CN102180835B - 咪唑芳香醇类衍生物的合成及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种咪唑芳香醇类衍生物的合成及其制剂。咪唑芳香醇类衍生物为1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐、1-[2-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-(2,4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑、1-[2-(4-氯苯基)-2-(2,6-二氯苯甲氧基)乙基]-1H-咪唑硝酸盐、1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[[4-苯硫代)苯基]甲氧基]乙基}-1H咪唑硝酸盐、1-[2-[(2-氯-3-噻吩甲氧基)]-2-(2,4-二氯苯基基)]乙基咪唑、1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐、(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。其合成途径卤代苯乙酮与咪唑N-烷基化反应,将羰基还原成相应的醇,在相转移催化剂存在的条件下与对应苄卤进行O-烷基化反应,最后与酸成盐制得目标化合物;并将目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型,如片剂、软胶囊、栓剂、乳膏、软膏、凝胶、搽剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂,以便更好的发挥疗效。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种合成咪唑芳香醇类衍生物的方法,合成的目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型
二、背景技术
芬替康唑、噻康唑、奥康唑、异康唑等咪唑类抗真菌类化合物,国内外已广泛应用,关于此类药物的形究也十分活跃,现广泛采用的路线是以2,4,ω-三卤代苯乙酮为原料,用硼氢化钠、硼氢化钾等还原剂将羰基还原成相应的醇;由于硼氢化钠还原2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙酮是放热反应,反应温度是影响反应产物的重要因素。在不加氯化钙的情况下,温度对反应的影响显著。提高反应温度可提高反应速度,但在反应温度较高时,2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙酮的还原产物,除了生成相应的目标产物2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇(1)(α-醇)以外,因为2位碳上有一个吸电子的氯原子,使2位碳原子带有部分正电荷,当温度达到一定值时,1位碳上负氧进攻2位碳而生成环氧化合物;由于β位碳空间位阻比α位碳空间位阻小,产物1是主要的,产物2是次要的。随着反应温度升高,这种空间位阻的作用越来越小,氯离子进攻环氧化合物两个碳的几率逐渐相同,致使生成1和2的量基本相差不大。可能发生反应的机理如下:
Fig.2.还原可能发生的机理
另外将制得2-氯-1-(2,4-二氯苯基)-乙醇在强碱(钠氢、醇钠、叔丁醇钾)存在的条件下与咪唑发生N-烷基化反应制备1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇后,再与相应的苄卤类化合物,以六甲基磷酞三胺、二甲基亚枫为反应溶剂,在强碱(钠氢、醇钠、叔丁醇钾)存在的条件下发生O-烷基化反应制备目标化合物,所得的化合物用硅胶柱分离纯化后再成盐制得,收率分别为25%和70%。上述方法中两步都用到了钠氢或醇钠,所用溶剂价格昂贵,难以回收再利用,且毒性较大,操作繁琐,氢化钠在空气中易自燃,遇水发生爆炸性反应,操作危险性大,所用溶剂需绝对无水,并要在惰性气体保护下完成,硅胶柱分离提纯方法只适于小量产物,吸附多,损失大,不适于规模化生产。另外以甲苯、水为溶剂,四丁基溴化铵为催化剂,在氢氧化钠存在下,1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇和相应的苄卤类化合物进行相转移催化反应制备目标化合物,由于甲苯为二类溶剂,毒性大,为原料药制备限用溶剂,且四丁基溴化铵在反应中稳定性差,价格较高。
芬替康唑、噻康唑、奥康唑、异康唑等咪唑类化合物为局部用广谱抗真菌药。对部分革兰阳性细菌亦有抗菌作用。能强力而特异地抑制真菌的羊毛甾醇脱甲基酶,使真菌细胞的壳多糖合成和脂肪酸及磷脂的代谢破坏,抑制真菌的生长。对皮肤真菌、酵母菌以及引起皮肤病的其他真菌均有效。
据不完全统计,妇女中各种妇科疾病发病率在65%以上。调查显示,我国妇女病呈年轻化趋势,育龄妇女妇科疾病发病率在70%以上,女性一生中几乎100%患过不同程度的阴道炎,其中有5%以上因病情严重影响了正常的工作和生活,同时妇科炎症还具有反复发作的特点。因此将噻康唑、芬替康唑、咪康唑、舍他康唑等目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型,以便更好的发挥疗效。
三、发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足,提供一种成本低、原材料易得、反应条件温和且操作简便的工业化生产咪唑芳香醇类衍生物的方法,本发明采用的是卤代苯乙酮与咪唑N-烷基化反应,将羰基还原成相应的醇,在相转移催化剂存在的条件下与对应苄卤进行O-烷基化反应,最后与酸成盐制得目标化合物(合成路线见下图);操作简单且收率高,适宜工业化生产,解决了现有工业化生产咪唑芳香醇类衍生物中操作繁琐,溶剂昂贵、毒性较大且回收困难,收率低等问题。并将目标化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型,如泡腾片、软胶囊、栓剂、乳膏、软膏、凝胶、搽剂、洗剂、气雾剂、喷雾剂。
Fig.2.咪唑芳香醇类衍生物的合成路线
四、具体实施方式
通过以下实施例以更好的说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。
(一)硝酸芬替康唑合成实施例
1.2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮的合成
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的1000ml三口瓶中,加入2,4,ω-三氯苯乙酮111g(0.5mol)、二氯甲烷150ml,搅拌溶解后,搅拌下滴加102g(1.5mol)咪唑和500ml二氯甲烷溶液,约2小时内滴完,滴完后搅拌4-5h后,TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶石油醚60-90=1∶4(v/v)),反应结束后,减压回收二氯甲烷,剩余物倒入水中即析出固体,过滤,水洗,得粗品,精制得110.8g,收率87.2%,mp76-78℃;1H-NMR(CDCl3400MHz)δ:7.65(s,1H,2-Hinimidzole),7.57-7.59(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.37-7.39(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.14(s,1H,5-Hinimidzole),6.95(s,1H,3-Hinimidzole),5.37(s,2H,NCH2);ESI-MS(+c)forC11H8Cl2N2O:m/z(M++H)+255.34。
2.1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇的合成
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的1000ml三口瓶中,加入2,4-二氯-2-咪唑苯乙酮102g(0.4mol)、甲醇300ml、分批加入硼氢化钾、缓慢升温至回流,保温搅拌1h后,TLC检测反应程度(乙酸乙酯∶甲醇=10∶1(v/v)),结束反应,减压回收甲醇,浓缩液用5%的盐酸调pH4-5,抽滤,滤液用5%的碳酸氢钠溶液调pH7-8,有白色固体出现,抽滤、水洗涤、干燥、重结晶得1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇93.1g,收率90.5%,mp134-135℃;1H-NMR(CDCl3400MHz)δ:7.56-7.58(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),7.40(s,2H,2-HinimidzoleandAr-H),7.29-7.31(d,J=8.0Hz,1H,Ar-H),6.91(s,1H,Ar-H),6.87(s,1H,5-Hinimidzole),6.95(s,1H,3-Hinimidzole),5.24-5.26(d,J=8.0Hz,1H,CHOH),5.08(brs,1H,CHOH),4.20-4.24(d,J=14.4Hz,1H,α-NCH2),3.84-3.90(dd,J=14.48.0Hz,1H,β-NCH2);13C-NMR(CDCl3100MHz)δ:/137.6,137.5,134.6,133.8,130.3,128.3,126.1,121.8,120.0,69.6,53.8。
3.硝酸芬替康唑的合成
在1000ml三颈瓶中,加入1-(2,4-二氯苯基)-2-咪唑乙醇25.6g(0.1mol)、120ml四氢呋喃、40ml水、6g(0.15mol)氢氧化钠、1.2gPEG-400,慢慢升温至回流,搅拌下滴入4-苯硫基苄氯30g(0.12mol95%),约需30min加完,恒温搅拌4h,冷却,加入400mL乙醚,分去水层,水层用乙醚(200ml×2)萃取,合并有机相,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在室温搅拌下慢慢滴入10ml浓硝酸,析出固体,抽滤,乙醚洗涤,用95%乙醇重结晶得白色固体37.3g,收率82.1%。mp136-138℃;1H-NMR(baseCDCl3400MHz)δ:7.44-7.46(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.26-7.37(ms,9H,2-HinimidzoleandAr-H),7.08-7.10(d,J=8.0Hz,2H,Ar-H),7.03(s,1H,5-Hinimidzole),6.90(s,1H,3-Hinimidzole),4.97-4.99(d,J=5.6Hz,1H,CHOH),4.41-4.43(d,J=12.0Hz,1H,CH2),4.18-4.24(m,2H,CH2),4.02-4.08(dd,J=14.48.0Hz,1H,CH2);ESI-MS(+c)forC24H20C12N2OS:m/z(M++H)+455.13。
(二)硝酸芬替康唑制剂实施例,
1.阴道栓剂
制备方法:
称取处方量的明胶,加入水溶胀,除去多余水分,加入甘油搅拌均匀,称取处方量的硝酸芬替康唑加入上述熔融的基质中,混合均匀,注入涂擦润滑剂并预先冷却的阴道栓模具中,稍冷刮平,成型后,取出即可。
2.阴道泡腾片
制备方法:
取处方量的硝酸芬替康唑、枸橼酸、甘露醇加适量的5%聚维酮无水乙醇溶液粘合剂制软材,过孔径1.0mm筛制颗粒,50℃烘干,过孔径0.9mm筛整粒;另取处方量的碳酸氢钠同法制粒量的碳酸氢钠,同法制粒。将两种颗粒混合,加人处方量的硬脂酸镁,混匀后压片即可。
3.阴道软胶囊
制备方法:
胶囊壳制备:按处方比例量的明胶加入化胶罐中,用蒸馏水浸泡溶胀,加入甘油、甘氨酸、加热、搅拌,使之溶合成均匀的明胶,减压除去气泡,在减压浓缩至适当的黏度,放入保温桶中,备用。
药液配置:取处方比例量的硝酸芬替康唑、PEG-400、蜂蜡加热搅拌过胶体磨,压制软胶囊、定型、清洗、挑选即可。
4.乳膏
制备方法:
取硬脂酸、羊毛脂、凡士林(油相)、另取甘油、三乙醇胺、羟苯乙酯及适量蒸馏水(水),将两相分别至容器中,加热至熔化或溶解,并保持70℃左右,在搅拌下将水相缓慢加入油相中,取经过六号筛的硝酸芬替康唑粉加入上述基质中,并按同一方向随加随搅拌至凝,即可。
5.软膏
制备方法:
取处方比例量的硝酸芬替康唑与适量熔化的羊毛脂、凡士林研匀,再分次加入剩余量的羊毛脂、凡士林即可。
6.洗剂
制备方法:
取处方比例量的硝酸芬替康唑与吐温-80、甘油、水溶解后再补水至全量,即可。
7.搽剂
制备方法:
称取处方量的硝酸芬替康唑投入二甲基亚砜中搅匀使全溶,加95%的乙醇至全量,搅匀后过滤,即可。
8.凝胶
制备方法:
取卡波姆-940加适量蒸馏水于研钵中研磨均匀,滴加三乙醇胺调节使成凝胶状,再加入甘油,研匀。另取硝酸芬替康唑、聚乙二醇4000水浴加热溶于无水乙醇中。将上述药液缓缓加入上述基质中研匀。加蒸馏水至足量并继续研磨至均匀,即可。
综上所述仅为本发明的实施例而已,并非用来限定本发明的实施范围。即凡依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰,都应为本发明的技术范畴。
Claims (11)
1.一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于,步骤如下:
A、在温度-30~100℃、有机溶剂二氯甲烷中,将2,4,ω-三氯苯乙酮与咪唑发生N-烷基化反应制备2-咪唑卤代苯乙酮;
B、2-咪唑卤代苯乙酮以有机溶剂甲醇为溶剂,在-30-100℃条件下,将羰基还原成相应的醇,其中,还原剂为硼氢化钾;
C、1-(卤代苯基)-2-咪唑乙醇与4-苯硫基氯苄在相转移催化剂PEG-400存在的条件下,进行O-烷基化反应;
D、将按步骤C制得的化合物用无机酸硝酸成盐;
E、将按步骤D制得的化合物经过常规工艺直接或间接加入药学上可接受的赋形剂制成临床上可接受的剂型。
2.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的片剂。
3.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的软胶囊。
4.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的栓剂。
5.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的乳膏。
6.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的软膏。
7.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的凝胶。
8.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的搽剂。
9.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的洗剂。
10.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的气雾剂。
11.根据权利要求1所述的一种制备咪唑芳香醇类衍生物的方法,其特征在于:步骤E中所述的剂型为步骤D中制得的化合物与药用辅料一起加工成的喷雾剂。
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Address after: Science and Technology Industrial Park D-5 No. 168 high tech Zone camphor road in Hefei city of Anhui Province in 230088 Applicant after: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co., Ltd. Address before: Tianda high tech Zone 230088 Hefei Road, Anhui province No. 71 Huayi Science Park G block four building Applicant before: Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co., Ltd. |
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |