CN108440324A - 一种门冬氨酸鸟氨酸及其结晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，包括以下内容：1)取门冬氨酸鸟氨酸粗品溶解于良性溶剂中，脱色、搅拌、过滤得滤液；2)所述滤液中加入不良溶剂，降温至第一温度，保温静置；3)再降温至第二温度，保温搅拌；4)经离心、干燥得到成品。本发明制得门冬氨酸鸟氨酸成品杂质含量低，溶剂残留含量低，工艺操作简单。

Description

一种门冬氨酸鸟氨酸及其结晶方法
技术领域
本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种门冬氨酸鸟氨酸及其结晶方法。
背景技术
门冬氨酸鸟氨酸，中文化学名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸盐。其化学结构式如(I)所示：
门冬氨酸鸟氨酸，是由德国麦氏大药厂制备并于2009年在美国首次上市。门冬氨酸-鸟氨酸能显著降低血氨水平，改善肝组织的微循环，有利于肝细胞的能量供应，是治疗各种肝病所致肝性脑病的治疗因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨症，特别适用于因肝脏疾患引起的中枢神经系统症状的解除及肝昏迷的抢救的理性药物之一。因为它的良好药效，且毒性作用很小。
发明内容
申请人发现门冬氨酸鸟氨酸在大规模商业化生产过程中工艺开发具有较大难度，放大制备该化合物的工艺难点主要有以下两个方面：
1.门冬氨酸鸟氨酸注射剂规格为(5g/10mL)，即每个制剂单位含原料药5g，制剂中原料药规格非常大(大部分药品制剂单位含原料药小于500mg)，由于制剂规格大，根据ICHQ3指导原则，对于杂质限度的控制要求更严，工艺开发难度就越大。
2.按照使用说明每人最大使用量为20安瓿(相当于100g原料)，根据ICHQ3C残留溶剂控制的相关指导原则，该原料中的残留溶剂的限度为一般药品的十分之一。这对工艺研发和放大要求比较高，特别是放大生产阶段，如果工艺控制不当很容易出现溶剂残留不合格的现象。
申请人通过实验发现，粒径太大，产品颗粒过大容易包裹杂质和溶剂，从而导致产品的杂质和溶剂残留超标；粒径过小，产品粘度会比较大，影响结晶工艺中离心或者抽滤操作，导致产品离心或者抽滤操作中固体和液体难以完全分离，进而导致产品检测报告杂质和溶剂残留过大而显示产品质量不合格。进一步研究发现将门冬氨酸鸟氨酸粒度控制Dv(90)控制在50-100μm范围，产品在该粒径范围之内产品颗粒大小合适，产品粒径大小在这个范围不会因为太小而粘度变大，也不会因为粒径太大而大量包裹杂质。
本申请中术语“D90”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的颗粒占90％，例如“D90＝100”表示“不大于100微米的颗粒占90％”。无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现5％左右的差异或者本领域人员认为的合理差异。
本发明还提供了制得上述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，包括以下内容：
1)取门冬氨酸鸟氨酸粗品溶解于良性溶剂中，脱色、搅拌、过滤得滤液；
2)所述滤液中加入不良溶剂，降温至第一温度，保温并静置；
3)降温至第二温度，保温搅拌；
4)经离心、干燥得到成品。
以上所述门冬氨酸鸟氨酸粗品采用现有公开的技术制得，是指待精制的门冬氨酸鸟氨酸固体样品，粗品纯度一般在98.5～99.5％。以上记载的第一温度、第二温度，在此处表示对不同温度的代称，也可以换成温度A、温度B，或者其他能起到区分这些温度的名称。通过本发明的实施方式可以看出，第二温度低于第一温度。
其中，第一温度，应满足的要求是，在该温度下加入不良溶剂后可以析出晶体。
进一步的，步骤1)中，所述良性溶剂和门冬氨酸鸟氨酸粗品的质量比为1-3:1。良性溶剂是指门冬氨酸鸟氨酸溶解度高的溶剂，本申请一实施例中，优选采用水，其成本低，来源广泛。
进一步的，步骤1)中，采用活性炭进行脱色，所述活性炭与门冬氨酸鸟氨酸粗品的质量比为0.03-0.05:1。
进一步的，步骤2)中，所述不良溶剂是指门冬氨酸鸟氨酸溶解度低的溶剂，包括醇类溶剂，优选自甲醇和/或乙醇。
申请人通过实验发现，门冬氨酸鸟氨酸成品的杂质水平及溶剂残留水平跟产品的粒径大小具有重要的联系。通过实验还发现初始析晶的温度、降温方式以及搅拌状态对产品的粒径大小具有重要的影响。
进一步的，步骤2)中，降温的速率为5-10℃/h。
进一步的，步骤2)中，所述第一温度为30-50℃。降温至第一温度以后，停止搅拌，保温静置1-3h，析晶。
进一步的，步骤2)中，所述不良溶剂与门冬氨酸鸟氨酸粗品的质量比为3-6：1。
进一步的，步骤3)中，所述第二温度为0-20℃。降温至第二温度后，保温搅拌2-3h。
最终进行固液分离时，可以使用离心方法，也可以使用其他常规手段，如过滤等。再用所述不良溶剂洗涤至少一次。在46-55℃温度下真空干燥12-24h。优选的真空度≥0.08MPa。
本发明有益效果：
本发明制得门冬氨酸鸟氨酸成品杂质含量低，溶剂残留不高于120ppm，低于所选不良溶剂残留的限度值，整个制备过程简单。
说明书附图
图1实施例1所得产品检测图谱；
图2实施例2所得产品检测图谱；
图3实施例3所得产品检测图谱；
图4实施例1所得产品粒径分布图；
图5实施例2所得产品粒径分布图；
图6实施例3所得产品粒径分布图。
具体实施方式
为了充分说明本发明专利的制备思路和构思，在下述实施例中验证本发明说述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
实施例1
一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，具体制备步骤如下：
向2000L反应釜中加入380.0kg的纯化水，开启搅拌，加入门冬氨酸鸟氨酸粗品380.0kg，加热至80℃，待固体溶解完全后，加入11.4kg活性炭，搅拌吸附1～2h，过滤，滤饼用剩余纯化水洗涤，合并母液,滤饼弃。将母液抽至精制罐中，开动搅拌同时滴加1140.0kg甲醇，将体系温度升至80℃；滴加甲醇完毕后，开始降温。当降温至50℃的时候开始有产品析出，停止降温，并关闭搅拌，体系静置1h后，开启搅拌继续降温至20℃，此时有大量固体产生，保持20℃搅拌3h后，开始离心。离心所得固体用190kg甲醇淋洗。湿品于48～52℃热风干燥过夜，得产品351.0kg，精制收率92.4％，产品HPLC纯度99.93％，最大单杂0.03％，杂质0.07％，溶剂残留甲醇52ppm(小于该项目限度300ppm，其他溶剂均未检出)。Dv(90)控制为90.7μm。
实施例2
一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，具体制备步骤如下：
向2000L反应釜中加入900.0kg的纯化水，开启搅拌，加入门冬氨酸鸟氨酸粗品300.0kg，加热至60℃，待固体溶解完全后，加入1.9kg活性炭，搅拌吸附1～2h，过滤，滤饼用剩余纯化水洗涤，合并母液,滤饼弃。将母液抽至精制罐中，开动搅拌同时滴加1800.0kg乙醇，将体系温度升至60℃；滴加乙醇完毕后，开始降温。当降温至30℃的时候开始有产品析出，停止降温，并关闭搅拌，体系静置1h后，开启搅拌继续降温至10℃，此时有大量固体产生，保持10℃搅拌2h后，开始离心。离心所得固体用300kg乙醇淋洗。湿品于48～52℃热风干燥过夜，得产品274.5kg，精制收率91.5％，产品HPLC纯度99.93％，最大单杂0.03％，杂质0.07％，溶剂残留乙醇120ppm(小于该项目限度500ppm，其他溶剂均未检出)。Dv(90)控制为58.8μm。
实施例3
一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，具体制备步骤如下：
向2000L反应釜中加入800.0kg的纯化水，开启搅拌，加入门冬氨酸鸟氨酸粗品400.0kg，加热至65℃，待固体溶解完全后，加入1.6kg活性炭，搅拌吸附1～2h，过滤，滤饼用剩余纯化水洗涤，合并母液,滤饼弃。将母液抽至精制罐中，开动搅拌同时滴加2000.0kg甲醇，将体系温度升至65℃；滴加甲醇完毕后，开始降温。当降温至40℃的时候开始有产品析出，停止降温，并关闭搅拌，体系静置1h后，开启搅拌继续降温至0℃，此时有大量固体产生，保持0℃搅拌3h后，开始离心。离心所得固体用320kg甲醇淋洗。湿品于48～52℃热风干燥过夜，得产品380kg，精制收率95.0％，产品HPLC纯度99.92％，最大单杂0.03％，杂质0.08％，溶剂残留乙醇80ppm(小于该项目限度300ppm，其他溶剂均未检出)。Dv(90)控制为81.0μm。
实施例4
一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，具体制备步骤如下：
向200L反应釜中加入80.0kg的纯化水，开启搅拌，加入门冬氨酸鸟氨酸粗品40.0kg，加热至65℃，待固体溶解完全后，加入0.16kg活性炭，搅拌吸附1～2h，过滤，滤饼用剩余纯化水洗涤，合并母液,滤饼弃。将母液抽至精制罐中，开动搅拌同时滴加200.0kg甲醇，将体系温度升至65℃；滴加甲醇完毕后，降温至5℃，保持5℃搅拌2h后，开始离心。离心所得固体用32kg甲醇淋洗。湿品于48～52℃热风干燥过夜，得产品36kg，精制收率90.0％，产品HPLC纯度99.60％，最大单杂0.13％，溶剂残留甲醇450ppm(超过该项目限度300ppm，其他溶剂均未检出)。Dv(90)控制为136μm，产品杂质和溶剂残留均较大。
实施例5
一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，具体制备步骤如下：
向200L反应釜中加入80.0kg的纯化水，开启搅拌，加入门冬氨酸鸟氨酸粗品40.0kg，加热至65℃，待固体溶解完全后，加入0.18kg活性炭，搅拌吸附1～2h，过滤，滤饼用剩余纯化水洗涤，合并母液,滤饼弃。将母液抽至精制罐中，开动搅拌同时滴加200.0kg乙醇，将体系温度升至65℃；滴加甲醇完毕后，降温至0℃，保持0℃搅拌5h后，开始离心。离心所得固体用35kg乙醇淋洗。湿品于48～52℃热风干燥过夜，得产品37kg，精制收率92.5％，产品HPLC纯度99.65％，最大单杂0.11％，溶剂残留甲醇680ppm(超过该项目限度500ppm，其他溶剂均未检出)。Dv(90)控制为25μm，产品的杂质和溶剂残留均较大，溶剂残留超过限度范围。
表1为实施例1-5制得门冬氨酸鸟氨酸成品的产品质量。
由此可见，本发明公开了一种可以放大制备门冬氨酸鸟氨酸的方法，采用该工艺条件，可以有效地控制产品的粒径，从而达到控制产品的纯度和溶剂残留等产品关键质量属性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种门冬氨酸鸟氨酸，其特征在于：Dv(90)在50-100μm。
2.一种门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于，包括以下内容：
1)取门冬氨酸鸟氨酸粗品溶解于良性溶剂中，脱色、搅拌、过滤得滤液；
2)所述滤液中加入不良溶剂，降温至第一温度，保温静置；
3)再降温至第二温度，保温搅拌；
4)经离心、干燥得到成品。
3.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤1)中，所述良性溶剂和门冬氨酸鸟氨酸粗品的质量比为1-3:1；优选的，良性溶剂为水。
4.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤2)中，所述不良溶剂为醇类溶剂。
5.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤2)中，降温的速率为5-10℃/h。
6.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤2)中，所述第一温度为30-50℃。
7.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤2)中，保温静置时长为1-3h。
8.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤3)中，所述第二温度为0-20℃。
9.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤3)中，保温搅拌时长为2-3h。
10.根据权利要求2所述门冬氨酸鸟氨酸的结晶方法，其特征在于：步骤4)中，干燥温度为45-55℃，干燥时间为12-24h。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627671A (zh) * 2019-09-30 2019-12-31 河北一品制药股份有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸的工业化制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1034358A (en) * 1963-05-01 1966-06-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Body-protein-biosynthesis promoting composition
US3360549A (en) * 1962-09-17 1967-12-26 Kyowa Hakko Kogyo Kk Ornithine aspartate and a process for its preparation
US5405761A (en) * 1990-07-02 1995-04-11 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of salts of L-ornithine
US5591613A (en) * 1990-07-02 1997-01-07 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine
CN102827017A (zh) * 2011-06-14 2012-12-19 上海励睿化学科技有限公司 一种复盐化合物晶型及其制备方法
CN104058981A (zh) * 2013-03-18 2014-09-24 辽宁科泰生物基因制药股份有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
CN105154499A (zh) * 2015-09-30 2015-12-16 精晶药业股份有限公司 L-天门冬氨酸-l-鸟氨酸的制备方法
CN105985252A (zh) * 2015-02-11 2016-10-05 上海美悦生物科技发展有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3360549A (en) * 1962-09-17 1967-12-26 Kyowa Hakko Kogyo Kk Ornithine aspartate and a process for its preparation
GB1034358A (en) * 1963-05-01 1966-06-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Body-protein-biosynthesis promoting composition
US5405761A (en) * 1990-07-02 1995-04-11 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of salts of L-ornithine
US5591613A (en) * 1990-07-02 1997-01-07 Degussa Aktiengesellschaft Method for the preparation of D-arginine and L-ornithine
CN102827017A (zh) * 2011-06-14 2012-12-19 上海励睿化学科技有限公司 一种复盐化合物晶型及其制备方法
CN104058981A (zh) * 2013-03-18 2014-09-24 辽宁科泰生物基因制药股份有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸的制备方法
CN105985252A (zh) * 2015-02-11 2016-10-05 上海美悦生物科技发展有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN105154499A (zh) * 2015-09-30 2015-12-16 精晶药业股份有限公司 L-天门冬氨酸-l-鸟氨酸的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110627671A (zh) * 2019-09-30 2019-12-31 河北一品制药股份有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸的工业化制备方法
CN110627671B (zh) * 2019-09-30 2023-01-17 河北一品制药股份有限公司 一种门冬氨酸鸟氨酸的工业化制备方法

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