CN113501815A - 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 - Google Patents

一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为45‑55％的乙醇水溶液混合后，升温回流；B、加入活性炭，继续回流；C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；D、过滤得晶体，然后干燥。本发明提供的硝酸舍他康唑晶型的制备方法，使用浓度为45‑55％的乙醇水溶液对硝酸舍他康唑粗品进行结晶，意外地发现，可以获得熔点为156‑161℃的硝酸舍他康唑晶型。该晶型的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。

Description

一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法
技术领域
本发明涉及药物晶型制备领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法。
背景技术
硝酸舍他康唑，分子式：C20H15Cl3N2OS·HNO3，化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐，是人工合成的咪唑类广普抗真菌药，对皮肤真菌、酵母菌、念珠菌、曲霉菌有抑制和杀灭作用，对革兰氏阳性菌有较强抗菌作用。
中国的国家食品药品监督管理总局国家药品标准中记载，硝酸舍他康唑的熔点为163-167℃。为达到此标准，现有技术普遍采用95％乙醇对硝酸舍他康唑粗品进行重结晶。
在欧盟药典或英国药典中记载的硝酸舍他康唑的熔点为156-161℃，明显与中国药品标准中记载的熔点不同，这表明二者是硝酸舍他康唑的不同晶型。
为了能够将硝酸舍他康唑原料药出口至英国、欧盟等国家、地区，需要研发新的重结晶方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，以制备出熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。
具体技术方案如下。
本发明第一方面提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为45-55％的乙醇水溶液混合后，升温回流；
B、加入活性炭，继续回流；
C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
D、过滤得晶体，然后干燥。
在本发明的一些实施方式中，步骤A中，乙醇水溶液的浓度为50％。
在本发明的一些实施方式中，步骤A中，硝酸舍他康唑粗品的质量与乙醇水溶液的体积的比例为1g：(3-10)ml。
在本发明的一些实施方式中，硝酸舍他康唑粗品的质量与乙醇水溶液的体积的比例为1g：(4-6)ml。
在本发明的一些实施方式中，步骤A中，回流0.5-3小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤A中，回流1-2小时。
在本发明的一些实施方式中，步骤B中，加入活性炭后，继续回流10-30分钟。
本发明还提供了一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为50％的乙醇水溶液混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)；
B、加入活性炭，继续回流15分钟；
C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
D、过滤得晶体，然后干燥。
在本申请中，当涉及乙醇水溶液的浓度时，均指质量浓度。例如，浓度为45-55％的乙醇水溶液是指在乙醇水溶液中，乙醇的质量分数为45-55％。
有益效果
本发明提供的硝酸舍他康唑晶型的制备方法，使用浓度为45-55％的乙醇水溶液对硝酸舍他康唑粗品进行结晶，意外地发现，可以获得熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型。该晶型的熔点符合欧盟药典或英国药典的要求，为将药物出口到这些国家地区提供了技术支持。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，下面通过具体实施例将对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述。
需要说明的是，以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
硝酸舍他康唑粗品的制备例
(1)将80kg纯化水加入反应釜中，打开搅拌，边搅拌边加入2.92kg氢氧化钠，使之完全溶解，得到3.6wt％氢氧化钠溶液，再加入10.4kg邻氯硫酚，室温搅拌30min；搅拌下加入6.66kg氯丙酮，加完再搅拌反应60min，反应完毕后静置，分层为水层和油层。然后加21.36kg乙醚萃取水层，水洗3次。分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，回收乙醚，得邻氯苯硫代丙酮12.14kg。
(2)在反应釜A中加入121.4kg多聚磷酸，搅拌，再加入12.14kg邻氯苯硫代丙酮，升温至120℃开始保温5小时，控制温度在120～140℃。在另一反应釜B中加入水，降温备用。放出反应釜A中的反应液，缓慢加入另一反应釜B中稀释。加入86.20kg乙醚萃取，静置分层，取乙醚层。乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏；收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩16.72kg。
(3)往反应釜中加入265.84kg四氯化碳，16.72kg 3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩，采用200W灯泡照射，同时搅拌下，投入1kg过氧化苯甲酰，加热至沸，分批加入17.06kg N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌5小时。冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀。过滤，12.54kg石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末12.96kg。
(4)往反应釜中加入16.58kg水、2.98kg氢氧化钠、甲苯43.28kg；再加入50％四丁基氯化铵水溶液3.36kg、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩12.96kg、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇10.76kg，升温至80℃，恒温搅拌4小时。冷却，静置分层，收集甲苯层，加入36.42kg乙醚、98.76kg水，搅拌，放置至沉淀完全，过滤。滤液抽回反应釜中分层。有机层滴加浓硝酸3.50kg，析出固体，过滤水洗，乙醚洗。得硝酸舍他康唑粗品23.04kg。
硝酸舍他康唑晶型的制备
实施例1
在反应瓶内加入50％的乙醇水溶液115.2g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。加入活性炭，回流保温15分钟，趁热过滤掉活性炭。滤液降温至室温,并静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品19.24g。
其中，50％的乙醇水溶液通过将95％乙醇60.63g和纯化水54.57g混合而制备得到。
实施例2
实施例2与实施例1的区别在于硝酸舍他康唑粗品的加入量为38.4。
实施例3
实施例3与实施例1的区别在于硝酸舍他康唑粗品的加入量为15g。
实施例4
实施例4与实施例1的区别在于回流时间为0.5小时。
对比例1
在反应瓶内加入95％乙醇60.63g，搅拌，加热，升温至60℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品23.04g，升温回流1小时。加入活性炭，回流保温15分钟，趁热过滤掉活性炭。滤液降温,静置析出结晶。过滤结晶液，得结晶。真空干燥箱干燥，得硝酸舍他康唑成品20.18g。
对比例2
对比例2与对比例1的区别在于95％乙醇的用量为115.2g。
对比例3
对比例3与对比例1的区别在于将95％乙醇60.63g替换为80％乙醇115.2g。
对比例4
对比例4与对比例1的区别在于将95％乙醇60.63g替换为70％乙醇115.2g。
对比例5
对比例5与对比例1的区别在于将95％乙醇60.63g替换为60％乙醇115.2g。
对比例6
对比例6与对比例1的区别在于将95％乙醇60.63g替换为40％乙醇115.2g。
对比例7
对比例7与对比例1的区别在于将95％乙醇60.63g替换为30％乙醇115.2g。
熔点的测定
按照《中国药典》2015版通则0612熔点测定法第一法(A传温液加热法)测定实施例1-4以及对比例1-7制备的硝酸舍他康唑晶型的熔点。结果见下表1。
Figure BDA0003190267850000051
Figure BDA0003190267850000061
从表1中的熔点数据可以看出，实施例1-4采用浓度为50％的乙醇水溶液制备硝酸舍他康唑晶型时，晶型对应的熔点在156-161℃范围内，满足英国、欧盟等国家、地区的要求。对比例1-2采用95％乙醇制备硝酸舍他康唑晶型，其熔点在163℃以上。而对比例3-7采用其他浓度的乙醇水溶液制备硝酸舍他康唑晶型，所得晶型的熔点均不在156-161℃范围内。
进一步地，本申请的发明人发现，实施例1-4制备的硝酸舍他康唑晶型为类白色至纯白色，其颜色明显较对比例1-2制备的硝酸舍他康唑晶型的颜色(淡黄色至类白色)浅，由此分析可能是由于50％的乙醇水溶液中的水分含量比95％乙醇多，因此活性炭的脱色效果更好，去除杂颜色后，所得产品颜色更浅。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为45-55％的乙醇水溶液混合后，升温回流；
B、加入活性炭，继续回流；
C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
D、过滤得晶体，然后干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，乙醇水溶液的浓度为50％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(3-10)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，回流0.5-3小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，回流1-2小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤B中，加入活性炭后，继续回流10-30分钟。
8.一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法，其特征在于，用于制备熔点为156-161℃的硝酸舍他康唑晶型，其包括以下步骤：
A、将硝酸舍他康唑粗品与浓度为50％的乙醇水溶液混合后，升温回流1小时，其中硝酸舍他康唑粗品与乙醇水溶液的质量比为1：(4-6)；
B、加入活性炭，继续回流15分钟；
C、过滤去除活性炭后，降温并静置析晶；
D、过滤得晶体，然后干燥。
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