CN102382072A - 一种d-环丝氨酸的精制方法 - Google Patents

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于东海
王素兰
杨彦军
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Abstract

本发明公开了一种D-环丝氨酸的精制方法，包括下述步骤：①配制氨水溶液备用；②将氨水溶液用冰盐水降温；③取D-环丝氨酸加入到氨水溶液中，搅拌均匀至完全溶解得到溶解液；④在步骤③的溶液中缓慢加入醇，搅拌30分钟；⑤按每100公斤D-环丝氨酸加入0.005-0.02公斤8-羟基喹啉的重量比；取8-羟基喹啉加入到步骤④的含醇溶液中，保温并搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降至-5℃；⑥在步骤⑤的滤液中加入酸，调pH值，搅拌，离心，将固体减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品。本发明可以将临床上超过保存期的D-环丝氨酸回收、进行精制，使其达到较高纯度，成为合格品，可重新使用。

Description

一种D-环丝氨酸的精制方法
技术领域
 本发明涉及药品，是一种D-环丝氨酸的精制方法。
背景技术
D-环丝氨酸属于抗生素类药物，在临床上应用于治疗耐药结核杆菌的感染。目前制备D-环丝氨酸主要采用发酵法及合成法两种，用这些方法制备的D-环丝氨酸其纯度极难达到较高的标准要求98%-100.0%，大部分都在96%左右，同时，由于D-环丝氨酸属于低温在-20℃下储存的药物，并且保存期只有一年，在保存期内易被氧化或聚合使含量降低；当含量降低后易降低药效，并进而影响治疗效果。因此，临床上由于D-环丝氨酸的药物的含量容易降低而无法大量储存，并且，在保存期的最后1-2个月其含量已有较大降低，导致临床上经常大量废掉D-环丝氨酸，造成较大的浪费。
发明内容
本发明的目的是，提供一种D-环丝氨酸的精制方法，它可以将临床上超过保存期的D-环丝氨酸回收、进行精制，使其达到较高纯度，成为合格品，可重新使用。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种D-环丝氨酸的精制方法，包括下述步骤：
①配制13%-17%氨水溶液备用；
②将13%-17%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸加入到-5℃的13%-17%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下搅拌均匀至完全溶解得到溶解液，D-环丝氨酸与氨水溶液的摩尔比为1：1.3；
④在步骤③的溶液中缓慢加入醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟，醇与13%-17%氨水溶液的重量比为1.6：1；
⑤按每100公斤D-环丝氨酸加入0.005-0.02公斤8-羟基喹啉的重量比；取8-羟基喹啉加入到步骤④的含醇溶液中，在0℃— -5℃下保温并搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入酸，调PH值5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品。
步骤④中所述的醇为甲醇或乙醇。步骤⑥中所述的酸为甲酸、乙酸或氢溴酸。
所述的一种D-环丝氨酸的精制方法步骤为：
①配制15%的氨水297.4公斤备用；
②将15%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸回收品或粗品100公斤缓慢加入到-5℃的15%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下的搅拌均匀至完全溶解，得到溶解液；
④在步骤③的溶解液中缓慢加入476公斤乙醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟；
⑤取0.01公斤8-羟基喹啉加入步骤④的含乙醇溶液中，在0℃— -5℃下搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降温至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入乙酸，调pH值至5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃下减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品93.3公斤，收率为93.3% ，纯度为99.9%。
本发明所述的D-环丝氨酸，化学名为：D-4-氨基-3-四氢异噁唑酮，分子式为：C3H6N2O2 ，结构式为：
                  
Figure 2011103759369100002DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明所述的方法是对D-环丝氨酸进行纯化，由于D-环丝氨酸在溶液状态下稳定性欠佳，而其盐的稳定性好，并易在醇中溶解，因此，采用将D-环丝氨酸溶解在碱液中，加入醇，再酸化的方法进行纯化，同时，聚合物在醇中几乎不溶解，采用8-羟基喹啉络合铁离子，并过滤去除不纯物，所以，本发明的方法能有效去除D-环丝氨酸中的聚合物等影响产品纯度的物质，并除去D-环丝氨酸中无机盐铁离子等，使产品的残渣含量极低、产品透光率好，收率可达92.7%-93.3%，纯度可达99.8%左右。
本发明的方法也可用于在制备D-环丝氨酸时提高其产品纯度。采用本发明的方法精制D-环丝氨酸，能够彻底解决临床上大量浪费的D-环丝氨酸，并节约能源，同时，还可降低患者的使用成本，并且由于其产品纯度高，还能在保存期内不降低D-环丝氨酸的含量，从而不影响治疗效果。
具体实施方式
本发明所述的D-环丝氨酸，化学名为：D-4-氨基-3-四氢异噁唑酮，分子式为：C3H6N2O2 ，结构式为：
                  
Figure DEST_PATH_IMAGE001A
。
一种D-环丝氨酸的精制方法，包括下述步骤
①配制13%-17%氨水溶液备用；
②将13%-17%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸加入到-5℃的13%-17%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下搅拌均匀至完全溶解得到溶解液，D-环丝氨酸与氨水溶液的摩尔比为1：1.3；
④在步骤③的溶液中缓慢加入醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟，醇与13%-17%氨水溶液的重量比为1.6：1；
⑤按每100公斤D-环丝氨酸加入0.005-0.02公斤8-羟基喹啉的重量比；取8-羟基喹啉加入到步骤④的含醇溶液中，在0℃— -5℃下保温并搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入酸，调pH值5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品。
本发明步骤④中所述的醇为甲醇或乙醇。步骤⑥中所述的酸为甲酸、乙酸或氢溴酸。
本发明所述的一种D-环丝氨酸的精制方法，可以有下述多种具体实施方法。
实施例1
本发明所述的一种D-环丝氨酸的精制方法步骤为：
①配制15%的氨水297.4公斤备用；
②将15%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸回收品或粗品100公斤缓慢加入到-5℃15%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下的搅拌均匀至完全溶解，得到溶解液；
④在步骤③的溶解液中缓慢加入476公斤乙醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟；
⑤取0.01公斤 8-羟基喹啉加入步骤④的含乙醇溶液中，在0℃— -5℃下搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降温至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入乙酸，调pH值至5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃下减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品93.3公斤，收率为93.3% ，纯度为99.9%
实施例2
本发明所述的一种D-环丝氨酸的精制方法步骤为：
①配制13%的氨水171.6公斤备用；
②将13%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸回收品或粗品50公斤缓慢加入到0℃13%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下的搅拌均匀至完全溶解，得到溶解液；
④在步骤③的溶解液中缓慢加入275公斤乙醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟；
⑤取0.005公斤 8-羟基喹啉加入步骤④的含乙醇溶液中，在0℃— -5℃下搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降温至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入甲酸，调pH值至5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃下减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品46.6公斤，收率为93.2% ，纯度为99.8%。
实施例3
本发明所述的一种D-环丝氨酸的精制方法步骤为：
①配制17%的氨水524.8公斤备用；
②将17%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸回收品或粗品200公斤缓慢加入到-5℃的17%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下的搅拌均匀至完全溶解，得到溶解液；
④在步骤③的溶解液中缓慢加入840公斤甲醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟；
⑤取0.02公斤8-羟基喹啉加入步骤④的含甲醇溶液中，在0℃— -5℃下搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降温至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入氢溴酸，调pH值至5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃下减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品185.4公斤，收率为92.7% 纯度为99.9%。

Claims (4)

1.一种D-环丝氨酸的精制方法，其特征在于：包括下述步骤：
①配制13%-17%氨水溶液备用；
②将13%-17%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸加入到-5℃的13%-17%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下搅拌均匀至完全溶解得到溶解液，D-环丝氨酸与氨水溶液的摩尔比为1：1.3；
④在步骤③的溶液中缓慢加入醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟，醇与13%-17%氨水溶液的重量比为1.6：1；
⑤按每100公斤D-环丝氨酸加入0.005-0.02公斤8-羟基喹啉的重量比；取8-羟基喹啉加入到步骤④的含醇溶液中，在0℃— -5℃下保温并搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入酸，调PH值5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品。
2.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的精制方法，其特征在于：步骤④中所述的醇为甲醇或乙醇。
3.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的精制方法，其特征在于：步骤⑥中所述的酸为甲酸、乙酸或氢溴酸。
4.根据权利要求1所述的一种D-环丝氨酸的精制方法，其特征在于：步骤为：
①配制15%的氨水297.4公斤备用；
②将15%氨水溶液用冰盐水降温至-5℃；
③取D-环丝氨酸回收品或粗品100公斤缓慢加入到-5℃的15%氨水溶液中，在温度为0℃— -5℃下的搅拌均匀至完全溶解，得到溶解液；
④在步骤③的溶解液中缓慢加入476公斤乙醇，在0℃— -5℃下搅拌30分钟；
⑤取0.01公斤8-羟基喹啉加入步骤④的含乙醇溶液中，在0℃— -5℃下搅拌10分钟，用0.45μm的膜过滤，滤液降温至-5℃；
⑥在步骤⑤的滤液中加入乙酸，调pH值至5.5-6.5，在-5℃下搅拌30分钟，离心，将固体在30℃-35℃下减压干燥5小时，得到D-环丝氨酸精品93.3公斤，收率为93.3% ，纯度为99.9%。
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