α晶型的X-射線粉末衍射圖譜如圖3或圖4所示。
  6. 如請求項1-3任意一項所述之氫溴酸鹽，其中所述α晶型的差示掃描量熱分析中，在170℃±2℃有熔融吸熱峰。
  7. 一種如請求項1至3任一項所述之氫溴酸鹽的製備方法，包括如下操作步驟：(1)取式(I)所示化合物與氫溴酸反應，將其在異丙醇和水組成的溶劑系統中製備成氫溴酸鹽的晶型III；(2)取晶型III，在一定溫度下暴露於具有高相對濕度的氣體中，直至晶體III轉晶至α晶型；其中，步驟(2)中，所述溫度在50-60℃，所述高相對濕度是指相對濕度在65%以上。
  8. 如請求項7所述之氫溴酸鹽的製備方法，其中步驟(1)的具體操作為：在異丙醇中與氫溴酸水溶液反應，析出晶型III，或將氫溴酸鹽在異丙醇溶劑中結晶獲得晶型III。
  9. 如請求項8所述之氫溴酸鹽的製備方法，其中所述高相對濕度是指相對濕度在75%以上。
  10. 如請求項7所述之氫溴酸鹽的製備方法，其中步驟(2)中，所述氣體為空氣。
  11. 如請求項1所述之氫溴酸鹽在製備具有鎮靜、催眠、抗焦慮、誘導肌肉鬆弛、抗驚厥或麻醉作用的注射劑中的用途。
  12. 一種藥物組合物，包含有請求項2所述氫溴酸鹽的注射用製劑。
  13. 如請求項12所述之藥物組合物，其中所述注射用製劑選自為注射液或注射用無菌粉末。
  14. 如請求項13所述之藥物組合物，其中所述注射用無菌粉末除含有式I化合物的氫溴酸鹽，還包含至少一種賦形劑。
  15. 如請求項14所述之藥物組合物，其中所述的賦形劑選自糖類、無機鹽類、聚合物類中的一種或兩種以上的組合。
  16. 如請求項14所述之藥物組合物，其中所述的糖類選自單糖類、寡糖類或多糖類。
  17. 如請求項15或16所述之藥物組合物，其中所述的糖類選自乳糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、葡萄糖、葡聚糖中的一種或兩種以上的組合。
  18. 如請求項15所述之藥物組合物，其中所述無機鹽類選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣中的一種或兩種以上的組合。
  19. 如請求項14所述之藥物組合物，其中式(I)化合物與賦形劑的重量比為1：0.5至1：200。
  20. 如請求項19所述之藥物組合物，其中式(I)化合物與賦形劑的重量比為1：5至1：86。
TW106142934A 2016-12-09 2017-12-07 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途 TWI697498B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611132114.7 2016-12-09
CN201611132114.7A CN108503644B (zh) 2016-12-09 2016-12-09 一种苯并二氮杂*衍生物的氢溴酸盐及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201821428A TW201821428A (zh) 2018-06-16
TWI697498B true TWI697498B (zh) 2020-07-01

Family

ID=62492211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106142934A TWI697498B (zh) 2016-12-09 2017-12-07 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US10618904B2 (zh)
EP (1) EP3553059B1 (zh)
JP (1) JP6843243B2 (zh)
CN (1) CN108503644B (zh)
TW (1) TWI697498B (zh)
WO (1) WO2018103119A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2916845T3 (es) * 2017-02-09 2022-07-06 Assia Chem Ind Ltd Proceso para la preparación de remimazolam y formas en estado sólido de sales de remimazolam
CN112209932B (zh) * 2019-07-12 2023-03-24 成都倍特药业股份有限公司 一种化合物氢溴酸盐的新固体形态及其制备方法和用途
CN112462015B (zh) * 2020-11-18 2022-07-12 海南倍特药业有限公司 一种氢溴酸瑞马唑仑细菌内毒素的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104768557A (zh) * 2012-08-31 2015-07-08 Paion英国有限公司 催眠镇静剂的给药方案

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9911152D0 (en) * 1999-05-14 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Short-acting benzodiazepines
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
GB2441811B (en) 2006-07-08 2010-12-01 Vetco Gray Controls Ltd Transmitting communications and power channels
PT2081921E (pt) * 2006-07-10 2010-12-10 Paion Uk Ltd Sais de benzodiazepina de acção curta e suas formas polimórficas
GB0613693D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts (3)
GB0613692D0 (en) 2006-07-10 2006-08-16 Cenes Ltd Benzodiazepine salts
CN102964349A (zh) 2011-08-31 2013-03-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并二氮杂*衍生物的托西酸盐及其多晶型、它们的制备方法和用途
MX368854B (es) 2012-05-22 2019-10-18 Paion Uk Ltd Composiciones que comprenden benzodiazepinas de acción corta.
WO2015076340A1 (ja) * 2013-11-21 2015-05-28 小野薬品工業株式会社 全身麻酔および／または鎮静のための注射用組成物
CN105130996B (zh) * 2015-08-07 2017-05-03 成都倍特药业有限公司 苯并二氮杂*衍生物的1,5‑萘二磺酸盐及晶型和它们的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104768557A (zh) * 2012-08-31 2015-07-08 Paion英国有限公司 催眠镇静剂的给药方案

Also Published As

Publication number Publication date
JP2020500887A (ja) 2020-01-16
JP6843243B2 (ja) 2021-03-17
US20190308981A1 (en) 2019-10-10
EP3553059A4 (en) 2020-05-13
EP3553059B1 (en) 2021-10-13
CN108503644A (zh) 2018-09-07
US10618904B2 (en) 2020-04-14
CN108503644B (zh) 2019-06-14
WO2018103119A1 (zh) 2018-06-14
EP3553059A1 (en) 2019-10-16
TW201821428A (zh) 2018-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008215384B2 (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
TWI697498B (zh) 一種苯並二氮雜䓬衍生物的氫溴酸鹽及其製備方法和用途
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
US11168072B2 (en) Crystal form of morpholino quinazoline compound, preparation method therefor and use thereof
CN108658983A (zh) 用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用
EP2927226A1 (en) Monohydrate crystal of fimasartan potassium salt, method for preparing same, and pharmacological composition comprising same
CN111868057B (zh) 一种二氢嘧啶类化合物的固体形式及其制备方法和用途
US11242340B2 (en) Crystal forms of demethyleneberberine hydrochloride and preparation method therefor
CN114644642B (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
CN111217757B (zh) 一种恩杂鲁胺化合物及其药物组合物制剂
CN114853762A (zh) 一种咪唑并三嗪类化合物的固体形式及其制备方法和用途
CN103864756B (zh) 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
CN103073543A (zh) 一种枸橼酸托烷司琼晶型ⅰ的制备和应用
US8431577B2 (en) Crystalline form of eszopiclone, composition, preparation and uses thereof
CN105384730A (zh) 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN108264465A (zh) 盐酸达泊西汀一水合物及其制备方法和用途
CN103724359B (zh) 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
US20230010368A1 (en) Crystalline form of acetylcholinesterase inhibitor and preparation method therefor and application thereof
WO2023006057A1 (zh) 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体
EP4029867A1 (en) Solid forms of galantamine benzoate gluconate
CN101684103B (zh) 1,2,4-三唑结构的化合物、其制备方法和用途
WO2019206266A1 (zh) 丙戊酸磷脂衍生物的晶型及其制备方法
JP2009527466A (ja) ファルネシルジベンゾジアゼピノンの結晶形
CN105985252A (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN117924291A (zh) 咪唑并吡嗪衍生物的晶型及其制备方法和应用