ES2249991B1 - Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. - Google Patents

Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. Download PDF

Info

Publication number
ES2249991B1
ES2249991B1 ES200402183A ES200402183A ES2249991B1 ES 2249991 B1 ES2249991 B1 ES 2249991B1 ES 200402183 A ES200402183 A ES 200402183A ES 200402183 A ES200402183 A ES 200402183A ES 2249991 B1 ES2249991 B1 ES 2249991B1
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
sertaconazole
mixture
water
mononitrate
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES200402183A
Other languages
English (en)
Other versions
ES2249991A1 (es
Inventor
Ines Petschen Olive
Francesc-Xavier Camps Camprubi
Juan Sallares Rosell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ferrer Internacional SA
Original Assignee
Ferrer Internacional SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35295386&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2249991(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ferrer Internacional SA filed Critical Ferrer Internacional SA
Priority to ES200402183A priority Critical patent/ES2249991B1/es
Priority to PE2005001048A priority patent/PE20060690A1/es
Priority to ARP050103793A priority patent/AR053093A1/es
Priority to PA20058645401A priority patent/PA8645401A1/es
Priority to AU2005284331A priority patent/AU2005284331B2/en
Priority to KR1020077005698A priority patent/KR100861436B1/ko
Priority to MX2007002924A priority patent/MX2007002924A/es
Priority to JP2007530670A priority patent/JP4866355B2/ja
Priority to PCT/EP2005/009825 priority patent/WO2006029812A1/en
Priority to DE602005014491T priority patent/DE602005014491D1/de
Priority to AT05786030T priority patent/ATE431076T1/de
Priority to PL05786030T priority patent/PL1788876T3/pl
Priority to BRPI0515254-2A priority patent/BRPI0515254A/pt
Priority to UY29116A priority patent/UY29116A1/es
Priority to RU2007113922/04A priority patent/RU2357965C2/ru
Priority to US11/662,256 priority patent/US7829726B2/en
Priority to CA2577253A priority patent/CA2577253C/en
Priority to CN200580030628A priority patent/CN100579966C/zh
Priority to PT05786030T priority patent/PT1788876E/pt
Priority to DK05786030T priority patent/DK1788876T3/da
Priority to TW094131394A priority patent/TWI357813B/zh
Priority to EP05786030A priority patent/EP1788876B1/en
Publication of ES2249991A1 publication Critical patent/ES2249991A1/es
Publication of ES2249991B1 publication Critical patent/ES2249991B1/es
Application granted granted Critical
Priority to NO20071818A priority patent/NO337950B1/no
Priority to HK07113084.3A priority patent/HK1104765A1/xx
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Consiste en la reacción por transferencia de fase de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol con 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno catalizada por sulfato ácido de tetrabutilamonio en tolueno y en presencia de hidróxido sódico. Por tratamiento del producto resultante con ácido nítrico en medio acuoso se obtiene el sertaconazol mononitrato monohidrato, el cual por calentamiento posterior proporciona el sertaconazol mononitrato.

Description

Procedimiento de fabricación de compuestos imidazólicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
Sector técnico
La presente invención de refiere a un procedimiento para fabricar compuestos imidazólicos (Sertaconazol) y las correspondientes sales y pseudopolimorfos.
Técnica anterior
El Sertaconazol (OMS-DCI) es un antifúngico ampliamente utilizado en el tratamiento de las infecciones producidas por hongos y levaduras en el hombre y animales. El Sertaconazol es el 1-[2-(7-clorobenzo[b]tiofeno-3-ilmetoxi)-2-(2,4-diclorofenil)etil]-1H-imidazol.
Generalmente, el Sertaconazol se emplea como sal mononitrato (I).
La patente EP 151477 describe la preparación del Sertaconazol mononitrato (I) mediante la reacción de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con hidruro de sodio y 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) en hexametilfosforamida (HMFA) y tratamiento de la base libre resultante del Sertaconazol con ácido nítrico.
La patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) describe la síntesis del Sertaconazol mononitrato (I) mediante la eterificación de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) con 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) en una relación molar de 1:1 en tolueno-agua (3:1, v/v) en presencia de hidróxido sódico y en solución de cloruro de tetrabutilamonio (IV, Z = C1) al 50% durante 4 horas a 80ºC, extracción con éter etílico para obtener la base libre de Sertaconazol, salificación con ácido nítrico y recristalización en etanol del 95%. El contenido resultante en Sertaconazol mononitrato del producto así preparado es >98.5%.
Las fórmulas moleculares se muestran en la Figura 1.
Divulgación de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo proceso químico para la preparación del Sertaconazol mononitrato
(I).
Más concretamente, la invención trata de un procedimiento para la preparación del Sertaconazol mononitrato (I) que es más eficiente que los descritos en la patente EP 151477 y CN 1358719, y el cual sorprendentemente puede proporcionar Sertaconazol mononitrato (I) de un estándar de calidad clínica (>99.5%). En este contexto, sertaconazol mononitrato (I) de un estándar de calidad clínica significa un producto de suficiente pureza para su administración en humanos. El tamaño de partícula del producto así obtenido es de 10 \mum o menos para un 40% como mínimo (v : v) de la muestra total y de 30 \mum o menos para un 95% como mínimo (v : v) de la muestra total, el cual constituye un material adecuado para ser utilizado directamente en las preparaciones farmacéuticas.
A diferencia de la patente EP 151477, el procedimiento de la presente invención evita el empleo de disolventes peligrosos como la hexametilfosforamida, conocida como un mutágeno químico (The Merck Index, p. 844, 13^{th} Edition, 2001, Merck & Co., Inc.), y el éter etílico, conocido como un líquido altamente inflamable y explosivo (ibid,
p. 677).
Además, el procedimiento de la presente invención es mucho más eficiente que el de la patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) porque las cantidades estequiométricas de los reactivos de partida requeridos para obtener 1000 g de producto final de Sertaconazol mononitrato (I) son inferiores a las utilizadas en la patente CN 1358719 (CAPLUS 2003:711267) (Tabla 1).
TABLA 1 Principales diferencias estequiométricas para obtener 1000 g de Sertaconazol mononitrato (I)
1
La etapa clave en el procedimiento global implica la deshidratación del precursor inmediato, Sertaconazol mononitrato monohidrato (V), en Sertaconazol mononitrato (I).
El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) no ha sido descrito anteriormente y también forma parte de la invención. El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) puede también denominarse Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo.
En un aspecto preferente de la invención, la deshidratación se lleva a cabo en una mezcla de etanol y agua a 75-80ºC, seguido de adición lenta (6-8 horas) de dicha solución sobre una solución acuosa de ácido nítrico enfriado a 5-15ºC, seguido de filtración, secado a 60-70ºC, tamizado y secado final a 80-90ºC. El Sertaconazol mononitrato (I) así obtenido posee la suficiente pureza y el tamaño de partícula apropiado para ser empleado directamente en preparaciones farmacéuticas. La obtención del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comprende en una primera etapa la reacción del 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con un exceso de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) en presencia de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HO_{4}S) e hidróxido sódico en tolueno a 30-45ºC, seguido por la adición de agua, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 0-15ºC y filtrado, lavándose el sólido obtenido con agua y tolueno, y llevando a reflujo en etanol absoluto la base libre de Sertaconazol así obtenida hasta disolución completa, calentado la masa a 60-80ºC y añadiendo agua, enfriando nuevamente a 5-15ºC, filtrando el sólido formado y lavando con una mezcla de etanol y agua, redisolviendo la base libre de Sertaconazol puro obtenida en metanol absoluto a 70-80ºC, enfriando la mezcla a una temperatura de la masa de 65-75ºC y añadiendo posteriormente una solución que contiene ácido nítrico al 60% en agua, manteniendo la temperatura durante 10-20 minutos, ajustando el pH por debajo de 2, enfriando la mezcla a 5-15ºC y manteniendo dicha temperatura durante un período de 30 minutos a 2 horas, seguido de filtración y lavado para rendir el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
En otro aspecto de la invención, la relación molar del reactivo II : reactivo III va de 0.85 a 0.95.
En otro aspecto de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.025 a 0.060.
En otro aspecto de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.045 a 0.055.
En otro aspecto más preferido de la invención, la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) es 0.050.
Las composiciones farmacéuticas se presentan como preparaciones tópicas tales como aditivos para el baño, cremas, geles, pomadas, pastas para uso cutáneo, emplastos medicamentosos, espumas para uso cutáneo, champús, soluciones para aerosoles cutáneos, suspensiones para aerosoles cutáneos, polvos para aerosoles cutáneos, líquidos para uso cutáneo, soluciones para uso cutáneo, suspensiones para uso cutáneo, emulsiones para uso cutáneo, polvos para uso cutáneo, parches transdérmicos, colodiones, lacas de uñas medicamentosas, cataplasmas, barras cutáneas, esponjas para uso cutáneo, apósitos impregnados, y similares; preparaciones vaginales tales como cremas vaginales, geles vaginales, pomadas vaginales, espumas vaginales, soluciones vaginales, suspensiones vaginales, emulsiones vaginales, comprimidos para solución vaginal, óvulos, cápsulas duras vaginales, cápsulas blandas vaginales, comprimidos vaginales, comprimidos vaginales efervescentes, tampones vaginales medicamentosos, sistemas de cesión vaginal y similares; preparaciones bucofaríngeas tales como polvos para gargarismos, concentrados para polvos para gargarismos, polvos para soluciones para gargarismos, comprimidos para soluciones para gargarismos, soluciones bucofaríngeas, suspensiones bucofaríngeas, gotas bucofaríngeas, aerosoles bucofaríngeos, aerosoles sublinguales, soluciones para enjuagues bucales, comprimidos para soluciones para enjuagues bucales, soluciones gingivales, geles gingivales, pastas gingivales, geles bucofaríngeos, pastas bucofaríngeas, comprimidos sublinguales, comprimidos bucofaríngeos mucoadhesivos, comprimidos bucofaríngeos, pastillas para chupar, comprimidos para chupar, pastillas y similares; y preparaciones dentales tales como geles dentales, bastoncillos dentales, implantes dentales, polvos dentales, soluciones dentales, suspensiones dentales, emulsiones dentales, pastas dentífricas y similares.
Otro aspecto de la invención comprende el Sertaconazol mononitrato (I) caracterizado por un tamaño de partícula de 10 \mum o menos para como mínimo un 40% de la muestra total y de 30 \mum o menos para como mínimo un 95% de la muestra total.
Otro aspecto de la invención comprende el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
La presente invención se describe a continuación con más detalle según los ejemplos siguientes que no limitan a la esencia de la invención.
Ejemplo 1 Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) (Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo)
Un matraz de 2 L se carga con 308 mL de tolueno, 100 g de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) (0.389 mol) y 6.67 g de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HSO_{4}) (0.0196 mol). A continuación se añaden 155 g de hidróxido sódico (pureza 49%; 1.905 mol). Se calienta la mezcla a 35-40ºC y se agita durante 15 minutos. Durante 30 minutos como mínimo se añade una solución conteniendo 111.11 g de 3-bromometil-7-clorobenzo[b]tiofeno (III) (0.425 mol) y 595 mL de tolueno, manteniendo la temperatura de la masa entre 37 y 40ºC. Tras la adición, el sistema se mantiene entre 37 y 40ºC durante 2.5 horas y después se añade agua (635 mL ). La mezcla se enfría a una temperatura de la masa de 5-10ºC y el Sertaconazol precipitado se filtra y se lava con agua y tolueno frío (5-10ºC), obteniéndose 179.7 g de Sertaconazol húmedo (161.7 g seco) en forma de base libre.
La base libre de Sertaconazol obtenido se carga en un matraz de 2 L que contiene 848 mL de etanol absoluto. La mezcla se refluye hasta disolución completa. A continuación, la mezcla se calienta a una temperatura de la masa entre 68 y 72ºC, y se añaden 236 mL de agua. La mezcla se enfría a 10ºC y esta temperatura se mantiene durante 1 hora. El sólido formado se filtra y se lava con una solución de 160 mL de etanol absoluto y 51 mL de agua previamente enfriada a 10ºC. Se obtienen 177.9 g de la base libre de Sertaconazol húmedo (158 g seco). La base libre de Sertaconazol puro obtenido se carga en un matraz de 2 L y se redisuelve con 932 mL de etanol absoluto a 75ºC. La mezcla se enfría a continuación a una temperatura de la masa de 67-70ºC y se añade una solución que contiene 53.7 g (0.512 mol) de ácido nítrico al 60% en 193 mL de agua. La temperatura se estabiliza durante 15 minutos, comprobando que el pH se mantiene por debajo de 2. La mezcla se enfría a 10ºC y se mantiene durante 1 hora. El precipitado se filtra y se lava con agua, obteniéndose 215.9 g de Sertaconazol mononitrato monohidrato (V)(Sertaconazol mononitrato pseudopolimorfo). Rendimiento: 88.7%.
Datos analíticos
IR: Se ha empleado un espectrómetro Magna-IR 550 Nicolet con base de datos (software Omnic 2.1). El registro del espectro IR del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comparado con el del Sertaconazol mononitrato (I) se muestra en la Figura 2.
DSC (Differential Scanning Calorimetry): Se ha empleado un aparato Mettler TA-8000 equipado con los componentes DSC-820 y TG-50, y una balanza MI-5 provista de una base de datos con software TAS 810 1.1. Se pesa una muestra de 1 a 5 mg del producto en un crisol de aluminio de 40 \muL, manteniendo las condiciones siguientes:
Rango de temperatura: 110-180ºC
Velocidad de calentamiento: 10ºC/min
Flujo de nitrógeno: 100 mL/min
El termograma de DSC del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) comparado con el del Sertaconazol mononitrato (I) se muestra en la Figura 3.
Microscopia: Se ha empleado una unidad Nikon-Eclipse E-600 con luz polarizada equipada con una placa de calentamiento Linkam THMS 600 y provista de una base de datos Linksys y software de control de imagen. Se suspenden unas partículas del producto en aceite mineral sobre el portaobjetos y se examina la muestra por ampliación según el tamaño de partícula tanto si se emplea luz polarizada como no.
Los microfotografías del Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) y del Sertaconazol mononitrato (I) se muestran en la Figura 4.
\newpage
Difracción de rayos X: Se ha empleado un equipo de difracción de rayos X Siemens, modelo D-500.
Los difractogramas de rayos X para el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) y el Sertaconazol mononitrato (I) se muestran en la Figura 5.
Los datos cristalográficos y el refinado de estructura para el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2 
\vskip1.000000\baselineskip
2
Ejemplo 2 Sertaconazol mononitrato (I)
El Sertaconazol mononitrato monohidrato (V) (215.9 g 0.344 mol) obtenido según la descripción anterior se disuelve en 991 mL de etanol absoluto y 150 mL de agua. La mezcla se calienta a 75-80ºC y continuación se añade sobre otra solución que contiene 2.8 L de agua y 1.7 g de ácido nítrico al 60%, el cual se ha enfriado a 10ºC durante aproximadamente 6-8 horas. Una vez acabada la adición, la mezcla se agita durante 15 minutos a 10ºC. El producto obtenido se filtra, se seca a 65ºC, se tamiza y finalmente se seca a 85ºC, rindiendo 162.2 g de Sertaconazol mononitrato (I). Rendimiento: 93.9%. Rendimiento global: 83.3%. El tamaño de partícula es de \leq10 \mum para un 40% de la muestra total y de \leq30 \mum para un 95% de la muestra total. Punto de fusión: 158-160ºC. El contenido resultante en Sertaconazol mononitrato del producto obtenido es >99.5%.

Claims (7)

1. Procedimiento de fabricación de Sertaconazol mononitrato (I) que comprende:
(i)
la reacción de 1-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-il)-etanol (II) con 3-bromometil-7-clorobenzo[b] tiofeno (III) en presencia de sulfato ácido de tetrabutilamonio (IV, Z = HO_{4}S) e hidróxido sódico en tolueno a 30-45ºC, seguido de adición de agua, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 0-15ºC y filtración, lavado del sólido obtenido con agua y tolueno, y reflujo de la base libre de Sertaconazol así obtenida en etanol absoluto hasta disolución completa, seguido de calentamiento de la masa a 60-80ºC y adición de agua, nuevo enfriamiento a 5-15ºC, filtración del sólido formado y lavado con una mezcla de etanol y agua, redisolución de la base libre de Sertaconazol puro obtenida en etanol absoluto a 70-80ºC, enfriamiento de la mezcla a una temperatura de la masa de 65-75ºC y adición posterior de una solución que contiene ácido nítrico al 60% en agua, manteniéndose la temperatura durante 10-20 minutos, ajustando el pH por debajo de 2, enfriando la mezcla a 5-15ºC y manteniendo dicha temperatura durante 30 minutos a 2 horas, seguido de filtración y lavado para rendir el Sertaconazol mononitrato monohidrato (V); y
(ii)
disolviendo el Sertaconazol mononitrato monohidrato en una mezcla de etanol y agua, calentando la masa a 75-80ºC , añadiendo la mezcla sobre una solución acuosa de ácido nítrico enfriado a 5-15ºC, filtrando, secando a 60-70ºC, tamizando y finalmente secando a 80-90ºC.
2. Procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la relación molar del reactivo II : reactivo III va de 0.85 a 0.95.
3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) : reactivo limitante (II) va de 0.025 a 0.060.
4. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) :
reactivo limitante (II) va de 0.045 a 0.055.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 caracterizado porque la relación molar del catalizador (IV, Z = HSO_{4}) :
reactivo limitante (II) es 0.050.
6. Sertaconazol mononitrato (I) obtenido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque su tamaño de partícula es de 10 \mum o menos para un 40% como mínimo (v : v) de la muestra total y de 30 \mum o menos para un 95% como mínimo (v : v) de la muestra total.
7. Sertaconazol mononitrato monohidrato (V).
ES200402183A 2004-09-13 2004-09-13 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos. Active ES2249991B1 (es)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200402183A ES2249991B1 (es) 2004-09-13 2004-09-13 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
PE2005001048A PE20060690A1 (es) 2004-09-13 2005-09-09 Procedimiento de preparacion de sertaconazol
ARP050103793A AR053093A1 (es) 2004-09-13 2005-09-12 Procedimiento de fabricacion de sertaconazol mononitrato, sertaconazol mononitrato y sertaconazol mononitrato monohidrato obtenidos con dicho proceso
PA20058645401A PA8645401A1 (es) 2004-09-13 2005-09-12 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos
BRPI0515254-2A BRPI0515254A (pt) 2004-09-13 2005-09-13 compostos de imidazol e sais e seus pseudopolimorfos e método para fabricação dos mesmos
CN200580030628A CN100579966C (zh) 2004-09-13 2005-09-13 生产咪唑化合物及其盐与假多晶型物的方法
MX2007002924A MX2007002924A (es) 2004-09-13 2005-09-13 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.
JP2007530670A JP4866355B2 (ja) 2004-09-13 2005-09-13 イミダゾール化合物並びにその塩及び擬似多形の製造方法
PCT/EP2005/009825 WO2006029812A1 (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
DE602005014491T DE602005014491D1 (de) 2004-09-13 2005-09-13 Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen und salzen und deren pseudopolymorphen
AT05786030T ATE431076T1 (de) 2004-09-13 2005-09-13 Verfahren zur herstellung von imidazolverbindungen und salzen und deren pseudopolymorphen
PL05786030T PL1788876T3 (pl) 2004-09-13 2005-09-13 Sposób wytwarzania związków imidazolowych, ich soli oraz ich pseudopolimorfów
AU2005284331A AU2005284331B2 (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
UY29116A UY29116A1 (es) 2004-09-13 2005-09-13 Un procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos
RU2007113922/04A RU2357965C2 (ru) 2004-09-13 2005-09-13 Способ получения мононитрата сертаконазола и моногидрат мононитрата сертаконазола
US11/662,256 US7829726B2 (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
CA2577253A CA2577253C (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
KR1020077005698A KR100861436B1 (ko) 2004-09-13 2005-09-13 세르타코나졸 모노나이트레이트의 제조 방법 및 세르타코나졸 모노나이트레이트 모노하이드레이트
PT05786030T PT1788876E (pt) 2004-09-13 2005-09-13 Método para a produção de compostos de imidazol e sais e seus pseudopolimorfos
DK05786030T DK1788876T3 (da) 2004-09-13 2005-09-13 Fremgangsmåde til fremstilling af imidazolforbindelser og salte og pseudopolymorfer deraf
TW094131394A TWI357813B (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and s
EP05786030A EP1788876B1 (en) 2004-09-13 2005-09-13 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
NO20071818A NO337950B1 (no) 2004-09-13 2007-04-04 Fremgangsmåte for fremstilling av imidazolforbindelser og salter og pseudopolymorfer derav
HK07113084.3A HK1104765A1 (en) 2004-09-13 2007-11-30 Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200402183A ES2249991B1 (es) 2004-09-13 2004-09-13 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2249991A1 ES2249991A1 (es) 2006-04-01
ES2249991B1 true ES2249991B1 (es) 2007-03-01

Family

ID=35295386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES200402183A Active ES2249991B1 (es) 2004-09-13 2004-09-13 Procedimiento de fabricacion de compuestos imidazolicos, sus sales y sus pseudopolimorfos.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7829726B2 (es)
EP (1) EP1788876B1 (es)
JP (1) JP4866355B2 (es)
KR (1) KR100861436B1 (es)
CN (1) CN100579966C (es)
AR (1) AR053093A1 (es)
AT (1) ATE431076T1 (es)
AU (1) AU2005284331B2 (es)
BR (1) BRPI0515254A (es)
CA (1) CA2577253C (es)
DE (1) DE602005014491D1 (es)
DK (1) DK1788876T3 (es)
ES (1) ES2249991B1 (es)
HK (1) HK1104765A1 (es)
MX (1) MX2007002924A (es)
NO (1) NO337950B1 (es)
PA (1) PA8645401A1 (es)
PE (1) PE20060690A1 (es)
PL (1) PL1788876T3 (es)
PT (1) PT1788876E (es)
RU (1) RU2357965C2 (es)
TW (1) TWI357813B (es)
UY (1) UY29116A1 (es)
WO (1) WO2006029812A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009326091A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Ferrer Internacional, S.A. Polymorph II of an antifungal compound
US10437922B2 (en) * 2015-12-03 2019-10-08 Workday, Inc. Spreadsheet with unit based conversions
CN113501814A (zh) * 2021-07-30 2021-10-15 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑的纯化方法
CN113501815A (zh) * 2021-07-30 2021-10-15 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑晶型的制备方法
CN113816947A (zh) * 2021-08-25 2021-12-21 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑的重结晶方法
CN113735843B (zh) * 2021-09-07 2023-05-26 海南海神同洲制药有限公司 一种低熔点硝酸舍他康唑的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
CA1250586A (en) 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga 1h-imidazole derivatives and process for their production
ES8504779A1 (es) 1984-02-02 1985-05-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de 1h-imidazol
NZ278402A (en) * 1995-01-04 1997-10-24 Ferrer Int Polymorphs of sertaconazole mononitrate (ie 1-[2,4-dichloro-beta-[(7-chlorobenzo[b]thien-3-yl)methoxy]phen ethyl]imidazole mononitrate)
CN1191250C (zh) * 2001-09-26 2005-03-02 河北省药物研究所 一种硝酸舍他康唑的合成方法
ES2203316B1 (es) * 2002-02-11 2005-03-01 Ferrer Internacional, S.A. R-(-)-1-(2-(7-cloro-benzo(b)tiofen-3-il-metoxi)-2-(2,4-dicloro-fenil)-etil)1h-imidazol.

Also Published As

Publication number Publication date
UY29116A1 (es) 2005-11-30
CA2577253A1 (en) 2006-03-23
NO20071818L (no) 2007-05-04
US20090005573A1 (en) 2009-01-01
AR053093A1 (es) 2007-04-25
EP1788876B1 (en) 2009-05-13
WO2006029812A1 (en) 2006-03-23
RU2007113922A (ru) 2008-10-20
JP2008512422A (ja) 2008-04-24
AU2005284331A1 (en) 2006-03-23
RU2357965C2 (ru) 2009-06-10
PE20060690A1 (es) 2006-07-11
PL1788876T3 (pl) 2009-11-30
ES2249991A1 (es) 2006-04-01
US7829726B2 (en) 2010-11-09
BRPI0515254A (pt) 2008-07-15
EP1788876A1 (en) 2007-05-30
HK1104765A1 (en) 2008-01-25
TWI357813B (en) 2012-02-11
DE602005014491D1 (de) 2009-06-25
JP4866355B2 (ja) 2012-02-01
CN100579966C (zh) 2010-01-13
NO337950B1 (no) 2016-07-18
AU2005284331B2 (en) 2010-12-23
DK1788876T3 (da) 2009-08-31
CN101022727A (zh) 2007-08-22
CA2577253C (en) 2012-11-20
TW200618799A (en) 2006-06-16
PA8645401A1 (es) 2006-06-02
KR100861436B1 (ko) 2008-10-02
MX2007002924A (es) 2007-06-15
KR20070049663A (ko) 2007-05-11
ATE431076T1 (de) 2009-05-15
PT1788876E (pt) 2009-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2336287T5 (es) Modificaciones polimórficas de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y procedimientos para su preparación
TW200533669A (en) Piperidine-amino-benzimidazole derivatives as inhibitors of respiratory syncytial virus replication
CN102725274A (zh) 抗微生物化合物和其制备和使用方法
TWI612048B (zh) 抗微生物性化合物，及製法及其用途
CN102712657A (zh) 抗微生物化合物和其制备和使用方法
US7829726B2 (en) Method for manufacturing imidazole compounds and salts and pseudopolymorphs thereof
KR100903922B1 (ko) 에난티오머 이미다졸 화합물 제조방법
SK109398A3 (en) Crystal modification of 1-(2,6-difluorobenzyl)-1h-1,2,3- -triazole-4-carboxamide and its use as antiepileptic
CN104781256B (zh) 3，4‑双取代的噁唑烷酮衍生物和其作为钙激活的钾通道的抑制剂的用途
EP0748806B1 (en) PROCESS FOR PREPARING POLYMORPHS B AND C OF 1- 2,4-DICHLORO-BETA-[(7-CHLOROBENZO[b]THIEN-3-YL)METHOXY]PHENETYL]IMIDAZOLE MONONITRATE
FI64150C (fi) Nya vid foedelsekontroll av daeggdjur anvaendbara 3,5-disubstituerade 1h-1,2,4-triazoler
US6365748B1 (en) Method for preparing lintitript potassium salt
US6864241B2 (en) Amine salt of lignan compounds
HU196392B (en) Process for production of benzodioxephane-derivatives and medical preparatives containing them as active substance
KR20110102331A (ko) 항진균 화합물의 폴리모프 ⅱ

Legal Events

Date Code Title Description
EC2A Search report published

Date of ref document: 20060401

Kind code of ref document: A1

FG2A Definitive protection

Ref document number: 2249991B1

Country of ref document: ES