CN1810806A

CN1810806A - 用于制备伏立康唑的方法和中间体

Info

Publication number: CN1810806A
Application number: CN 200510038262
Authority: CN
Inventors: 岑均达
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2005-01-28
Filing date: 2005-01-28
Publication date: 2006-08-02

Abstract

本发明涉及用作制备伏立康唑的中间体3－(4－氯－5－氟嘧啶－6－基)－2－(2，4－二氟苯基)－1－(3，5－二溴－1H－[1，2，4]－三唑－1－基)丁－2－醇；本发明还涉及制备3－(4－氯－5－氟嘧啶－6－基)－2－(2，4－二氟苯基)－1－(3，5－二溴－1H－[1，2，4]－三唑－1－基)丁－2－醇的方法以及用它制备伏立康唑的方法。

Description

用于制备伏立康唑的方法和中间体

技术领域

本发明涉及化合物(I)及其制备方法，和该化合物作为中间体制备伏立康唑的方法。

背景技术

近十年来，侵袭性真菌感染发病率持续上升，并已成为导致全球感染性疾病相关死亡的主要原因之一。已有的抗真菌药不仅数量有限，而且存在抗真菌活性谱较窄、药代动力学性质较差、有安全性和药物相互作用等问题，致使现今真菌感染治疗药物受到人们日益广泛的重视。伏立康唑(化学名：(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇)是Pfizer公司开发的新型广谱三唑类抗真菌新药，对急性侵入性曲霉菌、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌(克鲁斯念珠菌)、食道球菌、足分支霉菌属和镰孢菌属有很好的抗菌活性。

欧洲专利申请89307920.2(EP0357241)描述了一类通式为(II)的三氮唑抗真菌化合物：

其中，R是苯基，该苯基可任意地被1至3个各自独立的选自卤素或三氟甲基的取代基所取代；

R₁是C₁-C₄烷基；

R₂是氢或C₁-C₄烷基；

“Het”是芳杂环，该芳杂环选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三唑基，且可被C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、三氟甲基、腈基、硝基、氨基、C₁-C₄烷氨基、C₁-C₄烷酰胺基取代。

制备方法包括将通式为(III)的化合物

与通式为(IV)的化合物

在有机锂、钠、钾存在下反应制得，其中R、R₁和R₂如通式(II)中所定义；

或者将通式为(V)或(VI)的化合物

与1H-1，2，4-三氮唑的碱盐或1H-1，2，4-三氮唑在碱性条件下反应制得，其中R、R₁、R₂如通式(II)中所定义，X指离去基团。

该申请人于91年申请了中国专利CN91100706.7，在专利中描述了通式为(VII)化合物的制备方法

其中R是由1或2个卤素取代的苯基；

R₁是C₁-C₄烷基；

R₂是氢；

X是CH或N；

Y是F或Cl

通式为(VII)的化合物由通式为(VIII)的化合物

与通式(IV)化合物在有机锂、钠、钾存在下反应制得，其中R₁、R₂、X和Y同前面通式(VII)化合物的定义；

或者将通式为(IX)或(X)的化合物

与1H-1，2，4-三氮唑的碱盐或1H-1，2，4-三氮唑在碱性条件下反应制得，其中R、R₁、R₂、X和Y同前面通式(VII)化合物的定义，Z是离去基团。

CN91100706.7对EP0357241中的通式化合物作了限定，包括了伏立康唑及其合成方法。该方法如下：(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇是通过4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有机锂衍生物对1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮在-70℃～-50℃下进行加成获得的。该方法所得的两组对映体(2R，3S/2S，3R)和(2R，3R/2S，3S)比例相当，分离困难，需要用柱层析才能分离，而且所要的(2R，3S/2S，3R)对映体收率比较低，只有12％，不适合大规模经济地生产。

发明内容

本发明的目的在于提供结构式如下的化合物(I)；本发明的另一目的在于提供化合物(I)的制备方法；本发明的又一目的在于提供一种以化合物(I)为中间体制备伏立康唑的方法。

本发明的目的是由以下技术方案来达到的，本发明涉及结构式如下的化合物(I)

本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，在化合物(I)中，其特点是其中*标记的碳原子为手性碳原子。

本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，在化合物(I)中，其特点是其中手性碳原子的构型为(2R，3S/2S，3R)。

本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备化合物(I)的方法，其特点包括以下步骤：

1)3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑与2’-氯-2，4-二氟苯乙酮反应制备1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮

2)4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有机碱盐与1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮反应制备(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇。

本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备化合物(I)的方法，其特点是在步骤2)中有机碱盐为锂盐、钠盐或钾盐

本发明的另一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备化合物(I)的方法，其特点是步骤2)中分离(2R，3S/2S，3R)的方法为柱层析分离或与酸成盐分离。

本发明的又一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备伏立康唑的方法，其特征包括以下步骤：

1)将化合物(I)氢化生成(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇

2)将(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇与手性酸成盐，拆分得到伏立康唑

本发明的又一目的是由以下技术方案进一步达到的，本发明提供一种制备伏立康唑的方法，其特点是在步骤1)中氢化方法为采用钯碳作为催化剂，通过氢解进行还原反应。

本发明涉及的这种新的伏立康唑合成方法，即4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶的有机锂衍生物对1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮加成，生成(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇，再通过脱卤素，拆分，得到伏立康唑。该中间体的柱分离收率达到21.0％，与CN91100706.7相比有很大提高；而且我们将反应所得的溶液经处理后用适量的盐酸/异丙醇处理，直接得到纯的(2R，3S/2S，3R)对映体，收率达12.5％。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围并非限定于此。

实施例一

1.1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮的合成

在500ml三颈瓶中，加入2’-氯-2，4-二氟苯乙酮(27.3g，0.14mol)、3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑(34.0g，0.15mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、四丁基溴化铵(2.0g)和二氯甲烷(300ml)，回流搅拌8h。冷却，过滤，滤饼用CH₂Cl₂洗涤，合并有机层，水洗，干燥，浓缩至干，用石油醚/乙酸乙酯(1/1，200ml)重结晶，得浅黄色固体35.0g，收率65.6％。

2.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成

氮气下将2.5M正丁基锂的己烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三颈瓶中，冰水浴下滴加二异丙基胺(20.0g，0.2mol)的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌30min，冷至-78℃，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氢呋喃(300ml)，该温度下搅拌3h。加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮(76.2g，0.2mol)的四氢呋喃(500ml)溶液，-78℃搅拌2h，缓慢升温至-20℃，继续搅拌2h，冷至-50℃，加入冰乙酸(12.0g)的水(100ml)溶液使反应骤停，升温至室温，分出有机层，用乙酸乙酯(50ml×2)提取水层，合并有机层，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，收集异构体A(2R，3S/2S，3R，22.7g)，收率21.0％，熔点166～8℃。继续洗脱，收集异构体B(2R，3R/2S，3S，7.5g)，收率6.9％，熔点196～8℃。

3.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成

将异构体A(22.7g，0.042mol)溶于乙醇(250ml)，加入碳酸钾(17.4g，0.126mol)、10％Pd/C(2.3g)，40℃通氢反应至完全，过滤，用乙醇(50ml)洗滤饼，浓缩至干，加入CH₂Cl₂(150ml)、水(150ml)用40％NaOH调PH＝11，分层，水层用CH₂Cl₂(50ml×2)提取，合并有机层，水洗(50ml×2)，干燥，浓缩，加入异丙醇(20ml)，加热使其溶解，搅拌冷却，0℃搅拌2h，过滤，用少量异丙醇洗，干燥，得白色固体(11.4g，0.033mol)，收率78.1％。

4.(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成

将上步所得固体(42.0g，0.12mol)溶于丙酮(900ml)，加入R-(-)-10-樟脑磺酸(28.3g，0.12mol)的甲醇(300ml)，混合物回流至全部溶解，搅拌冷至20℃，过夜粒化，得白色固体30.4g。熔点176～177℃(文献176℃)，[α]_D＝-53°(C＝1，甲醇)，文献值：[α]_D＝-49.5°(C＝1，甲醇)。将固体溶于CH₂Cl₂(300ml)，水(300ml)，用40％NaOH调PH＝11，分层，水层用CH₂Cl₂(100ml×2)提取，合并有机层，用稀NaOH液(200ml)、水(200ml×2)洗，有机层干燥，浓缩，得固体，加入异丙醇(15ml)，加热使其溶解，搅拌冷却，析出白色固体。过滤，用异丙醇(5ml)洗，干燥，得固体(伏立康唑)17.0g，收率40.5％。熔点127℃(文献127℃)，[α]_D＝-62°(C＝1，甲醇)。文献值：[α]_D＝-62°(C＝1，甲醇)。

实施例二

1.(2R，3S/2S，3R)-3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的制备

氮气下将2.5M正丁基锂的己烷溶液(80ml，0.2mol)加入到三颈瓶中，冰水浴下滴加二异丙基胺(20.0g，0.2mol)的四氢呋喃(100ml)溶液，搅拌30min，冷至-78℃，滴加4-氯-5-氟-6-乙基嘧啶(32.1g，0.2mol)的四氢呋喃(300ml)，该温度下搅拌3h。加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(3，5-二溴-1H-[1，2，4]三氮唑-1-基)乙酮(76.2g，0.2mol)的四氢呋喃(500ml)溶液，-78℃搅拌2h，缓慢升温至-20℃，继续搅拌2h，冷至-50℃，加入冰乙酸(12.0g)的水(100ml)溶液使反应骤停，升温至室温，分出有机层，用乙酸乙酯(50ml×2)提取水层，合并有机层，干燥，浓缩蒸除部分溶剂，加入异丙醇/浓盐酸1/1，10ml)，搅拌30min(20℃)，0℃搅拌2h，析出固体，过滤，用石油醚/乙酸乙酯(1/1，10ml)洗涤，得盐酸盐固体14.6g。

将固体悬浮于CH₂Cl₂(50ml)、水(40ml)中加40％NaOH调节PH＝11，分液，水层用CH₂Cl₂(30ml×2)提取，合并有机层，水洗，干燥，回收CH₂Cl₂，得游离的产物(13.5g)，收率12.5％

2.(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇的合成

操作方法同实施例一中步骤3。

3.(2R，3S)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成

操作方法同实施例一中步骤4。

Claims

1.结构式如下式的化合物(I)：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中*标记的碳原子为手性碳原子。

3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于其中手性碳原子的构型为(2R，3S/2S，3R)。

4.一种制备化合物(I)的方法，其特征包括以下步骤：

5.根据权利要求4所述方法，其特征在于在步骤2)中有机碱盐为锂盐、钠盐或钾盐

6.根据权利要求4所述方法，其特征在于在步骤2)中分离(2R，3S/2S，3R)的方法为柱层析分离或与酸成盐分离。

7.一种制备伏立康唑的方法，其特征包括以下步骤：

2)将(2R，3S/2S，3R)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丁-2-醇与手性酸成盐，拆分得到伏立康唑。

8.根据权利要求7所述方法，其特征在于在步骤1)中氢化方法为采用钯碳作为催化剂，通过氢解进行还原反应。