CN112694470B - 一种硝酸舍他康唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝酸舍他康唑的制备工艺,经酰化、环合、溴化、成盐、精制,获得硝酸舍他康唑成品。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺,获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺,原料反应充分,且有效减少杂质生成,较大化提高粗品纯度,最后采用精制工艺获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高,有效提高硝酸舍他康唑原料药生产效益。
Description
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域,特别涉及一种硝酸舍他康唑的制备工艺。
背景技术
硝酸舍他康唑,分子式:C20H15Cl3N2OS·HNO3,化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐。硝酸舍他康唑为广谱、高效抗菌药,对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌、致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌,均有广泛的抗菌活性,对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效,而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌,如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、发癣菌等症的治疗,相比其他临床的咪唑类抗菌剂具有更广泛的完全范围。目前硝酸舍他康唑原料药制备工艺相对成熟,但制备过程难以兼顾高收率和高纯度,限制了硝酸舍他康唑原料药高质量、高效率生产。
发明内容
鉴于此,本发明提出一种硝酸舍他康唑的制备工艺,以实现高收率和高纯度地制备硝酸舍他康唑。
本发明的技术方案是这样实现的:
一种硝酸舍他康唑的制备工艺,包括以下步骤:
(1)酰化:将邻氯硫酚加入氢氧化钠溶液中,搅拌下加入氯丙酮,加完再搅拌反应50-70min,反应完毕后静置,分层为水层和油层;然后加乙醚萃取水层,水洗,分层收集乙醚层,与油层合并后减压蒸馏,得邻氯苯硫代丙酮;
(2)环合:在反应釜中加入多聚磷酸,搅拌,再加入邻氯苯硫代丙酮,升温至120~140℃,保温4-6小时后,将反应液加入水中稀释;再加入乙醚萃取,静置分层,取乙醚层,乙醚层水洗后浓缩,减压蒸馏,收集135~137℃/10mmHg馏分,得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩;
(3)溴化:往反应釜中加入四氯化碳、3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩,采用灯泡照射,并在搅拌下投入过氧化苯甲酰,加热至沸,加入N-溴代丁二酰亚胺,沸腾下继续搅拌4-6小时;冷却,过滤,浓缩滤液析出沉淀,石油醚洗涤,得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末;
(4)成盐:往反应釜中加入水、氢氧化钠、甲苯;再加入四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、1-(2,4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇,升温至75-85℃,恒温搅拌3.5-4.5h;冷却,静置分层,收集甲苯层,加入乙醚、水,搅拌,放置至沉淀,过滤;滤液抽回反应釜中,分层为水层和有机层;往有机层滴加浓硝酸,析出固体,过滤水洗,乙醚洗,得硝酸舍他康唑粗品;
(5)精制:在反应釜内加入乙醇水溶液,搅拌,升温至60℃~65℃,边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品,升温回流0.8-1.5h;加入活性炭,所述活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1.1-1.5:0.3-0.5混合制得,60℃~65℃保温15-20分钟,过滤;滤液过滤至精制釜中,降温,静置析出结晶;过滤结晶液,取出结晶,离心,干燥,得硝酸舍他康唑成品。
进一步的,步骤(1)中,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3-4%,该溶液中氢氧化钠与邻氯硫酚的质量比为1:3-4。
进一步的,步骤(1)中,所述邻氯硫酚和氯丙酮的质量比为1:0.6-0.7。
进一步的,步骤(2)中,所述邻氯苯硫代丙酮和多聚磷酸的质量比为1:9.5-10.5。
进一步的,步骤(3)中,所述3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩、过氧化苯甲酰和N-溴代丁二酰亚胺的质量比为16-17:1:17-18。
进一步的,步骤(3)中,所述灯泡照射的强度为190-210W。
进一步的,步骤(4)中,所述四丁基氯化铵水溶液的质量浓度为45-55%,所述四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩和1-(2,4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇的质量比为1:3.5-4.0:3.0-3.5。
进一步的,步骤(5)中,所述乙醇水溶液的体积浓度95%,所述硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1:4~6。
进一步的,步骤(5)中,所述活性炭中椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm。
进一步的,步骤(5)中,所述活性炭的加入量为硝酸舍他康唑粗品质量的2~3%。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺,原料反应充分,且有效减少杂质生成,较大化提高粗品纯度,最后采用精制工艺获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高,有效提高硝酸舍他康唑原料药生产效益。其中,本发明采用由一定比例的椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭混制的活性炭,有效捕捉杂质,避免对硝酸舍他康的吸附,较大程度提高了成品的纯度,并提高其收率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容,下面提供具体实施例,对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1-硝酸舍他康唑的制备
(1)酰化
将80kg纯化水加入反应釜中,打开搅拌,边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠,使之完全溶解,得到3.6wt%氢氧化钠溶液,再加入10.4kg邻氯硫酚,室温搅拌30min;搅拌下加入6.66kg氯丙酮,加完再搅拌反应60min,反应完毕后静置,分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层,水洗3次。分层收集乙醚层,与油层合并后减压蒸馏,回收乙醚,得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
(2)环合
在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸,搅拌,再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮,升温至120℃开始保温5小时,控制温度在120~140℃。在另一反应釜B中加入水,降温备用。放出反应釜A中的反应液,缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取,静置分层,取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩,减压蒸馏;收集135~137℃/10mmHg馏分,得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩16.72kg。
(3)溴化
往反应釜中加入265.84kg四氯化碳,16.72kg 3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩,采用200W灯泡照射,并在搅拌下,投入1kg过氧化苯甲酰,加热至沸,分批加入17.06kg N-溴代丁二酰亚胺,沸腾下继续搅拌5小时。冷却,过滤,浓缩滤液析出沉淀。过滤,12.54kg石油醚洗涤,得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末12.96kg。
(4)成盐
往反应釜中加入16.58kg水、2.98kg氢氧化钠、甲苯43.28kg;再加入50%四丁基氯化铵水溶液3.36kg、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩12.96kg、1-(2,4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇10.76kg,升温至80℃,恒温搅拌4小时。冷却,静置分层,收集甲苯层,加入36.42kg乙醚、98.76kg水,搅拌,放置至沉淀完全,过滤。滤液抽回反应釜中分层。有机层滴加浓硝酸3.50kg,析出固体,过滤水洗,乙醚洗。得硝酸舍他康唑粗品23.04kg,纯度为90.04%。
实施例2-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制,具体操作如下:
在反应釜内加入20kg、95%乙醇,启动搅拌,同时打开蒸汽加热,升温至60℃,边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg,升温回流1小时。加入90g活性炭,该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1.3:0.4混合制得,三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm;60℃~65℃保温15分钟,趁热过滤。滤液过滤至精制釜中,降温,静置析出结晶。过滤结晶液,取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤,取料,放在洁净干燥的烘料盘内,用不锈钢铲将滤饼捣散摊平,放入真空干燥箱干燥,得硝酸舍他康唑成品。内包装,外包装,入库。
实施例3-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制,具体操作如下:
在反应釜内加入20kg、95%乙醇,启动搅拌,同时打开蒸汽加热,升温至60℃,边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg,升温回流1小时。加入90g活性炭,该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1.1:0.5混合制得,三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm;60℃~65℃保温15分钟,趁热过滤。滤液过滤至精制釜中,降温,静置析出结晶。过滤结晶液,取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤,取料,放在洁净干燥的烘料盘内,用不锈钢铲将滤饼捣散摊平,放入真空干燥箱干燥,得硝酸舍他康唑成品。内包装,外包装,入库。
实施例4-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制,具体操作如下:
在反应釜内加入20kg、95%乙醇,启动搅拌,同时打开蒸汽加热,升温至60℃,边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg,升温回流1小时。加入90g活性炭,该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1.5:0.3混合制得,三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm;60℃~65℃保温15分钟,趁热过滤。滤液过滤至精制釜中,降温,静置析出结晶。过滤结晶液,取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤,取料,放在洁净干燥的烘料盘内,用不锈钢铲将滤饼捣散摊平,放入真空干燥箱干燥,得硝酸舍他康唑成品。内包装,外包装,入库。
对比例1
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制。与实施例2区别在于,活性炭中不含椰壳活性炭。使用的活性炭由荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1.3:0.4混合制得。
对比例2
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制。与实施例2区别在于,活性炭中不含有荔枝果壳活性炭,该活性炭由椰壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:0.4混合制得。
对比例3
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制。与实施例2区别在于,活性炭中不含有铜锌改性活性炭。该活性炭由椰壳活性炭和荔枝果壳活性炭按质量比1:1.3混合制得。
对比例4
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg,进行精制。与实施例2区别在于,活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1:1混合制得。
本发明实施例2~4以及对比例1~4的精制硝酸舍他康唑成品质量、收率以及纯度结果如表1,其中,纯度采用高效液相色谱法检测;硝酸舍他康唑成品收率=(硝酸舍他康唑成品质量/硝酸舍他康唑粗品中硝酸舍他康唑质量)*100%,硝酸舍他康唑粗品中硝酸舍他康唑质量=硝酸舍他康唑粗品质量*粗品纯度。
表1.
上述结果表明,采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺,获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高。实施例2与对比例1-4对比可知,本发明采用由一定比例的椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭混制的活性炭,有效提高了成品的纯度,并提高其收率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,包括以下步骤:
(1)酰化:将邻氯硫酚加入氢氧化钠溶液中,搅拌下加入氯丙酮,加完再搅拌反应50-70min,反应完毕后静置,分层为水层和油层;然后加乙醚萃取水层,水洗,分层收集乙醚层,与油层合并后减压蒸馏,得邻氯苯硫代丙酮;
(2)环合:在反应釜中加入多聚磷酸,搅拌,再加入邻氯苯硫代丙酮,升温至120~140℃,保温4-6小时后,将反应液加入水中稀释;再加入乙醚萃取,静置分层,取乙醚层,乙醚层水洗后浓缩,减压蒸馏,收集135~137℃/10mmHg馏分,得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩;
(3)溴化:往反应釜中加入四氯化碳、3-甲基-7-氯苯并[b] 噻吩,采用灯泡照射,并在搅拌下投入过氧化苯甲酰,加热至沸,加入N-溴代丁二酰亚胺,沸腾下继续搅拌4-6小时;冷却,过滤,浓缩滤液析出沉淀,石油醚洗涤,得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末;
(4)成盐:往反应釜中加入水、氢氧化钠、甲苯;再加入四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、1-(2,4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇,升温至75-85℃,恒温搅拌3.5-4.5h;冷却,静置分层,收集甲苯层,加入乙醚、水,搅拌,放置至沉淀,过滤;滤液抽回反应釜中,分层为水层和有机层;往有机层滴加浓硝酸,析出固体,过滤水洗,乙醚洗,得硝酸舍他康唑粗品;
(5)精制:在反应釜内加入乙醇水溶液,搅拌,升温至60℃~65℃,边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品,升温回流0.8-1.5h;加入活性炭,所述活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1:1.1-1.5:0.3-0.5混合制得,60℃~65℃保温15-20分钟,过滤;滤液过滤至精制釜中,降温,静置析出结晶;过滤结晶液,取出结晶,离心,干燥,得硝酸舍他康唑成品;
步骤(5)中,所述活性炭中椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(1)中,所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3-4%,该溶液中氢氧化钠与邻氯硫酚的质量比为1:3-4。
3.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(1)中,所述邻氯硫酚和氯丙酮的质量比为1:0.6-0.7。
4.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(2)中,所述邻氯苯硫代丙酮和多聚磷酸的质量比为1:9.5-10.5。
5.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中,3-甲基-7-氯苯并[b] 噻吩、过氧化苯甲酰和N-溴代丁二酰亚胺的质量比为16-17:1:17-18。
6.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(3)中,所述灯泡照射的强度为190-210W。
7.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(4)中,所述四丁基氯化铵水溶液的质量浓度为45-55%,所述四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩和1-(2,4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇的质量比为1:3.5-4.0:3.0-3.5。
8.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(5)中,所述乙醇水溶液的体积浓度95%,所述硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1:6~7。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺,其特征在于,步骤(5)中,所述活性炭的加入量为硝酸舍他康唑粗品质量的2~3%。
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