CN112694470B - 一种硝酸舍他康唑的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硝酸舍他康唑的制备工艺，经酰化、环合、溴化、成盐、精制，获得硝酸舍他康唑成品。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，原料反应充分，且有效减少杂质生成，较大化提高粗品纯度，最后采用精制工艺获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高，有效提高硝酸舍他康唑原料药生产效益。
Description
技术领域
本发明涉及原料药制备技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑的制备工艺。
背景技术
硝酸舍他康唑，分子式：C20H15Cl3N2OS·HNO3，化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐。硝酸舍他康唑为广谱、高效抗菌药，对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌、致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌，如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、发癣菌等症的治疗，相比其他临床的咪唑类抗菌剂具有更广泛的完全范围。目前硝酸舍他康唑原料药制备工艺相对成熟，但制备过程难以兼顾高收率和高纯度，限制了硝酸舍他康唑原料药高质量、高效率生产。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种硝酸舍他康唑的制备工艺，以实现高收率和高纯度地制备硝酸舍他康唑。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种硝酸舍他康唑的制备工艺，包括以下步骤：
(1)酰化：将邻氯硫酚加入氢氧化钠溶液中，搅拌下加入氯丙酮，加完再搅拌反应50-70min，反应完毕后静置，分层为水层和油层；然后加乙醚萃取水层，水洗，分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，得邻氯苯硫代丙酮；
(2)环合：在反应釜中加入多聚磷酸，搅拌，再加入邻氯苯硫代丙酮，升温至120～140℃，保温4-6小时后，将反应液加入水中稀释；再加入乙醚萃取，静置分层，取乙醚层，乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏，收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩；
(3)溴化：往反应釜中加入四氯化碳、3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩，采用灯泡照射，并在搅拌下投入过氧化苯甲酰，加热至沸，加入N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌4-6小时；冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀，石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末；
(4)成盐：往反应釜中加入水、氢氧化钠、甲苯；再加入四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇，升温至75-85℃，恒温搅拌3.5-4.5h；冷却，静置分层，收集甲苯层，加入乙醚、水，搅拌，放置至沉淀，过滤；滤液抽回反应釜中，分层为水层和有机层；往有机层滴加浓硝酸，析出固体，过滤水洗，乙醚洗，得硝酸舍他康唑粗品；
(5)精制：在反应釜内加入乙醇水溶液，搅拌，升温至60℃～65℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品，升温回流0.8-1.5h；加入活性炭，所述活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.1-1.5：0.3-0.5混合制得，60℃～65℃保温15-20分钟，过滤；滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶；过滤结晶液，取出结晶，离心，干燥，得硝酸舍他康唑成品。
进一步的，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3-4％，该溶液中氢氧化钠与邻氯硫酚的质量比为1：3-4。
进一步的，步骤(1)中，所述邻氯硫酚和氯丙酮的质量比为1：0.6-0.7。
进一步的，步骤(2)中，所述邻氯苯硫代丙酮和多聚磷酸的质量比为1：9.5-10.5。
进一步的，步骤(3)中，所述3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩、过氧化苯甲酰和N-溴代丁二酰亚胺的质量比为16-17：1：17-18。
进一步的，步骤(3)中，所述灯泡照射的强度为190-210W。
进一步的，步骤(4)中，所述四丁基氯化铵水溶液的质量浓度为45-55％，所述四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩和1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇的质量比为1：3.5-4.0：3.0-3.5。
进一步的，步骤(5)中，所述乙醇水溶液的体积浓度95％，所述硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：4～6。
进一步的，步骤(5)中，所述活性炭中椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm。
进一步的，步骤(5)中，所述活性炭的加入量为硝酸舍他康唑粗品质量的2～3％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，原料反应充分，且有效减少杂质生成，较大化提高粗品纯度，最后采用精制工艺获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高，有效提高硝酸舍他康唑原料药生产效益。其中，本发明采用由一定比例的椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭混制的活性炭，有效捕捉杂质，避免对硝酸舍他康的吸附，较大程度提高了成品的纯度，并提高其收率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1-硝酸舍他康唑的制备
(1)酰化
将80kg纯化水加入反应釜中，打开搅拌，边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠，使之完全溶解，得到3.6wt％氢氧化钠溶液，再加入10.4kg邻氯硫酚，室温搅拌30min；搅拌下加入6.66kg氯丙酮，加完再搅拌反应60min，反应完毕后静置，分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层，水洗3次。分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，回收乙醚，得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
(2)环合
在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸，搅拌，再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮，升温至120℃开始保温5小时，控制温度在120～140℃。在另一反应釜B中加入水，降温备用。放出反应釜A中的反应液，缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取，静置分层，取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏；收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩16.72kg。
(3)溴化
往反应釜中加入265.84kg四氯化碳，16.72kg 3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩，采用200W灯泡照射，并在搅拌下，投入1kg过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入17.06kg N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀。过滤，12.54kg石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末12.96kg。
(4)成盐
往反应釜中加入16.58kg水、2.98kg氢氧化钠、甲苯43.28kg；再加入50％四丁基氯化铵水溶液3.36kg、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩12.96kg、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇10.76kg，升温至80℃，恒温搅拌4小时。冷却，静置分层，收集甲苯层，加入36.42kg乙醚、98.76kg水，搅拌，放置至沉淀完全，过滤。滤液抽回反应釜中分层。有机层滴加浓硝酸3.50kg，析出固体，过滤水洗，乙醚洗。得硝酸舍他康唑粗品23.04kg，纯度为90.04％。
实施例2-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制，具体操作如下：
在反应釜内加入20kg、95％乙醇，启动搅拌，同时打开蒸汽加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg，升温回流1小时。加入90g活性炭，该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.3：0.4混合制得，三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm；60℃～65℃保温15分钟，趁热过滤。滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶。过滤结晶液，取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤，取料，放在洁净干燥的烘料盘内，用不锈钢铲将滤饼捣散摊平，放入真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。内包装，外包装，入库。
实施例3-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制，具体操作如下：
在反应釜内加入20kg、95％乙醇，启动搅拌，同时打开蒸汽加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg，升温回流1小时。加入90g活性炭，该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.1：0.5混合制得，三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm；60℃～65℃保温15分钟，趁热过滤。滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶。过滤结晶液，取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤，取料，放在洁净干燥的烘料盘内，用不锈钢铲将滤饼捣散摊平，放入真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。内包装，外包装，入库。
实施例4-硝酸舍他康唑的精制
将实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制，具体操作如下：
在反应釜内加入20kg、95％乙醇，启动搅拌，同时打开蒸汽加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品3.0kg，升温回流1小时。加入90g活性炭，该活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.5：0.3混合制得，三者的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm；60℃～65℃保温15分钟，趁热过滤。滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶。过滤结晶液，取出结晶。将结晶倒入离心机甩滤，取料，放在洁净干燥的烘料盘内，用不锈钢铲将滤饼捣散摊平，放入真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品。内包装，外包装，入库。
对比例1
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制。与实施例2区别在于，活性炭中不含椰壳活性炭。使用的活性炭由荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1.3：0.4混合制得。
对比例2
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制。与实施例2区别在于，活性炭中不含有荔枝果壳活性炭，该活性炭由椰壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：0.4混合制得。
对比例3
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制。与实施例2区别在于，活性炭中不含有铜锌改性活性炭。该活性炭由椰壳活性炭和荔枝果壳活性炭按质量比1：1.3混合制得。
对比例4
取实施例1硝酸舍他康唑粗品3.0kg，进行精制。与实施例2区别在于，活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1：1混合制得。
本发明实施例2～4以及对比例1～4的精制硝酸舍他康唑成品质量、收率以及纯度结果如表1，其中，纯度采用高效液相色谱法检测；硝酸舍他康唑成品收率＝(硝酸舍他康唑成品质量/硝酸舍他康唑粗品中硝酸舍他康唑质量)*100％，硝酸舍他康唑粗品中硝酸舍他康唑质量＝硝酸舍他康唑粗品质量*粗品纯度。
表1.
上述结果表明，采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高。实施例2与对比例1-4对比可知，本发明采用由一定比例的椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭混制的活性炭，有效提高了成品的纯度，并提高其收率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)酰化：将邻氯硫酚加入氢氧化钠溶液中，搅拌下加入氯丙酮，加完再搅拌反应50-70min，反应完毕后静置，分层为水层和油层；然后加乙醚萃取水层，水洗，分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，得邻氯苯硫代丙酮；
(2)环合：在反应釜中加入多聚磷酸，搅拌，再加入邻氯苯硫代丙酮，升温至120～140℃，保温4-6小时后，将反应液加入水中稀释；再加入乙醚萃取，静置分层，取乙醚层，乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏，收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩；
(3)溴化：往反应釜中加入四氯化碳、3-甲基-7-氯苯并[b] 噻吩，采用灯泡照射，并在搅拌下投入过氧化苯甲酰，加热至沸，加入N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌4-6小时；冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀，石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末；
(4)成盐：往反应釜中加入水、氢氧化钠、甲苯；再加入四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇，升温至75-85℃，恒温搅拌3.5-4.5h；冷却，静置分层，收集甲苯层，加入乙醚、水，搅拌，放置至沉淀，过滤；滤液抽回反应釜中，分层为水层和有机层；往有机层滴加浓硝酸，析出固体，过滤水洗，乙醚洗，得硝酸舍他康唑粗品；
(5)精制：在反应釜内加入乙醇水溶液，搅拌，升温至60℃～65℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品，升温回流0.8-1.5h；加入活性炭，所述活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.1-1.5：0.3-0.5混合制得，60℃～65℃保温15-20分钟，过滤；滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶；过滤结晶液，取出结晶，离心，干燥，得硝酸舍他康唑成品；
步骤(5)中，所述活性炭中椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭的孔径分别为1000-1100nm、400-500nm、700-800nm。
2.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3-4％，该溶液中氢氧化钠与邻氯硫酚的质量比为1：3-4。
3.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述邻氯硫酚和氯丙酮的质量比为1：0.6-0.7。
4.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(2)中，所述邻氯苯硫代丙酮和多聚磷酸的质量比为1：9.5-10.5。
5.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中，3-甲基-7-氯苯并[b] 噻吩、过氧化苯甲酰和N-溴代丁二酰亚胺的质量比为16-17：1：17-18。
6.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(3)中，所述灯泡照射的强度为190-210W。
7.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(4)中，所述四丁基氯化铵水溶液的质量浓度为45-55％，所述四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩和1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇的质量比为1：3.5-4.0：3.0-3.5。
8.根据权利要求1所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述乙醇水溶液的体积浓度95％，所述硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：6～7。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种硝酸舍他康唑的制备工艺，其特征在于，步骤(5)中，所述活性炭的加入量为硝酸舍他康唑粗品质量的2～3％。
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