CN1516585A - 限制粉红色化合物生成的帕罗西汀盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及提供一种由帕罗西汀碱制备帕罗西汀盐酸盐的方法，提供基本上不含粉红色化合物或由HPLC鉴定的RRT为约1.5的杂质的帕罗西汀盐酸盐。本发明方法使用缓冲液，HCl与帕罗西汀碱的摩尔比例小于1，以及在有效量抗氧化剂存在下结晶/重结晶。优选途径是使用氯化铵建立缓冲溶液。优选抗氧化剂是抗坏血酸。本发明还为重结晶帕罗西汀盐酸盐作准备，该帕罗西汀盐酸盐是在有效量抗氧化剂如抗坏血酸存在下，由上述方法或任何其它方法制备得到。优选，用于重结晶作用的溶剂系统是丙酮和甲醇的混合物。本发明方法可以结合这些多种技术特征。

Description

限制粉红色化合物生成的帕罗西汀盐酸盐的制备方法
                   相关申请的交叉引用
本申请要求2001年6月14日所提交的临时申请No.60/298,603；2001年10月5日所提交的临时申请No.60/326,993和2002年1月4日所提交的临时申请No.60/346,048的优先权；这些申请的内容引入本文中作为参考。
                     发明领域
本发明涉及帕罗西汀，更特别的是涉及帕罗西汀盐酸盐的制备方法。
                     发明背景
帕罗西汀，(-)-反-3-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶；(3R，4R)-3-[(1，3-二氧杂二氢化茚基)氧基甲基]-4-(对-氟苯基)-哌啶，是具有下式的5-羟基色胺(5-HT，血清素)重摄取抑制剂：
Figure A0281189000061
                     帕罗西汀
在美国专利U.S.No.4007196中所公开的帕罗西汀指定用于治疗下述疾病：抑郁症、帕金森症疾病、焦虑症、强迫症、恐慌症和外伤后压性疾病。还可以使用帕罗西汀治疗其它综合症，如经前综合症(PMS)。帕罗西汀以Paxil为注册商标，其剂量形式包含约10-40mg帕罗西汀盐酸盐。
帕罗西汀盐酸盐片所具有的一个技术问题是通常随时间帕罗西汀盐酸盐片颜色发生改变。例如，在U.S.No.6113944中公开了帕罗西汀盐酸盐片通常发展为所不希望的粉红色。‘944专利公开了在无水环境下制备的帕罗西汀盐酸盐剂型具有较少的发展为粉红色的可能性。
无需受理论的束缚，相信在帕罗西汀盐酸盐中的杂质在其颜色变为粉红色方面起作用。在帕罗西汀中，与其颜色变为粉红色相关的杂质含量可以通过两种不同的方式进行分析。一种方法是简单的视觉分析，即观察是否帕罗西汀盐酸盐已变为了粉红色。另一种方法是通过测量高压液相色谱(“HPLC”)相对保留时间(“RRT”)为约1.5的杂质的含量。该杂质的不同UV光谱特征与粉红色的发展相关连。然而，甚至在低含量杂质下，仍可发生颜色的改变，揭示了其它杂质也可能在颜色改变方面起作用。通常，纯化以除去该杂质的步骤，通过如结晶、提取、色谱或其它分离方法是无效的。
因此，在本领域中存在一种需求，制备帕罗西汀盐酸盐及其剂型，该帕罗西汀盐酸盐和其剂型在存贮过程中颜色不发生改变，尤其是不变为粉色。
                        发明概述
一方面，本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的方法，包括使帕罗西汀碱与碱当量小于1的HCl进行反应，并分离帕罗西汀盐酸盐。所使用的HCl与帕罗西汀碱的摩尔比例优选为约0.75-约0.95，更优选为约0.80-约0.90，最优选为约0.85。
另一方面，本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的方去，包括在pH大于约3.0下将帕罗西汀碱转化为帕罗西汀盐酸盐，并分离帕罗西汀盐酸盐。优选，pH为约3-约8。
另一方面，本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的方法，包括在缓冲液中使帕罗西汀碱与HCl接触，并分离帕罗西汀盐酸盐。优选，当加入HCl以完成反应时，加入弱酸性试剂如氯化铵以形成缓冲液。
另一方面，本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的方法，包括将帕罗西汀碱转化为帕罗西汀盐酸盐，并分离帕罗西汀盐酸盐，其中至少部分过程是在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下发生的。优选抗氧化剂是抗坏血酸。所使用的抗坏血酸的量优选为约0.05-约10％，更优选为约0.10-约10％抗坏血酸(wt/wt％：抗坏血酸/帕罗西汀碱)。优选，抗氧化剂与活性炭联合使用。
另一方面，本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的方法，包括将帕罗西汀盐酸盐在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下进行重结晶，并分离帕罗西汀盐酸盐。
本发明各个方面可以组合为一种方法。例如，在缓冲液存在下将帕罗西汀碱与碱当量小于1的HCl接触，然后在抗氧化剂和任选活性炭存在下进行结晶。或者，通过使帕罗西汀碱与碱当量小于1的HCl、有效量抗氧化剂接触制备的帕罗西汀盐酸盐，可以在有效量的抗氧化剂存在下进行重结晶。
本发明方法特别优选的溶剂是甲苯以及甲苯与PGME的混合物。粗制帕罗西汀盐酸盐的重结晶溶剂系统优选为丙酮与甲醇的混合物。
本发明还涉及由该方法制备的帕罗西汀盐酸盐和其药物组合物及其用药方法，该药物组合物包含药物有效量的帕罗西汀盐酸盐和药物可接受的赋形剂。
                        附图
图1是实施例2的HPLC色谱图。
图2是实施例3的HPLC色谱图。
                      发明详述
本发明涉及制备帕罗西汀盐酸盐的新方法，该方法减少或阻止生成粉红色化合物和/或一定量的由HPLC鉴定RRT为约1.5的杂质，该值是通过当量比的HCl、缓冲液、抗氧化剂或其组合计算的。本发明方法限制相信与不希望的粉红色变色有关的杂质生成，包括由HPLC鉴定RRT为约1.5的杂质。
本文中所使用的“粉红色”具有普通的含义，是指颜色微红、中至高亮度(medium to high lightness)和低至适度饱和的任何颜色组。在本申请和本申请所要求保护优先权的申请中，以术语“玫瑰色”代替“粉红色”是具有相同含义的。
通常使帕罗西汀碱与轻微过量的浓盐酸接触制备帕罗西汀盐酸盐。这样的转化方法是具有缺点的。使用过量的HCl而不使用缓冲液可能导致pH迅速降低至约1或更小。帕罗西汀具有缩醛基(亚甲基二氧基)，该缩醛基可以在这样的强酸条件下相对容易地水解。此外，使用过量摩尔比的HCl可能导致最终产物的变质。相信过量HCl的存在可以通过被收集在最终产物中促进缩醛基水解。
本发明提供克服上述缺点的方法，从而限制与不希望的变为粉红色相关的杂质的生成。
在本发明一种具体实施方案中，在缓冲液中通过使帕罗西汀碱与盐酸接触制备帕罗西汀盐酸盐。在该具体实施方案中，当加入当量小于1的HCl时，使弱酸建立缓冲液，以完成转化为盐酸盐的转化作用。优选，反应混合物的pH大于约3，更优选约3-约8。
本文中，“弱酸”是指一种在水中基本上完全不离子化的酸。弱酸具有正值pKa。例如，氯化铵在水中离解生成的铵离子pKa为9.24。一般使用弱酸的含水系统pH高于约3。
反应可以通过制备缓冲水溶液和有机溶剂中的碱溶液进行实施。然后，将这两种溶液混合在一起。得到单相或两相系统，其取决于有机溶剂与水相的混溶度。优选，通过使用与水溶液混溶的有机溶剂，如甲苯，以得到单相系统。还可以使用这样的有机溶剂混合物。
水溶液可以通过弱酸进行缓冲。氯化铵是优选的弱酸试剂。本领域技术人员可以理解到氯化铵是一种盐，而且在含水介质中分解得到铵离子，该铵离子是弱酸性物质。
当使用如氯化铵的弱酸性试剂时，使用HCl完成反应。特别是当使用氯化铵时，随反应开始进行，氨增多，导致pH增高。加入HCl的保持所希望的pH范围。
可以通过将帕罗西汀碱溶解在有机溶剂或这样的溶剂混合物中制备包含帕罗西汀碱的有机相。这样的溶剂的实例包括甲苯和乙二醇单醚。由于帕罗西汀碱与帕罗西汀盐酸盐在甲苯中溶解度差异相当大，因此优选使用甲苯作为溶剂。帕罗西汀碱基本溶于甲苯，而一般帕罗西汀盐酸盐仅在高温下溶于甲苯，如回流下。溶解度的差异可以用于盐酸盐在其形成过程中的结晶作用，易于盐的分离和进一步推进反应向生成盐的方向进行。其它优选的溶剂包括醇，如异丙醇。
优选使用甲苯和乙二醇单醚混合物。优选所使用的混合物中甲苯/乙二醇单醚的比例为约8∶1至约4∶1，优选为约6∶1。术语“乙二醇单醚”是指低级烷撑二醇的单-(C1-C6-直链-或支链-)烷基醚，例如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇和2，3-丁二醇。优选乙二醇单醚，例如乙二醇一甲基醚(“甲基溶纤剂”，2-甲氧基乙醇)、乙二醇一乙基醚(“乙基溶纤剂”，2-乙氧基乙醇)和丙二醇一甲基醚(“PGME”，1-甲氧基-2-丙醇)。优选使用PGME。
两种溶液混合后，碱转化为HCl盐并从混合物中结晶出来。可以冷却得到的混合物以促进HCl盐的结晶作用，优选温度为约0℃至约10℃，更优选低于约5℃。还可以搅拌该混合物，不但促进HCl盐的转化作用，而且诱导晶体的生成。
然后以本领域已知的技术分离得到的晶体，如过滤。分离后，使用如水的含水溶剂和如甲苯的非含水溶剂洗涤晶体，然后干燥。产物可以在约50℃至80℃的温度下干燥。可以减压以促进干燥过程。
在另一种具体实施方案中，在没有缓冲液存在下，使帕罗西汀碱与碱当量小于1的HCl接触。如上述制备在有机溶剂或溶剂混合物中的帕罗西汀碱溶液，该溶剂混合物如甲苯和乙二醇单醚。然后，以摩尔比小于1将HCl加入溶液中以生成帕罗西汀盐酸盐。优选，所使用的HCl与帕罗西汀碱的摩尔比例为约0.75至0.95碱当量，更优选为约0.80至约0.90，最优选约0.85。
可以冷却溶液以促进HCl盐的结晶作用，优选温度为约0℃至约10℃，更优选低于约5℃。可以搅拌得到的混合物，既可以促进HCl的转化作用而且可以诱导晶体的生成。如果使用含水介质，反应pH优选高于约3，更优选为约3至约8。
以本领域已知的技术分离得到的晶体，如过滤。分离后，使用如水的含水溶剂和如甲苯的非含水溶剂洗涤晶体，然后干燥。产物可以在约50℃至约80℃的温度下干燥。可以减压以促进干燥过程。
在另一种具体实施方案中，通过至少部分帕罗西汀盐酸盐的制备是在抗氧化剂存在下实施的制备盐酸盐。本文中所使用的抗氧化剂具有本领域中的普通含义，是指抑制氧化作用的化合物或化学物质。本领域技术人员可理解到本领域中不同的已知抗氧化利可以用于本发明。所使用的抗氧化剂优选为小的有机分子。这样的抗氧化剂是实例包括抗坏血酸(维生素C)、丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基丙氨酸(BHA)，优选抗坏血酸。根据本发明使用有效量的抗坏血酸以提供帕罗西汀盐酸盐产物，有效量的抗坏血酸优选为约0.05至约10％，更优选为约0.10-约10％抗坏血酸(wt/wt％：抗坏血酸/帕罗西汀碱)。本领域技术人员可理解到，可以通过常规方式测定其它抗氧化剂与帕罗西汀碱的优选比例，在这样的情况下，抗坏血酸的优选比例可用作指导。
为了使帕罗西汀盐酸盐结晶，可以将HCl加入到帕罗西汀碱和抗氧化剂在合适溶剂中的溶液中。在特别优选实施方案中，将小于1碱当量的摩尔比例加入HCl。优选，所使用的HCl与帕罗西汀碱的摩尔比例为约0.75至约0.95碱当量，更优选为约0.80-约0.90，最优选为约0.85。
优选反应溶剂是甲苯。其它合适的溶剂包括醇。优选，除了抗氧化剂，将活性炭加入反应混合物中进一步改进脱色作用。对于每约100ml溶液，所使用的活性炭数量优选为约0.5至约1克。
可以搅拌反应混合物，温度降低为约0℃至10℃，更优选低于约5℃，以促进结晶作用。以本领域已知的技术分离生成的晶体，如过滤。分离后，使用甲苯和水洗涤晶体，然后干燥，得到帕罗西汀盐酸盐。产物可以在约50℃至约80℃的温度下干燥。可以减压以促进干燥过程。在有效量抗氧化剂和/或活性炭存在下，可以任选将这样制备的帕罗西汀盐酸盐重结晶。
在制备帕罗西汀盐酸盐的过程中，可以在不同时期加入抗氧化剂。例如，在帕罗西汀碱与HCl接触时可以存在抗氧化剂，或者在帕罗西汀碱转化为帕罗西汀盐酸盐后加入抗氧化剂。优选，至少在帕罗西汀盐酸盐结晶过程中存在抗氧化剂。优选，在帕罗西汀盐酸盐转化作用后，但是在HCl盐结晶前引入抗氧化剂。在任一情况下，即呈固体状态的最终产物帕罗西汀盐酸盐基本上不含抗氧化利。
在抗氧化剂存在下，结晶作用可用于一些具体实施方案中，在该实施方案中，帕罗西汀盐酸盐是如上所述的使用碱当量小于1的HCl或使用缓冲液制备的。例如，可以将帕罗西汀碱和有效量的抗氧化剂溶于有机溶剂中，该有机溶剂如甲苯。然后，可以将得到的溶液加入到包含弱酸的含水溶液中。然后可以如上所述的加入碱当量小于约1的HCl。
帕罗西汀盐酸盐还可以在有效量抗氧化剂的存在下进行重结晶，所述抗氧化剂如抗坏血酸。为了进行重结晶，将帕罗西汀盐酸盐溶于合适的有机溶剂中，如甲苯。优选，将甲苯加热回流以增加其对于帕罗西汀盐酸盐的溶解性。优选，然后将抗坏血酸与活性炭加入溶液中。如果加入活性炭，接着再将其除去，优选通过过滤将活性炭除去。
过滤后，可以将滤液冷却至约0℃至约10℃，优选低于约5℃，以促进结晶作用。然后，以本领域已知的技术分离晶体，如过滤。然后，使用有机溶剂和非有机溶剂洗涤晶体，其中有机溶剂如甲苯，和非有机溶剂如水。
优选，将通过本发明实施方案制备的粗制帕罗西汀盐酸盐在丙酮/甲醇溶液系统中重结晶，任选存在抗氧化剂。将帕罗西汀盐酸盐加入到丙酮和甲醇混合物中，混合物中丙酮与甲醇的比例优选为约10∶1至约30∶1，更优选约20∶1。优选还将有效量抗坏血酸加入混合物中。加热混合物，优选回流以形成溶液。然后溶液通过活性炭床以除去杂质。然后冷却滤液，优选稍高于约0℃，形成沉淀。然后，以本领域已知的技术分离沉淀，帕罗西汀盐酸盐半水合物，如过滤，并优选干燥。本发明两种优选系统公开于表1中。
表1：所示系统是相近的，除了系统II没有使用缓冲液。
优选系统I 优选系统II
＜1摩尔当量HCl 相同
氯化铵作为缓冲液 无
在有效量抗坏血酸存在下结晶 相同
在有效量抗坏血酸存在下使用20∶1丙酮与甲醇的混合物重结晶 相同
本发明方法的帕罗西汀盐酸盐基本上不包含与颜色变为粉红色相关的杂质，并较不易受影响，如果有，则随时间推移而发展为粉红色。这些杂质包括由HPLC所鉴定的RRT为约1.5的杂质。保留时间是指化合物从检测器注射点通过的所需时间。优选，本发明方法得到具有小于0.1％(HPLC面积百分比)杂质的最终产物，该杂质由HPLC鉴定RRT为约1.5。在室温以及相对湿度为约60-80％下储存至少四天后，由HPLC鉴定RRT为约1.5的杂质含量优选小于约0.22，更优选小于约0.12，最优选小于约0.02(HPLC面积百分比)。HPLC面积百分比是指所有杂质色谱峰面积的总和除以所有其它化合物色谱峰面积的总和。
除了分析由由HPLC鉴定RRT所鉴定的为约1.5的杂质的数量之外，本发明帕罗西汀盐酸盐可以由视觉分析颜色的改变。优选，本发明帕罗西汀盐酸盐在长期储存中保持基本无色。特别是帕罗西汀盐酸盐不变为粉红色。本发明制备的帕罗西汀盐酸盐可以用于制备储存稳定的组合物，该组合物在储存过程中不变为粉红色或基本上不变为粉红色。
一种视觉分析可以在制备约2mg/ml所制备的帕罗西汀盐酸盐在约0.05M磷酸氢二钾缓冲液和约35％乙腈的混合物中的溶液中进行。如果产物基本上不含其变为与粉红色相关的杂质，溶液在放置约20分钟后不变为粉红色。优选，本发明帕罗西汀盐酸盐溶液在至少约20分钟内是无色的。另一方面，一般商购产物在相近的条件下产生粉红色溶液。
另外一种视觉分析可以在存储过程中观察帕罗西汀盐酸盐的颜色进行分析。优选，在约55℃以及相对湿度为约60-80％下至少四天后，本发明帕罗西汀盐酸盐基本上不含与变为粉红色相关的杂质。本领域技术人员可以理解到，与变为粉红色相关的化合物含量可以根据储存所使用的温度和其它条件而变化。
本领域技术人员可以理解到，本发明方法可以用于制备不同形式的HCl盐。帕罗西汀盐酸盐以至少两种通过其水合作用程度区别的固态假多晶型(pseudopolymorph)形式存在。形式I是非吸湿半水合物且是热力学较稳定的形式。形式II是吸湿非水合物。当暴露于潮湿条件下，如果存在形式I的晶种，或如果经压缩，则形式II转化为形式I。商购的帕罗西汀片，如Paxil通常包含帕罗西汀盐酸盐半水合物。
帕罗西汀盐酸盐还以其它多晶型物和多种不同溶剂的溶剂化物存在。特别优选的溶剂化物是异丙醇溶剂化物。
现有技术的方法可以根据本发明技术进行改进以制备多种形式的帕罗西汀盐酸盐。例如可以如下制备粗制帕罗西汀盐酸盐半水合物：由帕罗西汀碱的甲苯溶液，通过使帕罗西汀碱溶液与HCl水溶液接触，然后在美国专利U.S.4721723中所公开的合适溶剂中进行结晶。然后可以通过在合适溶剂中重结晶粗制帕罗西汀盐酸盐半水合物制备晶体帕罗西汀盐酸盐半水合物。合适溶剂包括例如低级醇，如甲醇和乙醇；酮，如丙酮；酯，如乙酸乙酯；和上述任何物质的混合物，如甲醇/丙酮。
现有技术公开了多种制备无水形式的帕罗西汀盐酸盐的方法，例如在美国专利U.S.6080759中有所描述。现有技术公开了，通过在干燥N2环境下使帕罗西汀碱在有机溶剂中的溶液与干燥的HCl气体接触制备无水帕罗西汀盐酸盐，其中有机溶剂如异丙醇。或者，帕罗西汀碱在有机溶剂中的溶液可以与基本不含水的溶剂接触，其中溶剂中溶有干燥HCl气体。这些现有技术方法可以通过在抗坏血酸存在下结晶或使用特定摩尔比例的HCl来进行改进。
帕罗西汀盐酸盐非水合物可以经半水合物或其它溶剂化物制备得到。正如在美国专利U.S.6080759中所描述的，不含结合溶剂的帕罗西汀非水合物形式可以由帕罗西汀半水合物通过将半水合物溶于基本上不含水的合适溶剂中来制备得到，其与水形成共沸混合物。合适地，可以通过蒸馏除去溶剂，并加入新鲜溶剂直至除去所有的水。
还可以通过使帕罗西汀盐酸盐在有机溶剂或溶剂混合物中结晶，与帕罗西汀盐酸盐形成溶剂化物，并放置溶剂化的一种或多种溶剂，使用顶替试剂，由帕罗西汀盐酸盐制备帕罗西汀非水合物。优选，气态或液态水可以用作顶替试剂。重要的是帕罗西汀盐酸盐溶剂化物与足量的水接触足够的时间以顶替溶剂，如果不充分则导致转化为HCl半水合物。
正如在美国专利U.S.6080759中所描述的，帕罗西汀盐酸盐还可以以多种溶剂化物形式制备，该方法可以根据本发明技术进行改进。正如在美国专利U.S.6080759实施例1-3中所公开的，优选溶剂化物形式是帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂化物。可以通过在如甲苯和异丙醇混合物中从帕罗西汀盐酸盐半水合物顶替水，然后结晶以生成帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂化物。还可以通过使帕罗西汀碱在异丙醇中的溶液与干燥HCl气体接触，然后结晶以生成帕罗西汀盐酸盐异丙醇溶剂化物。还可以通过使帕罗西汀碱在干燥的异丙醇中的溶液与在干燥的异丙醇中的干燥HCl气体溶液接触，然后结晶以生成异丙醇溶剂化物。正如在美国专利U.S.6080759中所公开的，除了异丙醇溶剂化物外的溶剂化物可以使用相近的方法制备。这样的溶剂化物包括下述溶剂的溶剂化物：除了异丙醇的醇，如1-丙醇和乙醇；有机酸，如乙酸；有机碱，如吡啶；腈，如乙腈；酮，如丙酮和丁酮；醚，如四氢呋喃；含氯烃，如氯仿；和烃，如甲苯。这些溶剂化物可以通过如上述的顶替溶剂或通过常规技术除去溶剂(如真空干燥)，用于形成不含结合溶剂的非水合物。
本发明中所使用的术语帕罗西汀盐酸盐包括所有这些多晶型和其它多晶型物、溶剂化物和帕罗西汀盐酸盐形式。
根据本发明，由本文公开的新方法制备的高纯度形式的帕罗西汀盐酸盐可以制备作为药物组合物，该药物组合物可以特别用于血清素的再摄取。这样的组合物包括多种形式盐酸盐中的任何一种以及本领域技术人员已知的药物可接受的载体和/或赋形剂。
例如，这些组合物可被制备为服药方式是口服、肠胃外、直肠、经皮肤、经颊(bucally)或经鼻用药的药物。口服用药的合适形式包括片、压片或涂渍丸剂、糖衣丸、袋剂(sachets)硬或软的胶囊、舌下片、糖浆和悬浮液。肠胃外用药的合适形式包括含水溶液或非含水溶液或乳液，直肠用药的合适形式包括具有亲水或疏水赋形剂的栓剂。对于局部用药，还可以使用本领域已知的合适的经皮传输系统，以及对于鼻传输，可以使用本领域已知的合适的气雾传输系统。
悬浮液，该悬浮液中每5ml液体包含约10mg碱当量剂量的帕罗西汀盐酸盐，也包括在本发明药物组合物范围内。有效剂量悬浮液与所述片剂大约相同。
对于Paxil的规定信息可以用作本发明帕罗西汀盐酸盐剂量和剂型的指导。
所使用的仪器：
HPLC在XTERRA RP18(5μm；250×4.6mm)上运行，XTERRA RP18为具有联铵-氢-磷酸酯缓冲溶液的反相位柱：乙腈混合物作为提取液。由U.V.光谱检测，λ＝285nm。
                       实施例
实施例1：使用缓冲溶液制备帕罗西汀盐酸盐
将氯化铵(2g)在水(5ml)中的水溶液加入帕罗西汀碱(5g)在甲苯(25ml)的溶液中。室温下，强烈搅拌反应混合物，同时以将反应混合物pH值保持在3.5-8的方式加入浓盐酸。持续搅拌1小时。过滤所生成的沉淀并用甲苯和水洗涤。得到的物质在60℃真空下干燥，得到4.9g帕罗西汀盐酸盐。
为了测试最终产物的纯度，制备2mg/ml帕罗西汀盐酸盐在0.05M磷酸氢二钾缓冲溶液和35％乙腈的混合物中的溶液。该溶液在放置20分钟后没有变为粉红色。
实施例2：使用缓冲溶液和摩尔当量小于1的HCl制备帕罗西汀盐酸盐
将氯化铵(21.6g)在水(80ml)中的水溶液加入帕罗西汀碱(53.2g)、甲苯(480ml)和丙二醇单甲醚(PGME)(80ml)的溶液中。然后加入HCl(15.7g，0.85当量，32％)。将混合物冷却至2-3℃，此温度下搅拌2.5小时(反应混合物水相的pH为7.5)。过滤所生成的沉淀，用水和甲苯洗涤，在60℃真空下干燥，得到48g帕罗西汀。在55℃下存储4天后，RRT约为1.5的杂质的含量为0.02。
实施例3.无缓冲溶液下使用摩尔当量约1的HCl制备帕罗西汀盐酸盐
重复实施例2，除了所使用的HCl的量为18.5g(1当量)。反应混合物水相的pH为约1。在55℃下存储4天后，产物(49.8g)中杂质的含量为0.23。
实施例4：在抗坏血酸存在下制备帕罗西汀盐酸盐
将浓盐酸(2.43g)加入帕罗西汀碱(5.6g)和抗坏血酸(84mg)在甲苯(56ml)的溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后冷却至2-4℃。混合物保持在该温度约1.5小时。生成沉淀。过滤所生成的沉淀，用甲苯(5ml)和水(5ml)洗涤，在60℃真空下干燥，得到白色帕罗西汀盐酸盐(约5g)。
实施例5：在抗坏血酸和活性炭存在下重结晶帕罗西汀盐酸盐
回流下，将帕罗西汀盐酸盐(约4g)溶入甲苯(40ml)。将抗坏血酸(40mg)和活性炭SX1(200mg)加入到溶液并搅拌5-10分钟。然后过滤溶液。冷却滤液至2-4℃，搅拌约1小时，再次过滤以分离生成的沉淀。用甲苯(4ml)洗涤该固体沉淀，并在60℃真空下干燥，得到白色(无色)帕罗西汀盐酸盐(3.4g)。在55℃下存储至少1个月后产物为无色并得到无色的溶液(以与实施例1相同的方式)。
实施例6：制备帕罗西汀盐酸盐晶体
将粗制帕罗西汀盐酸盐(40g)、丙酮(400ml)、甲醇(20ml)和抗坏血酸(0.2g)加入1L烧瓶中。加热回流混合物，得到溶液。持续搅拌15分钟，然后热溶液经活性炭床过滤。用5ml丙酮/甲醇(20∶1)混合物洗涤滤饼。收集的滤液冷却至2-3℃并搅拌1.5小时。过滤沉淀，用丙酮(40ml)洗涤并干燥，得到35g帕罗西汀盐酸盐半水合物晶体。
本发明已参照优选实施方案和示例性实施例进行了描述，本领域技术人员可以理解到对于不超出说明书中所描述的本发明范围的变化。这些实施例的描述是为了有助于理解本发明，不应被认为意图对发明范围限制。实施例不包括常规方法的详细描述。这样的方法为本领域技术人员所熟知，并已在很多文献中有所描述。所有提及的文献被全文引入。

Claims (54)

1.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括使帕罗西汀碱与摩尔碱当量小于1的HCl进行反应，并分离帕罗西汀盐酸盐，从而提供基本不含粉红色化合物或一定量的由HPLC鉴定的RRT为约1.5的杂质的帕罗西汀盐酸盐。
2.根据权利要求1的方法，其中HCl与帕罗西汀碱的比例为约0.75-约0.95碱当量。
3.根据权利要求2的方法，其中比例为约0.80-约0.90碱当量。
4.根据权利要求3的方法，其中比例为约0.85碱当量。
5.根据权利要求1的方法，其中反应的pH为约3-约8。
6.根据权利要求5的方法，其中反应在缓冲液中进行。
7.根据权利要求6的方法，其中缓冲液是通过将氯化铵加入含水介质中得到的弱酸。
8.根据权利要求1的方法，其中至少部分过程是在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下进行的。
9.根据权利要求8的方法，其中抗氧化剂是抗坏血酸。
10.根据权利要求1的方法，还包括在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下重结晶帕罗西汀盐酸盐。
11.根据权利要求10的方法，其中抗氧化剂是抗坏血酸。
12.根据权利要求1的方法，还包括从甲醇和丙酮混合物中重结晶帕罗西汀盐酸盐。
13.根据权利要求12的方法，其中重结晶作用是在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下进行的。
14.根据权利要求13的方法，其中抗氧化剂是抗坏血酸。
15.根据权利要求1方法制备的帕罗西汀盐酸盐。
16.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括在pH约3-约8下，使帕罗西汀碱与盐酸接触，并分离帕罗西汀盐酸盐，从而提供基本不含粉红色化合物或一定量的由HPLC鉴定的RRT为约1.5的杂质的帕罗西汀盐酸盐。
17.根据权利要求16的方法，还包括在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下重结晶帕罗西汀盐酸盐。
18.根据权利要求16的方法，还包括从丙酮和甲醇混合物中重结晶帕罗西汀盐酸盐。
19.根据权利要求16或18的方法，其中至少部分过程是在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下进行的。
20.根据权利要求16的方法，其中所使用的HCl的摩尔比例小于约1碱当量。
21.根据权利要求16方法制备的帕罗西汀盐酸盐。
22.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括在缓冲液中使帕罗西汀碱与盐酸接触，并分离帕罗西汀盐酸盐，从而提供基本不含粉红色化合物或一定量的由HPLC鉴定的RRT为约1.5的杂质的帕罗西汀盐酸盐。
23.根据权利要求22的方法，其中反应用弱酸缓冲。
24.根据权利要求23的方法，其中弱酸是将氯化铵加入到含水介质中得到的。
25.根据权利要求22的方法，其中帕罗西汀碱与摩尔当量小于约1的HCl接触。
25.根据权利要求22的方法制备的帕罗西汀盐酸盐。
26.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括转化帕罗西汀碱为帕罗西汀盐酸盐，并分离帕罗西汀盐酸盐，其中至少部分过程是在有效量抗氧化剂存在下进行的，从而提供基本不含粉红色化合物或一定量的由HPLC鉴定的RRT为约1.5的杂质的帕罗西汀盐酸盐。
27.根据权利要求26的方法，其中抗氧化剂选自抗坏血酸、BHT和BHA。
28.根据权利要求27的方法，其中所使用的抗坏血酸的量为帕罗西汀盐酸盐重量的约0.05％至约10％。
29.根据权利要求28的方法，其中抗坏血酸为帕罗西汀盐酸盐重量的约0.1％至约10％。
30.根据权利要求26的方法，其中通过帕罗西汀碱与碱当量小于约1的HCl接触，转化帕罗西汀碱为帕罗西汀盐酸盐。
31.根据权利要求30的方法，其中转化作用发生于pH为约3-约8。
32.根据权利要求31的方法，其中pH被缓冲。
33.根据权利要求26的方法，还包括在有效量抗氧化剂存在下重结晶帕罗西汀盐酸盐。
34.根据权利要求26的方法，还包括从甲醇和丙酮混合物中重结晶帕罗西汀盐酸盐。
35.根据权利要求34的方法，其中在有效量抗氧化剂存在下进行重结晶。
36.根据权利要求26的方法制备的帕罗西汀盐酸盐。
37.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括步骤：
a)在铵离子存在下，帕罗西汀碱与摩尔当量小于约1的HCl反应；
b)在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下，结晶帕罗西汀盐酸盐；
c)分离帕罗西汀盐酸盐；和
d)任选在抗氧化剂存在下，重结晶帕罗西汀盐酸盐。
38.根据权利要求37的方法，其中从丙酮和甲醇混合物中重结晶帕罗西汀盐酸盐。
39.根据权利要求37的方法，其中抗氧化剂是抗坏血酸。
40.一种制备帕罗西汀盐酸盐的方法，该方法包括步骤：
a)帕罗西汀碱与摩尔当量小于约1的HCl反应；
b)在有效量抗氧化剂和任选活性炭存在下，结晶帕罗西汀盐酸盐；
c)分离帕罗西汀盐酸盐；和
d)任选在抗氧化剂存在下，重结晶帕罗西汀盐酸盐。
41.根据权利要求40的方法，其中从丙酮和甲醇混合物中重结晶帕罗西汀盐酸盐。
42.根据权利要求40的方法，其中抗氧化剂是抗坏血酸。
43.帕罗西汀盐酸盐，其特征在于具有约0.1％或更少的杂质，该杂质的由HPLC鉴定RRT为约1.5。
44.帕罗西汀盐酸盐，其特征在于在55℃下存储至少4天后，由HPLC鉴定RRT为约1.5的杂质的含量小于约0.22，以及视觉检查没有出现粉红色。
45.根据权利要求44的帕罗西汀盐酸盐，其中杂质小于约0.12。
46.根据权利要求45的帕罗西汀盐酸盐，其中杂质小于约0.02。
47.根据权利要求43或44的帕罗西汀盐酸盐，其中帕罗西汀盐酸盐在视觉检查中没有出现粉红色。
48.根据权利要求43或44的帕罗西汀盐酸盐，其中帕罗西汀盐酸盐是帕罗西汀盐酸盐半水合物。
49.根据权利要求43或44的帕罗西汀盐酸盐，其中帕罗西汀盐酸盐是帕罗西汀盐酸盐非水合物。
50.根据权利要求43或44的帕罗西汀盐酸盐，其中帕罗西汀盐酸盐是选自下述溶剂的溶剂化物：异丙醇、1-丙醇、乙醇、乙酸、吡啶、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃和甲苯。
51.帕罗西汀盐酸盐的药物组合物，包括有效量的权利要求43或44的帕罗西汀盐酸盐和药物可接受的赋形剂。
52.抑制哺乳动物中血清素的重摄取的方法，包括使用权利要求51的药物组合物。
53.治疗选自抑郁症、帕金森症疾病、焦虑症、强迫症、恐慌症、外伤后压力疾病和PMS疾病或综合症的方法，包括使用权利要求51的药物组合物。
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