TWI357813B - Method for manufacturing imidazole compounds and s - Google Patents

Description

1357813 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製造味吐化合物，亦即舍他康。坐 (sertaconazole)，及其鹽類和假多晶形物的方法。 【先前技術】 舍他康唑（WHO-INN)是一種廣泛用於治療人類和動物 體内由真菌和酵母菌所引起之感染的抗真菌劑。舍他康唑 係指1-[2-(7-氱苯并[b]噻吩-3-基-甲氧基）_2_(2,4_二氯苯基） 乙基]-1H-咪唑。普遍而言，舍他康唑是以其單硝酸鹽⑴被 使用。 專利說明書EP 151477揭示舍他康唑單硝酸鹽⑴的製 備/、係藉由將i-(2,4-二氣苯基）_2-(1Η-咪。坐_ι_基）·乙醇（η) 與氫化鈉和3_溴甲基_7_氣苯并[b]噻吩（ΙΠ)在六甲基磷醯胺 (HMPA)之中反應並且用硝酸處理所得到之舍他康唑自由 驗0 專利說明書 CN USUiVCAPLus 2〇〇3:71 1267)揭示舍 他康唾單石肖酸鹽⑴的合成…_(2,4·二氯苯基…㈣ 嗤小基）乙醇（_化3_漠甲基·7'氯苯并剛吩⑽以Η 的莫耳比例在甲苯·水（3:1，ν/ν)中，於氫氧化納和5〇%氯 化四丁錢（IV，Z=C1)溶液存在下於8代g旨化4小時，用乙 取以f得舍他康哇的自由驗，用石肖酸將其鹽化並且在 。’乙醇中再結晶。如此製備之產物中舍他康唾單硝酸 ⑴之所得含量>98.5%。 5 1357813 • 分子式顯示於圖1/5中》 【發明内容】 本發明係關於製備舍他康㈣㈣鹽⑴之新穎的化學 方法。 更特疋而σ ,本發明涉及比揭示於EP 151477和 9之方法更為有效率之舍他康唾單硝酸鹽⑴的製 備方法，且其可令人驚奇地提供臨床品質標準㈣·外）的 零舍他康唾單硝酸鹽⑴。在本說明書的内容中，具有臨床品 質標準的舍他康嗤單硝酸鹽⑴意指有施用於人類之充分純 度的物質。由此獲得之產物的顆粒大小對於至少術。(W) 的總試樣而言| 10微米或更小，而對於至彡95%㈣的 總試樣而言是30微米或更小，組成能被直接使用於醫藥 製備物的適當物質。 與專利說明書ΕΡ 151477相對比，本發明的方法避免 ^掉使用有害之溶劑如六甲基磷醯胺，其已知為化學突變劑 (《默克索引》，第844頁’第13版，2〇〇1年，Merck & c〇，

Inc.出版），以及乙醚，其已知為高度可燃和爆炸性液體（出 處同上，第677頁）。 此外，本發明的方法要比揭示於CN1358719(CAPLUS 2003:71 1267)的方法更有效率，因為要得到1〇〇〇公克之最 终舍他康唑單硝酸鹽（I)所需的起始反應物的化學計量低於 在CN1358719中所使用的量（表〇。 6 1357813 表1 獲得1000公克之最终舍他康唑單硝酸鹽（1)所需的化學計 量差異 物質 本發明 CN 反應物（II) ’ {1-(2,4-二氣苯基）_ 卜 〜 — 2.40mol 3.39mol 2-(1Η-咪唑-1-基）_乙醇} 反應物（III)，{3-溴甲基-7-氯苯 2.62mol 3.39mol 并[b]噻吩} 催化劑（IV，Z=HS〇4，Cl){四丁銨} '------ 0.121mol 0.488mol { Z=HSCM ί 7-Γ1 \ 莫耳比IV:II -i-—~ 0.050 0.144 在整個方法中的關鍵步驟涉及冑立即的前驅物舍他康 唑單硝酸鹽單水合物（V)脫水成舍他康唑單硝酸鹽（1)。 舍他康唑單硝酸鹽單水合物（v)先前尚未被揭示過且亦 構成本發明的部分。舍他康唑單硝酸鹽單水合物（V)亦可稱 為舍他康唑單硝酸鹽假多晶形物。 在一項較佳的具體實例中，該脫水作用是在乙醇和水 的混合物中於75-80°C進行，並且缓緩添加（6_8小時）這種 溶液到冷卻至5-15°C之硝酸的水溶液，過濾，在6〇_7〇〇c 乾燥，過篩並且最終在8〇_9〇〇c乾燥。如此取得的舍他康 唑單硝酸鹽（I)具有足夠的純度和適當的顆粒大小可直接使 用於醫藥製備物。該舍他康唑單硝酸鹽單水合物（v)的製備 7 1357813 泡洙霜、洗髮精、皮膚喷灑用溶液、皮膚嗔灑用懸浮液、 皮膚用乳化物、皮膚用的粉末、皮膚貼布、棉膠、藥用的 指甲油、敷劑、皮膚用的棒子、皮膚用的海綿、穩固化的 繃帶、及類似者；陰道製備物如陰道用乳霜、陰道用凝夥、 陰道用軟膏、陰道用泡沫霜、陰道用溶液、陰道用懸浮液、 陰道用乳化物、用於陰道溶液之藥片、子宮托、硬式陰道 膠囊、軟式陰道膠囊、陰道藥片、陰道藥片、冒泡的陰道 藥片、藥用的陰遒填塞棉、陰道輸送系統、及類似者；口 腔黏膜製備物如含漱劑、含漱劑之濃縮物、用於含漱劑溶 液之粉末、用於含漱劑溶液之藥片、口腔黏膜溶液、口腔 黏膜懸浮液、口腔黏膜滴劑、口腔黏膜喷劑、舌下喷劑、 口腔沖洗液、口腔沖洗溶液之藥片、齒齦用溶液、口腔黏 膜凝膠、口腔年模糊狀物、牙齦凝膠、牙齦糊狀物、舌下 樂月、附著黏膜的頰藥[頰用的藥片、錠劑、壓縮的錠 劑、香錠、以及類似者；牙醫用製備物如牙醫用凝膠、牙 醫用小棒子、牙醫用的嵌插物、彳醫用的粉末、牙醫用的 溶液、牙醫用的懸浮液、牙醫用的乳化物、牙膏及類似者。 本發明的另—項實例為特徵是其全部試樣之至少4〇〇/0 的顆粒大小為10微米或更小且全部試樣之至少' 95%的顆 粒大小為30微米或更小的舍他康唑單硝酸鹽⑴。 本發明的另一項具體實例是舍他康唑單硝酸鹽單水八 物（V)。 【實施方式】 9 1357813 現在本發明要用參考以下實例作更詳細的說明。本發 明的技術範疇並不受限於這些實例。 實施例1:舍他康唑單硝酸鹽單水合物（v)(舍他康唑單硝 酸鹽假多晶形物） 將2公升的燒杯裝以3〇8毫升甲苯、1〇〇公克ip〆· 二氯苯基小基）_乙醇（11)(〇 389莫耳）和667 公克硫酸氫四丁銨（IV，Z=HS〇4)(〇 〇196莫耳）。然後添加 155公克氫氧化鈉（純度49% ; 1 9〇5莫耳）。將混合物在 35-40°C加熱並且攪拌15分鐘。添加包含m u公克3· >臭甲基-7-氣苯并[b]噻吩（^)(0.425莫耳）和595毫升甲苯 的溶液維持在大團物溫度介於3 7和40°C之間者，經過至 少30分鐘。於添加之後，將系統維持在37和4〇。匚之間 經過2.5小時，其後添加水（635毫升）。將混合物冷卻到大 團物的溫度為5-1 0oC，並且過濾沉澱的舍他康唑及用水和 冷的（5-l〇°C)曱苯沖洗，得到179·7公克濕的舍他康唑自由 鹼（16 1.7公克乾燥者）。 將所得的舍他康唑自由鹼裝載到含有848毫升無水乙 醇的2公升反應器中。使混合物迴流直到完全溶解。然後 將混合物在大團物溫度介於68和720C之間加熱，並且添 加236毫升水。使混合物在i〇〇c冷卻並將此溫度保持i 小時。把所形成的固體物質濾出並且用預先在l〇〇c冷卻 之160毫升無水乙醇和51毫升水的溶液沖洗。得到濕的 (177_9公克）純舍他康唑自由鹼（乾重158公克）。把所得 1357813 之純舍他康唑自由鹼裝載到2公升反應器中並且用932毫 升無水乙醇在75°C將其再溶解。然後將混合物在67-70oC 之大團物溫度。C冷卻，並且添加含有53.7公克（0.512莫 耳）60°/〇硝酸在1 93毫升水的溶液。使溫度穩定15分鐘， 檢查pH被維持在2以下。將混合物在1 〇。(：冷卻並保持1 小時。過濾沉源:的物質並且用水沖洗，產生21 5.9公克舍

他康唾單确酸鹽單水合物（V)(舍他康嗤單破酸鹽假多晶形 物）。產率為88.7%。 分析數據 IR(紅外光）：使用Magna-IR 55〇 Nic〇let光譜分析儀其 具有在Omnid.i軟體中進行的資料庫。所紀錄之舍他康唑 單硝酸鹽單水合物（V)的IR光譜與舍他康唑單硝酸鹽的 IR光譜比較，顯示在圖2/5中。 職（微分掃㈣4分析法）：制Me晰ΤΑ·8_儀 器，其係包含DSC-820和TG巧〇之組件，以及具有可在Μ _ u軟體中進行之資料庫的Μτ·5天平。將卜5毫克的 產物試樣放在4G冑升的銘製㈣中稱重，保持以下的條 溫度範圍：1 1〇-18〇。〇 加熱速度：1〇。(：/分鐘 氮氣流速：1 〇〇毫升/分鐘 所記錄之舍他康唑單硝 他康唑單硝酸鹽（I)之比較， 酸鹽單水合物（V)之 顯示在圖3/5中。 DSC與舍 1357813 顯微鏡術：使用具有偏極光的Nikon-Eclipse E-600元件， 其係具有Linkam THMS 600加熱盤和Linksys資料庫和影 像管理軟體。 某些產物顆粒被懸浮在玻璃片上的礦物油中，且試樣 係視顆粒的大小和使用偏極光與否以放大作用來檢驗。 舍他康。坐單確酸鹽單水合物（V)和舍他康唾單確酸鹽（I) 的顯微照片顯示在圖4 / 5中。 X-射線繞射：使用Siemens粉末χ射線繞射儀型號D巧 舍他康唑單硝酸鹽單水合物（ν)和舍他康唑單硝酸鹽⑴ ^ 射線繞射圖顯示在圖5/5中。對於舍他康唑單硝酸鹽 單水。物（V)之晶體數據和結構精確化顯示在表2之中。 12 1357813 表 2________ 對於舍他康唑單硝酸鹽單水合物（V)之晶體數據和結構精 確化________ 實驗式 C2GHI5C13N20S.HN03.H20 式量 518.78 溫度 波長 晶糸 空間組群 單位晶格之向度 體積 Z 密度（計算的） 吸收常數 晶'體大小 數據收集之西塔（0 )範圍 指數範圍 收集到的反射 獨立的反射 精確化的方法 數據/限制/參數 F 的適配度（Goodness-of fit) 最終R指數[1>2σ (1)] R指數（所有數據） 消失係數 峰與洞

293(2)°Κ 0.71069Α 單斜 P2,/c a=16.049(2)A ύ： =90° b=8.946(7) A β =102.046(7)° c=15.990(3)人 7 =90。 2245(2) A3 4 1.5 3 5Mg/m3 0.540mm*1 0.1x0.1 x0.2mm 1.30-30.07° -3 ^ h ^ 16,-12^k^ 12,-22^ ^ 21 — 11440 5861[R(int)=0.1748] 對F2進行全矩陣最小平方法 3246/1/336 0.980 1^=0.0644，WR2=〇.13〇2 R]=0.3270 » WR2=〇 2355 0.0000(6) 0.356 和-0.429 e.A3

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丄J丄J 只砭例2 :舍他康唑單硝酸鹽（I) 將根據先刚說明所得到的舍他康唑單硝酸鹽單水合物 古^ 15.9公克’0.344莫耳）溶解在991毫升無水乙醇和15〇 =水中。將此混合物在75_8〇〇c加熱，然後添加到另一 已在1G°C被冷卻經過大約6 8小時之包含2 8公升水和 〇公克60%的石肖酸溶液中。添加已結束，將該混合物在 搜掉i5分鐘。將所得到的物質過據，在65〇c乾燥， ^和最終在㈣乾燥，產生162 2公克舍他康㈣㈣ 孤。產率為93.9%。绅艚吝·玄，炎。。 、。體產率為83.3/〇。對於40%的全 顆：！而言顆粒…10微米，對於95%的全部試樣而言 淨唑？广30微米。Mp i58-i6〇°c。所得製備產物中舍他 康。坐早硝酸鹽的含量>99.5〇/。。 【圖式簡單說明】 圖1/5顯示化合物（I)_(V)的分子式。 m 顯示舍他康唾單確酸鹽單水合物(

早硝酸鹽（I)的IR光譜。 I 圖W顯示舍他康。坐單硝酸鹽單水合物( 早硝酸鹽（I)的DSC。 m ^ 圖4/5顯示舍他康唾單硝酸鹽單水合 單硝酸鹽（I)的顯微照片。 β舍他康坐 圖5/5顯示舍他康唑單硝酸鹽單水合物 單硝酸鹽（I)的X-射線繞射圖。 和舍他康 14 1357813 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1357813 - 公告本 ⑽年7叫日紅替換頁 ' w年Ί月y日修(复)正本 * . 十、申請專利範圍： 1· 一種製造舍他康唑單硝酸鹽⑴的方法，其包括： ⑴在30-45〇C下將ι_(2,4·二氯苯基）2(1Η咪唑]· 基）-乙醇（II)與3-溴甲基·7_氯苯并[_吩（ΙΠ)於存在硫酸 .氫四丁敍（IV，Z=HS〇4)和氫氧化納的甲苯中反應，接著添加 水，將混合物冷卻至大團物·溫度為〇_15〇c並予過濾，用水 和曱苯沖洗所得到的固體物質，並且將所得到的舍他康啥 自由鹼在無水酒精中迴流直到完全溶解’將大團物在 加熱並添加水’進一步在5_15〇c冷卻，過濾所形 成的固體物質並且用乙醇和水的混合物沖洗之，在7〇8〇〇C 將所得之純的舍他康哇自由驗在無水酒精中再溶解，將混 合物冷卻至65-75。(：之大團物溫度，而後添加含有6〇%硝酸 在水中的溶液，使溫度維持10-20分鐘，使pH保持在低於 2 ’在5-1 5。(：冷卻混合物並維持此溫度3()分鐘至2小時， 接著過濾和沖洗以產生舍他康唑單硝酸鹽單水合物並 且 (Π)將舍他康唾單石肖酸鹽單水合物溶解在乙醇和水的 混合物中，將大團物在75_，c加熱’並且將混合物添加到 冷卻至5-15。。之硝酸的水溶液，過濾，在6〇，。。乾燥， 過绵並且最終在80-90 0C乾燥。 ” 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中反應物11: 反應物III的莫耳比率是從〇 85到〇 95。 3·根據申請專利範圍第1項或第2項之方法，豆中催 化劑(IV，Z=HS〇4，)：限量反應物(11)的莫耳比率是從讀$ 16 10〇年7月>丨日修正替換頁 到 0.060。 4.根據申請專利範圍第3項之 ζ=Ηςη 、. π心万法，其中催化劑（IV， 〇4，）.限量反應物（Π)的莫耳比率是從〇〇45到〇〇55。 5 ·根據申请專利範圍第3項之方法，其中催化劑（IV， Z=HS04，）：限量反應物（II)的莫耳比率是〇 〇5〇。 6. —種舍他康唑單硝酸鹽單水合物。 十·一、圖式· 如次頁 17 1357813

100年7月日修正替換頁 CI CI 圖1/5 • Ν、 • Ν

ΗΝΟ, •S CI 舍他康挫單硝酸鹽(I)

(IV, Z = Cl, H04S ) ,N、、. 、0〆 N c\ HN〇3 h2o cr 舍他康挫單硝酸鹽單水合物(V) 1357813 100年7月Μ日修正替換頁 圖2/5

ε s C Β .11 0/0 S S U Λ J1% ω ο ιι β 3 ο U ra 1357813 100年7月曰修正替換頁 /5 3圖 \、 :r μ c··i ON- St a·、一 0ϋϋ8Ησ3ΊΕ.-3Ί"·- ο·'·'·-· ον)蠢"· Γ/Ν αεί ox" :Ι,Τ ow °二 αιί ο .4-ί--^----τί-··*-------Γ i iii.+-----7 1357813 1357813 100年7月日修正替換頁 圖5/5

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