CN1765887A - 光学活性咪唑芳香醇类衍生物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法和用途。咪唑芳香醇类衍生物为(R)－和(S)－α－烷氧基－β－(1－咪唑基)－2，4－二氟乙苯硝酸盐硝酸盐。其合成途径为间二氟苯通过氯乙酰氯酰化成α－氯代苯乙酮，再将酮还原成相应的醇，然后用有机相脂肪酶催化法拆分外消旋醇制备(R)－和(S)－型醇，在相转移条件下，光学活性醇先与咪唑进行N－烷基化反应，再与苄氯进行O－烷基化反应，最后以硝酸成盐制备得目标化合物。体外抗真菌试验表明，该类化合物具有抗真菌活性、抗真菌谱广，特别是(R)－型的抗真菌活性更高。本发明合成工艺简单，产率高，比相应类似结构的益康唑、咪康唑和噻康唑的抗菌活性高。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法。
背景技术
近年来，随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素应用等的增多，使机体对真菌的抵抗力降低；大型手术的实施如心、肾等脏器的移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会损害机体免疫系统而导致真菌感染的增多，深部真菌病的发病率及其死亡率明显增加；再加之耐药菌株的不断出现，开发高效、低毒、抗菌谱广的抗真菌药物有重要的临床意义和广阔的市场需求。现已发现的抗真菌药物主要是作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺、苄胺类和作用于羊毛甾醇14α去甲基化酶的氮唑类如咪康唑、氟康唑等。为了增加药效降低副作用，光学活性抗真菌药是目前抗真菌药研究和开发的热点。但还未见有光学活性α-氯代苄氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯类化合物及其抗真菌活性的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、广谱的光学活性咪唑芳香醇类抗真菌药物的制备方法。
光学活性咪唑芳香醇类衍生物结构式如下：
制备方法的步骤如下：
1)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝催化下进行傅-克反应制得2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，间二氟苯∶氯乙酰氯∶无水三氯化铝的摩尔比为1.3∶1∶1.2～1.3；
2)用硼氢化钠或硼氢化钾在甲醇或乙醇中还原2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮制备了2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，硼氢化钠或硼氢化钾与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1∶1，还原反应在-5℃～15℃下进行，
或者在有氯化钙、氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化镧、氯化铈存在下，氯化钙、氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化镧、氯化铈与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1～2，反应在20℃-65℃下进行；
3)在有机相中脂肪酶催化2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇与乙酸乙烯酯或异丙烯醇乙酯的转酯化反应，动力学拆分外消旋2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇制备(R)-和(S)-异构体，在有机相中加入少量有机碱促进酶的反应活性；
4)柱层析法分离(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇和(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，固定相为层析用硅胶，流动相为正己烷/乙醚混合液，在甲醇/碳酸钠水溶液中，在室温下搅拌反应18～24h水解(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇；
5)以有机溶剂为介质，在氢氧化钠存在下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与咪唑进行N-烷基化反应生成(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，氢氧化钠：(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇：咪唑的摩尔比为1.5～2∶1∶1～1.1，相转移催化剂的量为1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行；
6)以有机溶剂-水为介质，在强碱条件下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2，4-二氯苄氯、4-氯苄氯、2-氯-3-氯甲基-噻吩进行O-烷基化反应，产物以浓硝酸成盐，得到(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇∶氢氧化钠∶2，4-二氯苄氯、4-氯苄氯、2-氯-3-氯甲基-噻吩的摩尔比为1∶1.2～2.0∶1.0～1.2，相转移催化剂的量为的(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行。
步骤3)中的有机溶剂为乙酸乙烯酯、异丙烯醇乙酯、环己烷，脂肪酶为游离或固定化的Alcaligene sp.脂肪酶、Pseudomonas stutzeri脂肪酶。
步骤5)、步骤6)中的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等非质子溶剂。
步骤5)、步骤6)中的季铵盐催化剂为溴化十六烷基三甲基铵(CTMAB)，苄基三乙基氯化铵(TMBAC)，四丁基溴化铵(TBAB)，聚乙二醇为PEG400、PEG600。
光学活性咪唑芳香醇类衍生物用于制备抗真菌药物。
本发明的优点与积极效果：
本发明的六种光学活性α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐，合成工艺简单，成本低，产率高，抗菌活性高，为制备新的抗真菌药物提供了一类新的化合物。
具体实施方式
本发明的光学活性化合物的合成反应流程如下：
实施例1：
(1)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)的制备：
在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.667g(0.065mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至50℃～55℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.648g，收率90.8％。毛细管熔点法测定mp：47℃～48℃。
(2)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3)的制备：
将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，90mL甲醇加入到250mL三口瓶中。在冰水浴并搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在冰水浴中搅拌反应2.0h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(3)(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Alcaligenesp.脂肪酶，0.04mol(360μL)乙酸乙烯酯，50mL环己烷，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应4天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为57.9％，e.e.s值为90.2％。蒸去溶剂后，用硅胶层析柱分离，先用正己烷∶乙醚(92∶8，V/V)将2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯洗脱，再用正己烷∶乙醚(80∶20，V/V)将(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇洗脱，蒸去洗脱液，得(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇1.460g，产率37.9％。
(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Alcaligenesp.脂肪酶，0.04mol(360μL)乙酸乙烯酯，50mL环己烷，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应1天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为15.7％，e.e.s值为17.6％，e.e.p值为94.5％。按上述柱层析方法分离，按如下方法水解制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))。将4.690g(0.02mol)(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，50mL甲醇，20mL水，0.045mol(4.77g)Na2CO3放入100mL烧瓶中，在室温下搅拌反应18h。将反应混合物倒入100mL水中，过滤除去不溶物，用乙醚萃取，萃取液先用稀盐酸(3％，W/W)洗，后用水洗，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇3.065g，收率79.6％，e.e.值为94.5％。(4)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))的制备：
将9.625g(50mmol)(R)-或(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R)或3-(S))，3.40g(50mmol)咪唑，0.34g(1.00mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，3.00g(75mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到安装有回流冷凝管的三口烧瓶中，在搅拌下，回流反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体6.87g，收率70.1％。用毛细管熔点法测定熔点，mp：124℃～126℃。(5)(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(5-(R)或5-(S))的制备：
将9.80g(0.05mol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.50g(1.55mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，10mL含3.00g(0.075mol)NaOH的水溶液，50mL四氢呋喃(THF)，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。水浴加热，在回流温度下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体(R)-或(S)-1-[2-(2，4-二氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代咪康唑12.47g，产率55.9％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体。用毛细管熔点法测定熔点，mp：120～122℃。
同样方法，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得1-[2-(4-氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代益康唑10.00g，产率48.6％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：122～124℃。
同样方法，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-氯3-氯甲基-噻吩反应制得(R)-或(S)-1-[2-(2-氯-3-噻吩基-甲氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代噻康唑3.776g，产率36.2％。用95％的乙醇重结晶得淡黄色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：106～108℃。
实施例2：
(1)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)的制备：
在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.010g(0.060mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至50℃～55℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.648g，收率90.8％。毛细管熔点法测定mp：47℃～48℃。
(2)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3)的制备：
将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，22.20g(0.2mol)CaCl2，90mL甲醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(3)(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL乙酸乙烯酯，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应4天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为57.9％，e.e.s值为90.2％。蒸去溶剂后，用硅胶层析柱分离，先用正己烷∶乙醚(92∶8，V/V)将2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯洗脱，再用正己烷∶乙醚(80∶20，V/V)将(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇洗脱，蒸去洗脱液，得(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇1.460g，产率37.9％。
(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL乙酸乙烯酯，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应1天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为15.7％，e.e.s值为17.6％，e.e.p值为94.5％。按上述柱层析方法分离，按如下方法水解制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))。将4.690g(0.02mol)(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，50mL甲醇，20mL水，0.045mol(4.77g)Na2CO3放入100mL烧瓶中，在室温下搅拌反应18h。将反应混合物倒入100mL水中，过滤除去不溶物，用乙醚萃取，萃取液先用稀盐酸(3％，W/W)洗，后用水洗，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇3.065g，收率79.6％，e.e.值为94.5％。
(4)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))的制备：
将9.625g(50mmol)(R)-或(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R)或3-(S))，3.40g(50mmol)咪唑，0.34g(1.00mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，3.00g(75mmol)氢氧化钠，60mL丙酮，加入到安装有回流冷凝管的三口烧瓶中，在搅拌下，回流反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体6.87g，收率70.1％。用毛细管熔点法测定熔点，mp：124℃～126℃。
(5)(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(5-(R)或5-(S))的制备：
将9.80g(0.05mol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.50g(1.55mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，10mL含3.00g(0.075mol)NaOH的水溶液，50mL四氢呋喃(THF)，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。水浴加热，在回流温度下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体(R)-或(S)-1-[2-(2，4-二氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代咪康唑12.47g，产率55.9％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体。用毛细管熔点法测定熔点，mp：120～122℃。
同样方法，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得(R)-或(S)-1-[2-(4-氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代益康唑10.00g，产率48.6％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：122～124℃。
同样方法，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-氯3-氯甲基-噻吩反应制得1-[2-(2-氯-3-噻吩基-甲氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代噻康唑3.776g，产率36.2％。用95％的乙醇重结晶得淡黄色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：106～108℃。
实施例3：
(1)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)的制备：
在250mL三口烧瓶中加入无水三氯化铝8.000g(0.060mol)，间二氟苯6.45mL(0.065mol)，在装有回流冷凝管(接干燥管和气体吸收装置)，搅拌下，在30℃～35℃下滴加氯乙酰氯3.98mL(0.050mol)。滴加完毕，升温至30℃～40℃反应4h。反应完毕后，将混合物以细流状加入到0.6mol/L的100mL盐酸冰水溶液中酸解。过滤，用水洗固体。用正己烷重结晶，得淡黄色晶体，干燥后8.954g，收率94％。毛细管熔点法测定mp：47℃～48℃。
(2)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3)的制备：
将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)，19.00g(0.2mol)MgCl2，90mL甲醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(3)(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL乙酸乙烯酯，0.4mL二甲胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在45℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应4天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为57.9％，e.e.s值为90.2％。蒸去溶剂后，用硅胶层析柱分离，先用正己烷∶乙醚(92∶8，V/V)将2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯洗脱，再用正己烷∶乙醚(80∶20，V/V)将(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇洗脱，蒸去洗脱液，得(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇1.460g，产率37.9％。
(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL乙酸乙烯酯，0.4mL二甲胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在45℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应1天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为15.7％，e.e.s值为17.6％，e.e.p值为94.5％。按上述柱层析方法分离，按如下方法水解制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))。将4.690g(0.02mol)(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，50mL甲醇，20mL水，0.045mol(4.77g)Na2CO3放入100mL烧瓶中，在室温下搅拌反应18h。将反应混合物倒入100mL水中，过滤除去不溶物，用乙醚萃取，萃取液先用稀盐酸(3％，W/W)洗，后用水洗，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇3.065g，收率79.6％，e.e.值为94.5％。
(4)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))的制备：
将9.625g(50mmol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇(4-(R)或4-(S))，3.40g(50mmol)咪唑，0.40g(1.00mmol)PEG400，4.00g(100mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下，在回流温度下反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中，冷却析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体6.22g，收率63.5％。用毛细管熔点法测定熔点，mp：124℃～126℃。
(5)(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(5-(R)或5-(S))的制备：
(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐的制备：将9.80g(0.05mol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))，l0.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.50g(1.55mmol)四丁基溴化铵(TBAB)，10mL含2.40g(0.060mol)NaOH的水溶液，50mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。在80℃下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体(R)-或(S)-1-[2-(2，4-二氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代咪康唑7.92g，产率35.3％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体。用毛细管熔点法测定熔点，mp：120～122℃。
用50mL甲苯为溶剂，其它条件同上，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得(R)-或(S)-1-[2-(4-氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代益康唑10.00g。产率48.6％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体6a，用毛细管熔点法测定熔点，mp：122～124℃。
用50mL异丙醇为溶剂，其它条件同上，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-氯3-氯甲基-噻吩反应制得1-[2-(2-氯-3-噻吩基-甲氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代噻康唑3.776g，产率36.2％。用95％的乙醇重结晶得淡黄色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：106～108℃。
实施例4：
(1)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)的制备：同实施例1中(1)。
(2)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3)的制备：
将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，27.20g(0.2mol)ZnCl2或25.20g(0.2mol)MnCl2，90mL乙醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(3)(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL异丙烯醇乙酯，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在45℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应4天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为57.9％，e.e.s值为90.2％。蒸去溶剂后，用硅胶层析柱分离，先用正己烷∶乙醚(92∶8，V/V)将2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯洗脱，再用正己烷∶乙醚(80∶20，V/V)将(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇洗脱，蒸去洗脱液，得(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇1.460g，产率37.9％。
(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Pseudomonasstutzeri脂肪酶，50mL异丙烯醇乙酯，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在45℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应1天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为15.7％，e.e.s值为17.6％，e.e.p值为94.5％。按上述柱层析方法分离，按如下方法水解制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))。将4.690g(0.02mol)(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，50mL甲醇，20mL水，0.045mol(4.77g)Na2CO3放入100mL烧瓶中，在室温下搅拌反应18h。将反应混合物倒入100mL水中，过滤除去不溶物，用乙醚萃取，萃取液先用稀盐酸(3％，W/W)洗，后用水洗，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇3.065g，收率79.6％，e.e.值为94.5％。
(4)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))的制备：
将9.625g(50mmol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇(4-(R)或4-(S))，3.40g(50mmol)咪唑，0.364g(1.00mmol)溴化十六烷三甲铵，4.00g(100mmol)氢氧化钠，60mL四氢呋喃(THF)，加入到三口烧瓶中，安装回流冷凝管，在搅拌下，在回流温度下反应4h。冷却到室温后将混合物倒入到100mL冰水中，冷却析出沉淀。过滤，用1％(W/W)NaOH水溶液洗涤5～6次洗去催化剂，得到淡黄色固体。用95％乙醇-正己烷(1∶1 v/v)重结晶得淡黄色晶体5.46g，收率55.7％。用毛细管熔点法测定熔点，mp：124℃～126℃。
(5)(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(5-(R)或5-(S))的制备：
将9.80g(0.05mol)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))，10.75g(0.055mol)2，4-二氯苄氯，0.60g(1.00mmol)PEG600，10mL含2.40g(0.060mol)NaOH的水溶液，50mL四氢呋喃，加入到安装搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中。在80℃下反应4h。冷却至室温，分去水层，用水洗涤有机层(20mL×2)，用20mL乙醚萃取水相后合并到有机相中，加入5mL浓硝酸。蒸馏除去乙醚和THF，残留物倒入冰水中，用NaOH水溶液调节pH值5～6即有固体析出。抽滤，用6.5％(W/V)稀HNO3水溶液洗6次，用水洗3次，干燥，得淡黄色固体R)-或(S)-1-[2-(2，4-二氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代咪康唑11.15g，产率50％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体。用毛细管熔点法测定熔点，mp：120～122℃。
与上面同样方法，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与4-氯苄氯反应制得(R)-或(S)-1-[2-(4-氯苄氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代益康唑6.26g。产率45％。用95％的乙醇重结晶得白色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：122～124℃。
用PEG400为催化剂，其它条件同上，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-氯3-氯甲基-噻吩反应制得1-[2-(2-氯-3-噻吩基-甲氧基)2-(2，4-二氟苯基)-乙基]-1H-咪唑硝酸盐即(R)-或(S)-氟代噻康唑3.776g，产率36.2％。用95％的乙醇重结晶得淡黄色晶体，用毛细管熔点法测定熔点，mp：106～108℃。
实施例5：
(1)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(2)的制备：同实施例1中(1)。
(2)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3)的制备：
将19.05g(0.1mol)2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮(3)，24.55g(0.1mol)LaCl3或24.55g(0.1mol)CeCl3，90mL乙醇加入到250mL三口瓶中。在室温下搅拌0.5h。在搅拌下，滴加NaBH4溶液(将3.96g(0.1mol)NaBH4(含量96％)溶于10mL甲醇与10mL 1％(W/V)NaOH水溶液组成的混合溶液中)，然后继续在室温或加热下搅拌反应0.5h使反应完全。加入50mL 4mol/L的盐酸溶液分解产生的白色固体。减压蒸馏除去大部分甲醇。分液，分出有机层，水相用乙醚(20mL×2)萃取，萃取液合并到有机相中，用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去乙醚，得黄色油状液18.80g，产率97.7％，气相色谱检测含量大于99％。
(3)(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(R))的制备：
将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Alcaligenesp.脂肪酶，O.04mol(360μL)异丙烯醇乙酯，50mL环己烷，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应4天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为57.9％，e.e.s值为90.2％。蒸去溶剂后，用硅胶层析柱分离，先用正己烷∶乙醚(92∶8，V/V)将2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯洗脱，再用正己烷∶乙醚(80∶20，V/V)将(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇洗脱，蒸去洗脱液，得(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇1.460g，产率37.9％。
(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))的制备：将3.850g(0.02mol)2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，1.000g Alcaligene sp.脂肪酶，0.04mol(360μL)异丙烯醇乙酯，50mL环己烷，0.4mL三乙胺，20～30粒4分子筛加入到250mL磨口瓶中。在50℃，200rpm的恒温摇床中反应。反应1天后停止反应，用装有填料为10％β-环糊精手性柱的HP 6890气相色谱仪测定，转化率为15.7％，e.e.s值为17.6％，e.e.p值为94.5％。按上述柱层析方法分离，按如下方法水解制备(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇(3-(S))。将4.690g(0.02mol)(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，50mL甲醇，20mL水，0.045mol(4.77g)Na2CO3放入100mL烧瓶中，在室温下搅拌反应18h。将反应混合物倒入100mL水中，过滤除去不溶物，用乙醚萃取，萃取液先用稀盐酸(3％，W/W)洗，后用水洗，分出有机相，用无水硫酸镁干燥，蒸去乙醚，得(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇3.065g，收率79.6％，e.e.值为94.5％。(4)(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇(4-(R)或4-(S))的制备：同实施例1中(4)。
(5)(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐(5-(R)或5-(S))的制备：同实施例1中(5)。
氟代咪康唑的1H NMR谱和IR谱：
1H NMR(CDCl3中)：δH＝4.39～4.61(m，4H，CH2)，5.06～5.08(t，1H，CH)，6.87～7.40(m，8H，ArH，HetH)，9.30(s，1H，N＝CH-N)；
IR(KBr压片)：υ＝3444(N-H)，3088，3036(Ar-H)，2924，2886(CH2，CH)，1619，1590，1569，1474，1428，1414(C＝C，C＝N)，1384，1331(C-H)，1141(C-F)，1285，1093(C-O)，1060，1050，1019(C-N)，969，869，855，831，813(Ar)，769，640(C-Cl)氟代益康唑的1H NMR谱和IR谱：
1H NMR(CDCl3中)：δH＝4.22～4.54(m，4H，CH2)，5.01～5.07(t，1H，CH)，7.02～7.47(m，9H，ArH，HetH)，9.30(s，1H，N＝CH-N)；
IR(KBr压片)：υ＝3425(N-H)，3175，3110(Ar-H)，2924，2852(CH2，CH)，1619，1585，1547，1493，1469，1414(C＝C，C＝N)，1384，1331(C-H)，1137(C-F)，1287，1091(C-O)，1043，1032，1013(C-N)，963，868，853，828，805(Ar)，761，638(C-Cl)。
氟代噻康唑的1H NMR谱和IR谱：
1H NMR(CDCl3中)：δH＝4.36～4.60(m，4H，CH2)，5.05～5.07(t，1H，CH)，6.65～6.75(d，2H，CH＝CH)，6.87～7.41(m，5H，ArH，HetH)，9.24(s，1H，N＝CH-N)；
IR(KBr压片)：υ＝3433(N-H)，3175，3117(Ar-H)2924，2853(CH2，CH)，1619，1584，1501，1443(C＝C，C＝N)，1385(C-H)，1104，1090(C-O-C)，1064(C-S)，1326，1007(C-N)，845，824(C-H)，800，634(C-Cl)。
将以上6种手性化合物配制成浓度为0.5g/100mL的甲醇溶液，用AutopolivAutomatic Polarimeter型旋光仪测定旋光值，比旋光值列于表1。
表1 手性化合物比旋光值
| 化合物 | [α]D 20 |
| R-氟代咪康唑S-氟代咪康唑R-氟代益康唑S-氟代益康唑R-氟代噻康唑S-氟代噻康唑 | -36°+35.6°-78.4°+76.8°-88°+87.2° |
本发明合成的6种光学活性化合物具有抗真菌作用，下面阐述其药理实验结果。
(一)实验方法：采用体外抑菌实验方法
1.试验材料：
1.1 试验菌株：
本实验选用以下6种临床分离的人体致病深部真菌株作为筛选对象，
白色念珠菌(Candida albicans)
热带念珠菌(Candida tropicalis)
光滑念珠菌(Torulopsis glabrata)
近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)
克柔念珠菌(Candida krusei)
曲霉菌(Aspergillus fumigatus)
标准菌株为白色念珠菌ATCC90028
1.2 试验材料：所合成的6种光学活性化合物；RPMI-1640；0.165mol/L二甲基亚砜；葡萄糖马铃薯琼脂培养基；Sensititle真菌药敏培养基；沙保弱琼脂培养基(英国OXOID)。
2.试验方法：纸片扩散法
纸片的制备：将(R)-和(S)-氟代益康唑、氟代咪康唑、氟代噻康唑用三氯甲烷溶解，并将20μL溶液加到滤纸片上，使终浓度为20μg/片。结果列于下表2中。
表2光学活性抗真菌药敏感性试验结果
| 药物 | 抑菌圈直径/mm | ||||||||
| 白念 | 热带 | 热带 | 光滑 | 近平滑 | 克柔 | 克柔 | 曲霉菌 | ATCC90028 | |
| (R)-氟代咪康唑 | 30 | 25 | 13 | 15 | 25 | 27 | 15 | 36 | 25 |
| (S)-氟代咪康唑 | 22 | 12 | 9 | 10 | 22 | 21 | 10 | 30 | 18 |
| (R)-氟代益康唑 | 29 | 23 | 15 | 21 | 30 | 27 | 8 | 32 | 30 |
| (S)-氟代益康唑 | 27 | 20 | 11 | 18 | 29 | 20 | 8 | 44 | 27 |
| (R)-氟代噻康唑 | 25 | 25 | 14 | 21 | 30 | 27 | 8 | 33 | 30 |
| (s)-氟代噻康唑 | 25 | 18 | 8 | 10 | 25 | 26 | 8 | 43 | 30 |
从上述结果来看，本发明的二种化合物6a和6b抗深部真菌的效果都较好，比相应类似结构的益康唑和咪康唑的抗菌活性高。
从上述结果来看，本发明的六种化合物的抗深部真菌的效果都较好，对大多数念珠菌，(R)-异构体的活性高于相应的(S)-异构体。对曲霉菌，两个光学异构体都表现出高抗菌活性，(R)-氟代咪康唑比其(S)-异构体活性高，而氟代益康唑、氟代噻康唑却是(S)-异构体比(R)-异构体的活性高。
Claims (7)
1.一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物，其特征在于其结构式为：
(R)-型 (S)-型
其中R：
2.一种如权利要求1所述的光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，方法的步骤如下：
1)间二氟苯与氯乙酰氯在无水三氯化铝催化下进行傅-克反应制得2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮，间二氟苯∶氯乙酰氯∶无水三氯化铝的摩尔比为1.3∶1∶1.2～1.3；
2)用硼氢化钠或硼氢化钾在甲醇或乙醇中还原2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮制备了2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇，硼氢化钠或硼氢化钾与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1∶1，还原反应在-5℃～15℃下进行，
或者在有氯化钙、氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化镧、氯化铈存在下，氯化钙、氯化镁、氯化锰、氯化锌、氯化镧、氯化铈与2-氯-2’，4’-二氟苯乙酮的摩尔比为1～2，反应在20℃-65℃下进行；
3)在有机相中脂肪酶催化2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇与乙酸乙烯酯或异丙烯醇乙酯的转酯化反应，动力学拆分外消旋2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇制备(R)-和(S)-异构体，在有机相中加入少量有机碱促进酶的反应活性；
4)柱层析法分离(R)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇和(S)-2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-乙醇乙酸酯，固定相为层析用硅胶，流动相为正己烷/乙醚混合液；
5)以有机溶剂为介质，在氢氧化钠存在下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与咪唑进行N-烷基化反应生成(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇，氢氧化钠∶(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇∶咪唑的摩尔比为1.5～2∶1∶1～1.1，相转移催化剂的量为1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇的2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行；
6)以有机溶剂-水为介质，在强碱条件下，用季铵盐或聚乙二醇相转移催化剂催化(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2，4-二氯苄氯、4-氯苄氯、2-氯-3-氯甲基-噻吩进行O-烷基化反应，产物以浓硝酸成盐，得到(R)-或(S)-α-烷氧基-β-(1-咪唑基)-2，4-二氟乙苯硝酸盐，(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇∶氢氧化钠∶2，4-二氯苄氯、4-氯苄氯、2-氯-3-氯甲基-噻吩的摩尔比为1∶1.2～2.0∶1.0～1.2，相转移催化剂的量为的(R)-或(S)-1-(2，4-二氟苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇2～5％mol，反应在50℃-80℃下进行。
3.根据权利要求2所述的一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤3)中的有机溶剂为环己烷、乙酸乙烯酯、异丙烯醇乙酯、二异丙醚。
4.根据权利要求2所述的一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤3)中脂肪酶为游离或固定化的Alcaligene sp.脂肪酶、Pseudomonas stutzeri脂肪酶，加入的有机碱为三乙胺、二甲胺。
5.根据权利要求2所述的一种光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤4)和步骤5)中的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、异丙醚、二甲基乙二醚、N，N-二甲基甲酰胺非质子溶剂。
6.根据权利要求2所述的一种所述的光学活性咪唑芳香醇类衍生物的制备方法，其特征在于，所说步骤5)、步骤6)中的季铵盐催化剂为溴化十六烷基三甲基铵，苄基三乙基氯化铵，四丁基溴化铵，聚乙二醇为PEG400、PEG600。
7.一种如权利要求1所述的光学活性咪唑芳香醇类衍生物的用途，其特征在于，该化合物用于制备抗真菌药物。
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