CN105985252A - 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为：13.780±0.2、15.459±0.2、16.640±0.2、19.538±0.2、20.740±0.2度处有特征峰。此外，本发明还公开了该新晶型的制备方法和药物组合物。本发明所描述的门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV具有理化性质优异、稳定性好、更适于工业化规模制备等优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，是涉及门冬氨酸鸟氨酸晶型IV及其制备方法，含有它的药物组合物及其在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸最先于20世纪70年代在德国用于临床，1991年收载德国药典，并被美国FDA批准用于治疗肝性脑病。门冬氨酸鸟氨酸有两种剂型，即门冬氨酸鸟氨酸颗粒剂(Ornithine
Aspartate Granules)和门冬氨酸鸟氨酸注射剂(Ornithine
Aspartate for Injection)。本品化学名称为(S)-2，5- 二氨基戊酸(s)-2- 氨基丁二酸盐，即L-天门冬氨酸和L-鸟氨酸的盐。分子式：C9H19N3O6。分子量：265.27。其结构式如式I为：
式I。
随着临床应用经验的积累，逐步发现了门冬氨酸鸟氨酸在肝病相关治疗中更广泛的应用。临床应用于治疗肝性脑病—一种终末期肝病的严重并发症之一；治疗慢性乙型肝炎；肝癌病人术中及术后的治疗，对肝性脑病尤其有效。
英国专利GB965637公开了将L-鸟氨酸盐酸盐溶解于水，通过“Amberlite”IR-120阳离子交换树脂（铵盐型）吸附洗脱，再用氨水解离，蒸馏除去氨，得到游离鸟氨酸，与L-天门冬氨酸在水溶液中，通过加入甲醇析晶；方法二是梯度结晶法，采用消旋的游离DL-鸟氨酸与L-天门冬氨酸先在水中溶解，加入甲醇析出D-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐。过滤后的母液继续加入甲醇，则析出了L-鸟氨酸-L-天门冬氨酸盐（晶型I）。方法一采用了离子交换树脂，操作复杂；方法二梯度结晶法不容易控制，得到的产品品质较差，且成盐析分收率低。
Kim,
Y等人采用溶析结晶方式，用无水甲醇作为溶析剂，获得了门冬氨酸鸟氨酸半水化物（晶型II）。采用常规加料方式时，当结晶温度低于50℃，将无水甲醇滴加到门冬氨酸鸟氨酸料液中可以获得纯的门冬氨酸鸟氨酸半水化合物；采用反滴加方式，将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以流加速率4
ml/min加入到无水甲醇中，结晶温度低于30℃可以析出门冬氨酸鸟氨酸半水化合物。
中国专利CN102516106公开了一种门冬氨酸鸟氨酸一水化合物（晶型III）的制备方法：将门冬氨酸鸟氨酸固体加入到7-9倍（重量-体积比）异丙醇：二氧六环：水=6-4：3-1：3-1的混合液中，并将溶液加热至80℃-85℃。然后再向溶液加入质量为门冬氨酸鸟氨酸0.1%-0.3%的醇酸铵，趁热过滤，自然冷却至室温，再保温5-7小时，析出结晶，过滤，干燥后得到一水化合物晶体（晶型III）。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于门冬氨酸鸟氨酸而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV。
本发明的另一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法。
本发明还有一个目的是提供门冬氨酸鸟氨酸晶型IV作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体的药用组合物，及其在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
现结合本发明目的对本发明内容进行具体描述。
本发明的门冬氨酸鸟氨酸具有下述结构式：
。
门冬氨酸鸟氨酸晶型IV具有以下特征：
用D/max-3A型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu/Kα 1线（λα 1=1.54056Ǻ）单色辐射，40 kV，40 mA激发，其图谱具有下列衍射角(2θ)，晶面间距(d值)和强度(%)，2θ的误差为0.2（参见附图1）
。
门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，用溴化钾（KBr）压片，测得的红外光谱具有如下的特征吸收峰：
3423cm-1、3052cm-1、2123cm-1、1643cm-1、1451cm-1、1367cm-1、1326cm-1、1234cm-1、1154cm-1、
1496cm-1（参见附图2）。
热重分析（TG）显示门冬氨酸鸟氨酸晶型IV中不含结晶水（参见附图3）。
差示扫描量热法（DSC）显示门冬氨酸鸟氨酸晶型IV其扫描图在203℃处有一个吸热峰（参见附图4）。
门冬氨酸鸟氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD图显示其稳定性良好（参见附图5）。
本发明中门冬氨酸鸟氨酸晶型IV是采用溶析结晶方式获得的，包括如下步骤：
（1）将门冬氨酸鸟氨酸溶入水中；
（2）将步骤（1）中的水溶液和溶析剂加热；
（3）将步骤（2）中的水溶液加入到步骤（2）中的溶析剂中；
（4）搅拌下析出固体；
（5）过滤收集固体，并干燥。
其中，溶析剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇。
作为优先的实施方式，步骤（1）中门冬氨酸鸟氨酸的浓度为0.5
mol/L ；步骤（2）中溶析剂为甲醇，加热的温度为40oC至65oC，水溶液与溶析剂的体积比为1:9。
具体操作过程为：
首先，配制0.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及溶析剂甲醇加热至40oC至80oC，控制溶液和溶析剂的体积比为1：9，然后用反滴加的方式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型Ⅳ。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%~90%（重量），更优选的范围为0.5%~70%。
本发明还提供了门冬氨酸鸟氨酸晶型IV在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎的药物中的应用。
本发明所述的门冬氨酸鸟氨酸IV晶型，稳定性良好，制备方法操作简便，收率高，成本低，适合于工业化生产。
附图说明
图1为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的X-粉末衍射XRPD图。
图2为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的红外光谱IR图。
图3为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的热重分析TG图。
图4为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的差示扫描量热法DSC图。
图5 为门冬氨酸鸟氨酸晶型IV放置22天、27天X-粉末衍射XRPD图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步地说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
门冬氨酸鸟氨酸晶型IV制备方法：
实施例1
首先，配制0.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及溶析剂甲醇加热至60oC，控制溶液和溶析剂的体积比为1：12，然后采用反滴加的方式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型Ⅳ。
实施例2
首配制1.0 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及溶析剂甲醇加热至55oC，控制溶液和溶析剂的体积比为1：9，然后采用反滴加的方式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型Ⅳ。
实施例3
首先，配制1.5 mol/L的门冬氨酸鸟氨酸水溶液，同时分别将门冬氨酸鸟氨酸水溶液以及溶析剂甲醇加热至65oC，控制溶液和溶析剂的体积比为1：6，然后采用反滴加的方式将门冬氨酸鸟氨酸水溶液加入到溶析剂中并适当搅拌，待析出固体，过滤，干燥得到晶型Ⅳ。
实施例4
门冬氨酸鸟氨酸晶型IV稳定性试验
试验方法：留样观察法
将制备出的门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV存放在3-5℃的恒温箱中，每隔一段时间，取样观察其外观及含量的变化。
结论：门冬氨酸鸟氨酸新晶型IV放置22天，27天X-粉末衍射XRD图（见附图5）显示其稳定性好。
Claims (13)
1.一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为：13.780±0.2、15.459±0.2、16.640±0.2、19.538±0.2、20.740±0.2度处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，衍射角度2θ为：13.780、15.459、16.640、19.538、20.740度处有特征峰。
3. 根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末X-衍射图谱中，其特征峰如下：
。
4. 根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：所述晶型的粉末红外光谱显示的特征吸收如下：3423cm-1、3052cm-1、2123cm-1、1643cm-1、1451cm-1、1367cm-1、1326cm-1、1234cm-1、1154cm-1、1496cm-1。
5. 根据权利要求1所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱如说明书附图1 所示。
6. 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于: 采用溶析结晶方式获得。
7. 根据权利要求6所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，包括如下步骤：
（1）将门冬氨酸鸟氨酸溶入水中；
（2）将步骤（1）中的水溶液和溶析剂加热；
（3）将步骤（2）中的水溶液加入到步骤（2）中的溶析剂中；
（5）过滤收集步骤（3）中固体，并干燥。
8. 根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的门冬氨酸鸟氨酸水溶液的浓度为 0.1~1.5 mol/L。
9. 根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的溶析剂为甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇。
10. 根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的加热温度为40oC~65oC。
11. 根据权利要求7所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的水溶液与溶析剂的体积比为1:6~1:12。
12. 一种药物组合物，其特征在于：包含作为活性成分的权利要求1-5中任一权利要求所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV和药学上可接受载体。
13. 权利要求1-5中任一权利要求所述的门冬氨酸鸟氨酸晶型IV在制备治疗肝性脑病、慢性乙型肝炎药物中的应用。
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| CN102827017A (zh) * | 2011-06-14 | 2012-12-19 | 上海励睿化学科技有限公司 | 一种复盐化合物晶型及其制备方法 |
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2015
- 2015-02-11 CN CN201510071457.6A patent/CN105985252B/zh active Active
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