KR20040064615A - 핑크색 화합물의 형성을 제한하는 파록세틴 ＨＣｌ의 제조방법 - Google Patents

핑크색 화합물의 형성을 제한하는 파록세틴 ＨＣｌ의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 파록세틴 염기로부터 파록세틴 HCl을 제조하는 방법을 제공하는데, 이 방법에 의하면 핑크색 화합물 또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물이 실질적으로 존재하지 않는 파록세틴 HCl이 제공된다. 본 발명의 방법은 완충액, 1 미만의 HCl 대 파록세틴 염기의 몰비를 이용하며, 유효량의 항산화제의 존재 하에 결정화/재결정화한다. 완충액을 형성하는 바람직한 방법은 염화암모늄을 사용하는 것이다. 바람직한 항산화제는 아스코르브산이다. 본 발명은 또한 아스코르브산과 같은 항산화제 유효량의 존재 하에 상기 방법 또는 임의의 기타 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl을 재결정화하는 방법을 제공한다. 재결정화에 바람직한 용매 시스템은 아세톤과 메탄올의 혼합물이다. 본 발명의 방법은 상기한 다양한 특징들을 조합하여 이용할 수 있다.

Description

핑크색 화합물의 형성을 제한하는 파록세틴 ＨＣｌ의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARING PAROXETINE HCl WHICH LIMITS FORMATION OF PINK COLORED COMPOUNDS}
파록세틴, 즉 (-)-트랜스-3-[(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피페리딘;(3S,4R)-3-[5-(1,3-디옥사인다닐)옥시메틸]-4-(p-플루오로페닐)피페리딘은 하기 화학식을 갖는 5-히드록시트립타민(5-HT, 세로토닌) 재흡수 억제제이다.
파록세틴은 미국 특허 제4,007,196호에서 개시되었으며, 이 화합물은 특히 우울증, 파킨슨병, 불안장애, 강박신경장애, 공황장애 및 외상후 스트레스 장애의 치료용으로 처방된다. 파록세틴으로 치료할 수 있는 다른 증후군으로는 생리전 증후군(PMS)이 있다. 파록세틴은 약 10∼40 mg의 파록세틴 HCl을 함유하는 제형의 Paxil(등록상표명)로 시판된다.
파록세틴 HCl 정제가 갖는 문제점은 이것이 시간이 경과함에 따라 종종 변색된다는 것이다. 예를 들어 미국 특허 제6,113,944호는 파록세틴 HCl 정제가 종종 바람직하지 않은 핑크색을 발현한다고 개시한다. 상기 미국 특허 제6,113,944호는 무수 환경에서 제조된 파록세틴 HCl의 제제가 핑크색을 발현할 가능성이 더 적음을 개시한다.
이론에 의해 제한되는 것은 아니지만, 파록세틴 염산염 중 불순물이 핑크색으로의 색 변화를 일으키는 것으로 생각된다. 핑크색으로의 색 변화와 관련된 파록세틴 중 불순물의 농도는 두가지의 상이한 방식으로 분석할 수 있다. 한가지 방법은 단순한 시각적 분석, 즉 파록세틴 HCl 샘플이 핑크색으로 변화하는지를 관찰하는 것이다. 두번째 방법은 고압 액체 크로마토그래피("HPLC") 상대 보유 시간("RRT") 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 정도를 측정하는 것이다. 이 불순물의특징적인 서로 다른 UV-스펙트럼이 불순물과 핑크색의 발현을 연관시킨다. 그러나 색 변화는 이 불순물이 저농도로 존재할 때도 발생할 수 있으며, 이것은 다른 불순물 역시 색 변화에 기여할 수 있음을 시사한다. 결정화, 추출, 크로마토그래피 또는 기타 분리 절차를 비롯하여 이러한 불순물을 제거하기 위한 정제 단계는 종종 효과적이지 못한 경우가 있다.
따라서, 보관시에 색 변화, 특히 핑크색으로의 변화가 일어나지 않는 파록세틴 HCl 및 그 제제를 제조하는 기술이 당분야에 요구되고 있다.
발명의 개요
한 양태에서 본 발명은 파록세틴 염기와 1 염기 당량 미만의 HCl을 반응시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법에 관한 것이다. 사용된 HCl 대 파록세틴 염기의 몰비는 바람직하게는 약 0.75∼약 0.95, 보다 바람직하게는 약 0.80∼약 0.90, 가장 바람직하게는 약 0.85이다.
또다른 양태에서 본 발명은 약 3.0을 초과하는 pH에서 파록세틴 염기를 파록세틴 HCl로 전환시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 pH는 약 3∼약 8이다.
또다른 양태에서 본 발명은 완충액 중에서 파록세틴 염기와 HCl을 접촉시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는 염화암모늄과 같은 약산의 물질을 첨가하여 완충액을 만들고 HCl을 첨가하여 반응을 완료시킨다.
또다른 양태에서 본 발명은 파록세틴 염기를 파록세틴 HCl로 전환시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법으로서, 상기 방법의 적어도 일부분은 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 수행되는 것인 방법에 관한 것이다. 바람직한 항산화제는 아스코르브산이다. 바람직한 아스코르브산 사용량은 약 0.05∼약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.10∼약 10% 아스코르브산(아스코르브산 대 파록세틴 염기의 중량/중량%)이다. 항산화제는 활성탄과 함께 사용하는 것이 바람직하다.
또다른 양태에서 본 발명은 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 양태를 조합하여 단일 공정으로 수행할 수 있다. 예를 들어 파록세틴 염기를 완충액 중에서 1 염기 당량 미만의 HCl과 접촉시킨 다음, 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 결정화할 수 있다. 대안으로 1 염기 당량 미만의 HCl 및 유효량의 항산화제와 파록세틴 염기를 접촉시켜서 제조한 파록세틴 HCl을 유효량의 항산화제의 존재 하에 재결정화할 수 있다.
본 발명의 방법에 특히 바람직한 용매는 톨루엔, 톨루엔과 PGME의 혼합물이다. 미정제 파록세틴 HCl의 재결화용으로 바람직한 용매 시스템은 아세톤과 메탄올의 혼합물이다.
본 발명은 또한 상기 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl, 약학적 유효량의 파록세틴 HCl 및 약학적 허용 부형제를 함유하는 약학 조성물 및 이 조성물의 투여 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2001년 6월 14일에 출원된 가명세서 출원 제60/298,603호, 2001년 10월 5일에 출원된 제60/326,993호 및 2002년 1월 4일에 출원된 제60/346,048호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 출원들은 본원에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 파록세틴, 보다 구체적으로 파록세틴 HCl의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 2의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2는 실시예 3의 HPLC 크로마토그램이다.
본 발명은 핑크색 화합물 형성 및/또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 양을 제한하거나 방지하는 파록세틴 HCl의 신규 제조 방법에 관한 것으로, 이 방법은 동일한 비의 HCl를 사용하고, 완충액을 사용하고, 항산화제를 사용하거나, 또는 이의 조합물을 사용하는 것에 의해 이루어진다. 본 발명의 방법은 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물을 비롯하여 바람직하지 않은 핑크색으로의 색 변화와 관련이 있는 것으로 생각되는 불순물의 형성을 제한한다.
본 명세서에서 사용된 "핑크"란 통상적인 의미를 갖는 것으로, 명도가 저 내지 고이고 채도가 저 내지 중인 붉은 색상 계열 중 임의의 색상을 말한다. 본 출원의 우선권 주장 출원에서는 "핑크" 대신에 "로즈"란 용어를 동의어로 사용하였다.
파록세틴 HCl은 일반적으로 약간 과량의 진한 HCl과 파록세틴 염기를 접촉시켜서 제조한다. 그러나 이러한 전환 방법에는 단점이 있다. 완충액 없이 과량의 HCl을 사용하면 pH를 pH 약 1 이하로 급속히 떨어뜨릴 수 있다. 파록세틴은 아세탈기(메틸렌디옥시)를 가지고 있으며, 이 기는 상기와 같은 강산 조건에서 비교적 쉽게 가수분해될 수 있다. 또한, 과도한 몰비의 HCl을 사용하면 최종 생성물의 변성을 초래할 수 있다. 과량의 HCl의 존재는 최종 생성물 내에 포획됨으로써 아세탈 가수분해를 촉진할 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명은 상기 단점들을 해결하기 위해 고안된 방법이기 때문에 핑크색으로의 바람직하지 않은 색 변화와 관련이 있는 불순물의 형성을 제한한다.
본 발명의 한 구체예에서 파록세틴 HCl은 완충액 중에서 파록세틴 염기와 HCl을 접촉시켜서 제조한다. 이 구체예에서는 약산으로 완충액을 만들고 1 당량 미만의 HCl을 첨가하여 HCl 염으로의 전환을 완료한다. 반응 혼합물의 pH는 약 3을 초과하는 것이 바람직하고, 약 3∼약 8인 것이 보다 바람직하다.
본 명세서에서 사용된 "약산"이란 용어는 물에서 실질적으로 완전히 이온화되지 않는 산을 말한다. 약산의 양의 pKa를 갖는다. 예를 들어 물에서 염화암모늄이 해리된 결과로 형성되는 암모늄 이온은 pKa가 9.24이다. 약산을 이용하는 수성 시스템은 일반적으로 pH가 약 3 이상이다.
반응은 완충 수용액 및 유기 용매 중의 염기 용액을 제조하여 수행할 수 있다. 그 후 두 용액을 함께 혼합한다. 유기 용매와 수성상의 혼화성에 따라서 하나 또는 두개의 상 시스템이 형성된다. 수용액과 혼화될 수 있는 톨루엔과 같은 유기 용매를 사용하여 하나의 상 시스템을 얻는 것이 바람직하다. 이러한 유기 용매의 혼합물 역시 사용할 수 있다.
수용액은 약산으로 완충시킨다. 염화암모늄은 바람직한 약산성 반응물이다. 당업자라면 염화암모늄이 염이고 수성 매질 중에서의 이의 해리에 의해 암모늄 이온이 형성되며, 이 이온은 약산성종이라는 것을 알 수 있다.
염화암모늄과 같은 약산성 반응물을 사용할 때에는 HCl을 사용하여 반응을완료시킨다. 특히 염화암모늄을 사용할 때에는 반응이 진행됨에 따라 암모니아가 생성되며, 이것은 pH의 증가를 초래한다. HCl의 첨가는 원하는 pH 범위를 유지시킨다.
파록세틴 염기를 함유하는 유기 상은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물 중에 파록세틴 염기를 용해시켜서 제조할 수 있다. 이러한 용매의 예로는 톨루엔과 글리콜 모노에테르를 들 수 있다. 용매로서 톨루엔을 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는 톨루엔 중에서의 파록세틴 염기와 파록세틴 HCl의 용해도의 차이가 현저하기 때문이다. 파록세틴 염기는 실질적으로 톨루엔에 용해될 수 있는 반면, 파록세틴 HCl은 일반적으로 환류시와 같이 고온에서만 톨루엔에 용해될 수 있다. 용해도의 차이에 의해 HCl 염의 형성시에 HCl 염의 재결정화가 일어나며, 이는 염의 분리를 촉진하고 나아가서는 염 형성쪽으로의 평형을 유도한다. 바람직한 기타 용매로는 이소프로판올과 같은 알콜을 들 수 있다.
바람직하게는 톨루엔과 글리콜 모노에테르의 혼합물을 사용한다. 사용된 혼합물은 톨루엔 대 글리콜 모노에테르의 비가 약 8:1∼약 4:1인 것이 바람직하며, 약 6:1인 것이 바람직하다. "글리콜 모노에테르"란 용어는 저급 알킬렌 글리콜, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 및 2,3-부틸렌 글리콜의 모노-(C1-C6, 직쇄 또는 분지쇄)알킬 에테르를 말한다. 바람직한 글리콜 모노에테르 중에서도, 예를 들면 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르("메틸 셀로솔브", 2-메톡시에탄올), 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르("에틸 셀로솔브", 2-에톡시에탄올) 및 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르("PGME", 1-메톡시-2-프로판올)이 있다. PGME를 사용하는 것이 바람직하다.
두 용액을 혼합하게 되면 염기는 HCl 염으로 전환되고 혼합물로부터 결정화가 일어난다. 형성된 혼합물은, 바람직하게는 약 0℃∼약 10℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 이하의 온도로 냉각시켜서 HCl 염의 결정화를 촉진할 수 있다. 또한, HCl 염으로의 전환을 촉진하고 결정체 형성을 유도하기 위하여 이 혼합물을 교반할 수도 있다.
그 후 형성된 결정체를 당업계에 잘 알려져 있는 기법, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다. 분리 후 결정체를 물 등의 수성 용매와 톨루엔 둥의 비수성 용매를 사용하여 세척한 다음 건조시킬 수 있다. 생성물은 약 50℃∼약 80℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 압력은 건조 과정을 촉진하도록 감소시킬 수 있다.
또다른 구체예에서는 파록세틴 염기를 완충액의 부재 하에 1 염기 당량 미만의 HCl과 접촉시킨다. 톨루엔 및 글리콜의 모노에테르와 같은 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 파록세틴 염기 용액을 전술한 바와 같이 제조한다. 그 후 이 용액에 1 미만의 몰비로 HCl을 첨가하여 파록세틴 HCl을 형성한다. 바람직하게는 HCl 대 파록세틴 염기의 몰비는 약 0.75∼약 0.95 염기 당량, 보다 바람직하게는 약 0.80∼약 0.90 염기 당량, 가장 바람직하게는 약 0.85 염기 당량으로 사용한다.
HCl 염의 결정화를 촉진하기 위하여 용액을, 바람직하게는 약 0℃∼10℃의 온도, 보다 바람직하게는 5℃ 이하의 온도로 냉각시킬 수 있다. 형성된 혼합물은, HCl 염으로의 전환과 결정체 형성 유도 둘다를 촉진하기 위하여 교반할 수 있다. 수성 매질을 사용할 경우 반응 pH는 약 3 이상인 것이 바람직하고, 약 3∼약 8인것이 보다 바람직하다.
그 후 형성된 결정체는 당업계에 공지된 기법, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다. 분리 후 결정체를 물 등의 수성 용매와 톨루엔 등의 비수성 용매를 사용하여 세척한 후 건조시킬 수 있다. 생성물은 약 50℃∼약 80℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 압력을 감소시켜서 건조 과정을 촉진할 수 있다.
또다른 구체예에서, HCl 염을 파록세틴 HCl의 제조 과정 중 적어도 일부분을 항산화제의 존재 하에 수행함으로써 제조한다. 본 명세서에서 설명하는 바와 같이 항산화제는 당분야에서의 통상적인 의미의 항산화제로서 산화를 억제하는 화학 물질 또는 화합물을 칭한다. 당업자라면 당분야에 공지된 여러 종류의 항산화제를 본 발명에 사용할 수 있음을 알 것이다. 사용되는 항산화제는 작은 유기 분자인 것이 바람직하다. 이러한 항산화제의 예로는 아스코르브산(비타민 C), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시알라닌(BHA)을 들 수 있으며, 아스코르브산이 바람직하다. 본 발명에 따라 파록세틴 HCl 생성물을 제공하기 위해서는 유효량의 아스코르브산, 바람직하게는 약 0.05∼약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.10∼약 10%의 아스코르브산(아스코르브산 대 파록세틴 염기의 중량/중량%)을 사용한다. 당업자라면 숙지하고 있는 바와 같이, 기타 항산화제 대 파록세틴 염기의 바람직한 비는 통상적인 방식으로 결정할 수 있으며, 아스코르브산에 대한 바람직한 비는 이러한 경우에 있어서의 지침에 따라 사용한다.
파록세틴 HCl 염을 결정화하기 위해서는 적절한 용매 중의 파록세틴 염기와 항산화제의 용액에 HCl을 첨가할 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서는 1 염기 당량 미만의 몰비로 HCl을 첨가한다. 바람직하게는 HCl 대 파록세틴 염기의 몰비는 약 0.75∼약 0.95 염기 당량이며, 약 0.80∼약 0.90 염기 당량이 보다 바람직하고, 약 0.85 염기 당량이 가장 바람직하다.
반응에 바람직한 용매는 톨루엔이다. 다른 적합한 용매로는 알콜을 들 수 있다. 바람직하게는 항산화제 외에도 활성탄을 반응 혼합물에 첨가하여 탈색을 추가로 개선시킨다. 활성탄 사용량은 용액 약 100 ㎖당 약 0.5∼약 1 g인 것이 바람직하다.
결정화를 촉진하기 위하여 반응 혼합물을 교반하고, 온도는 약 0℃∼약 10℃, 보다 바람직하게는 약 5℃ 이하로 감소시킬 수 있다. 그 후 형성된 결정체를 당업계에 공지된 기법, 예컨대 여과에 의해 분리할 수 있다. 분리 후 결정체를 톨루엔과 물로 세척하고 건조시켜서 파록세틴 HCl을 얻을 수 있다. 이 생성물은 약 50℃∼약 80℃의 온도에서 건조시킬 수 있다. 건조 과정을 촉진하기 위해서 압력을 낮출 수 있다. 이렇게 제조된 파록세틴 HCl은 선택적으로 유효량의 항산화제 및/또는 활성탄의 존재 하에 재결정화할 수 있다.
항산화제는 파록세틴 HCl의 제조 과정 중의 다양한 시점에 첨가할 수 있다. 예를 들어 항산화제는 파록세틴 염기와 HCl의 접촉시에 존재할 수 있으며, 또는 파록세틴 염기를 파록세틴 HCl로 전환시킨 후에 첨가할 수도 있다. 최소한, 파록세틴 HCl의 결정화 과정 중에는 항산화제가 존재하는 것이 바람직하다. 항산화제는 파록세틴 HCl로의 전환 후에, 그러나 HCl 염의 결정화 전에 도입하는 것이 바람직하다. 어느 경우에나 최종 생성물, 즉 고체 형태의 파록세틴 HCl에는 항산화제가 실질적으로 존재하지 않는다.
항산화제 존재 하에서의 결정화는, 1 당량 미만의 HCl을 사용하여 파록세틴 HCl을 제조하는 구체예, 또는 전술한 바와 같이 완충액을 사용하는 구체예와 병용할 수 있다. 예를 들어 파록세틴 염기 및 유효량의 항산화제를 톨루엔과 같은 유기 용매에 용해시킬 수 있다. 그 후 형성된 용액을 약산을 함유하는 수용액에 첨가할 수 있다. 그후 전술한 바와 같이 약 1 염기 당량 미만의 비로 HCl을 첨가할 수 있다.
파록세틴 HCl은 유효량의 항산화제(예, 아스코르브산)의 존재 하에 재결정화할 수 있다. 재결정화를 수행하기 위해서는 파록세틴 HCl을 톨루엔과 같은 적절한 유기 용매에 용해시킨다. 파록세틴 HCl의 용해도를 증가시키기 위해서는 톨루엔을 가열 환류시키는 것이 바람직하다. 그 후 아스코르브산을, 바람직하게는 활성탄과 함께 용액에 첨가한다. 활성탄을 첨가할 경우 나중에 이를, 바람직하게는 여과에 의해 제거한다.
여과 후 여과물은 약 0℃∼약 10℃의 온도, 바람직하게는 약 5℃ 미만의 온도로 냉각시켜서 결정화 과정을 촉진할 수 있다. 그 후 결정체를 당업계에 공지된 기법, 예컨대 여과에 의해 분리한다. 그 후 결정체를 톨루엔 등의 유기 용매와 물 등의 비유기 용매를 사용하여 세척할 수 있다.
본 발명의 구체예에 의해 제조된 미정제 파록세틴 HCl은 바람직하게는 아세톤/메탄올 용매 시스템 중에서, 선택적으로 항산화제의 존재 하에 재결정화한다. 파록세틴 HCl을 아세톤과 메탄올의 혼합물에, 바람직하게는 혼합비 약 10:1∼약30:1, 보다 바람직하게는 약 20:1의 혼합물에 첨가한다. 바람직하게는 유효량의 아스코르브산 역시 혼합물에 첨가한다. 이 혼합물을 가열하여, 바람직하게는 환류시켜서 용액을 형성한다. 그 후 이 용액을 숯층에 통과시켜서 불순물을 제거한다. 그 후 여과물을, 바람직하게는 0℃를 약간 넘는 온도로 냉각시키면 침전물이 형성된다. 그 후 침전물인 파록세틴 염산염 반수화물을 여과와 같이 당업계에 잘 알려져 있는 기법에 의해 분리하고, 바람직하게는 건조시킨다. 본 발명의 바람직한 두가지 실시형태를 하기 표 1에 제시한다.
하기 두 실시형태는 유사하지만, 실시형태 II는 완충액을 사용하지 않는다.
바람직한 실시형태 I 바람직한 실시형태 II
< 1 몰 당량의 HCl 동일
완충액으로서 염화암모늄 사용 무
유효량의 아스코르브산의 존재 하에서의 결정화 동일
유효량의 아스코르브산의 존재 하에서 20:1 혼합비의아세톤과 메탄올 혼합물을 사용하여 재결정화 동일
본 방법의 파록세틴 염산염은 핑크색으로의 색 변화와 관련이 있는 불순물이 실질적으로 존재하지 않으며, 시간에 따른 핑크색으로의 변색에 대한 감수성이 있다 하더라도 적다. 이러한 불순물은 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물을 포함한다. 보유 시간은 화합물이 주입 지점으로부터 검출기로 이동하는 데 걸리는 시간을 말한다. 바람직하게는 본 발명의 방법에 의하면 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물이 약 0.1%(HPLC 면적 비율)인 최종 생성물이 얻어진다. 실온 및 상대 습도 약 60∼80%에서 최소 4일간 보관한 후 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물 농도는 바람직하게는 약 0.22% 미만, 보다 바람직하게는 약 0.12% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.02% 미만(HPLC 면적 비율)이다. HPLC 면적 비율이란 크로마토그램에서의 불순물 피크 아래의 총면적의 합을 크로마토그램에 나타내어지는 모든 기타 화합물들의 피크 아래의 총면적을 나눈 값을 말한다.
본 발명의 파록세틴 염산염은 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물 양의 분석 외에도, 시각적으로 색 변화를 분석할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 파록세틴 HCl은 장기간 보관시 실질적으로 색 변화가 없는 상태로 존재한다. 구체적으로 파록세틴 HCl은 핑크색을 발현하지 않는다. 본 발명에 따라 제조된 파록세틴 HCl은 보관 중에 핑크색으로 변화되지 않거나 또는 실질적으로 핑크색으로의 변화에 감수성이 적은 보관 안정성 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
약 0.05 M 인산수소이칼륨 완충액 및 약 35%의 아세토니트릴의 혼합물 중의 파록세틴 HCl 약 2 mg/㎖ 용액을 제조함으로써 한가지 시각적 분석을 수행할 수 있다. 생성물에 핑크색과 관련된 불순물이 실질적으로 존재하지 않는다면, 이 용액은 약 20분간 방치한 후에 핑크색을 발현하지 않는다. 바람직하게는 본 발명의 파록세틴 HCl 용액은 최소 약 20분간 색상이 없는 상태로 존재한다. 반면에 시판되는 제품들은 대개 유사한 조건 하에서 핑크색의 용액을 형성한다.
또다른 시각적 분석은 보관 중에 파록세틴 염산염의 색을 관찰함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 파록세틴 HCl은 약 55℃의 온도 및 약 60∼80%의 상대 습도에서 최소 4일간 보관하는 동안 핑크색과 관련된 화합물이 실질적으로 존재하지 않는다. 당업자라면 핑크색과 관련된 화합물의 농도가 보관에 이용된 온도 및 기타 조건에 따라 변화할 수 있음을 알 수 있다.
당업자는 본 발명의 방법이 여러 형태의 HCl 염을 제조하는 데 사용될 수 있음을 알 수 있다. 파록세틴의 HCl 염은 그 수화 정도에 의해 구별되는 적어도 2가지의 고체 상태 유사다형으로 존재한다. I형은 비흡습성 반수화물이며 열역학적으로 보다 안정한 형태이다. II형은 흡습성 무수물이다. II형은, I형의 시드 결정체가 존재한다면 습한 조건에 노출될 때, 또는 압축 공정에 가해질 때 II형으로 전환된다. Paxil(등록상표명)과 같은 시판되는 파록세틴 정제는 통상 파록세틴 HCl 반수화물을 함유한다.
파록세틴 HCl은 다른 다형태 및 다양한 여러 종류의 용매의 용매화물로 존재하기도 한다. 특히 바람직한 용매화물은 이소프로판올레이트이다.
파록세틴 HCl의 다양한 형태를 제조하기 위하여 종래 기술의 방법을 본 발명의 교시에 따라 변형시킬 수 있다. 미정제 파록세틴 HCl 반수화물은, 파록세틴 염기 용액과 수성 HCl을 접촉시킨 다음, 미국 특허 제4,721,723호에 개괄적으로 개시된 것과 같은 적절한 용매 중에서 재결정화하여 파록세틴 염기의 톨루엔 용액으로부터 형성할 수 있다. 그 후 적절한 용매 중에서 미정제 파록세틴 HCl 반수화물을 재결정화함으로써 결정질 파록세틴 HCl 반수화물을 제조할 수 있다. 적합한 용매 중에서도, 예를 들어 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알칸올; 아세톤과 같은 케톤; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 및 메탄올/아세톤과 같이 전술한 것들 중 임의의 것의 혼합물을 들 수 있다.
종래 기술은, 예를 들어 미국 특허 제6,080,759호에 개괄적으로 개시된 것과 같이 파록세틴 HCl의 무수형을 제조하기 위한 다양한 방법을 개시한다. 종래 기술은 건조 N2환경에서 이소프로판올과 같은 유기 용매 중의 파록세틴 염기의 용액과 건조 HCl 기체를 접촉시킴으로써 무수 파록세틴 HCl을 제조하는 방법을 교시한다. 별법으로, 유기 용매 중의 파록세틴 염기 용액은 실질적으로 물이 없는 용매와 접촉시킬 수 있는데, 이때 용매에는 건조 HCl 기체가 용해되어 있다. 이러한 종래 기술 방법은 아스코르브산의 존재 하에 또는 특정 몰비의 HCl을 사용하여 결정화 방법을 변형시킬 수 있다.
파록세틴 염산염 무수물은 반수화물 또는 기타 용매화물을 통해 제조할 수 있다. 미국 특허 제6,080,759호에 교시된 바와 같이, 결합된 용매가 없는 파록세틴의 무수물 형태는 반수화물을 물과 공비혼합물을 형성하는, 실질적으로 물이 없는 적절한 용매 중에 용해시켜서 제조할 수도 있다. 용매는 증류에 의해 제거하고, 모든 물이 제거될 때까지 새 용매를 첨가하는 것이 바람직하다.
파록세틴 HCl 무수물은 또한 파록세틴 HCl과 용매화물을 형성하는 유기 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 파록세틴 HCl을 결정화하는 단계 및 치환제를 사용하여 파록세틴 HCl 용매화물로부터 용매화된 용매(들)를 치환시키는 단계에 의해 제조할 수 있다. 기체상 또는 액상의 물을 치환제로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 파록세틴 HCl 용매화물을, 용매를 치환시키기에는 충분한 물과 충분한 시간 동안, 그러나 HCl 반수화물로 전환시키기에는 충분하지 않은 물과 충분하지 않은 시간 동안 접촉시키는 것이 중요하다.
파록세틴 HCl은 또한 미국 특허 제6,080,759호에 교시된 다양한 용매화물 형태로 제조할 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 교시에 따라 변형시킬 수 있다. 바람직한 용매화 형태 중에서도, 예를 들어 미국 특허 제6,080,759호의 실시예 1∼3에 교시된 것과 같은 파록세틴 HCl 이소프로판올레이트가 바람직하다. 파록세틴 HCl 이소프로판올레이트는, 예컨대 톨루엔과 이소프로판올의 혼합물 중에서 파록세틴 HCl 반수화물로부터 물을 치환시킨 다음 결정화하여 제조할 수 있다. 파록세틴 HCl 이소프로판올레이트는 또한 이소프로판올 중의 파록세틴 염기 용액과 건조 HCl 기체를 접촉시킨 다음 결정화하여 제조할 수 있다. 이소프로판올레이트는 또한 무수 이소프로판올 중의 파록세틴 염기 용액과 무수 이소프로판올 중의 건조 HCl 기체를 접촉시킨 다음 결정화하여 제조할 수도 있다. 이소프로판올레이트 외의 용매화물은 미국 특허 제6,080,759호에 교시된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러한 용매화물 중에서도 이소프로판올 외의 알콜, 예컨대 1-프로판올 및 에탄올과 같은 용매로부터의 용매화물; 아세트산과 같은 유기 산으로부터의 용매화물; 피리딘과 같은 유기 염기로부터의 용매화물; 아세토니트릴과 같은 니트릴로부터의 용매화물; 아세톤 및 부타논과 같은 케톤으로부터의 용매화물; 테트라히드로푸란과 같은 에테르로부터의 용매화물; 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소로부터의 용매화물 및 톨루엔과 같은 탄화수소로부터의 용매화물을 들 수 있다. 이들 용매화물은, 전술한 용매를 치환시키거나 또는 진공 오븐 건조와 같은 통상적인 기법에 의해 용매를 제거함으로써 결합된 용매가 없는 무수물 형태를 제조하는 데 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용된 파록세틴 HCl이란 용어는 상기한 모든 다형 및 기타 다형, 용매화물 및 파록세틴 염산염의 형태를 포함한다.
본 발명에 따르면, 본 명세서에 개시된 신규 방법에 의해 제조된 고순도 형태의 파록세틴 HCl은 세로토닌의 재흡수를 억제하는 데 특히 유용한 약학 조성물로서 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 약학적 허용 담체 및/또는 부형제와 함께 다양한 형태의 HCl 염 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
예를 들어 이러한 조성물은 경구, 비경구, 직장, 경피, 협측 또는 비측 투여용 약제로 제조될 수 있다. 경구 투여에 적합한 형태로는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당제, 향제, 경질 또는 연질 캡슐, 설하 정제, 시럽 및 현탁액의 형태를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 형태로는 수성 또는 비수성 용액 또는 에멀젼을 포함하는 반면, 적합한 직장 투여 형태는 친수성 또는 소수성 비이클을 함유하는 좌약을 포함한다. 국소 투여를 위해서는 당업계에 공지된 적합한 경피 전달 시스템, 비측 전달을 위해서는 당업계에 공지된 적합한 에어로졸 전달 시스템을 이용할 수 있다.
특히 바람직한 단위 제형은 코팅정이다. 이러한 정제는 본 발명의 파록세틴 HCl 유효량과 함께 1종 이상의 부형제, 예컨대 결합제, 충전제, 안정화제, 붕해제, 활택제, 향료 및 착색제를 포함한다. 유효량의 파록세틴 HCl은 미국 특허 제6,080,759호에 개시된 바와 같이 파록세틴 HCl 염기 당량 약 10 mg∼약 200 mg, 보다 바람직하게는 약 10 mg∼약 100 mg, 가장 바람직하게는 약 10 mg∼약 50 mg이다.
액체 5 ㎖당 파록세틴 HCl 염기 당량 약 10 mg 용량을 함유하는 현탁액 역시 본 발명의 약학 조성물의 범위에 속한다. 현탁액에 대한 유효량은 정제에 대한 유효량과 거의 같다.
Paxil(등록상표명)에 대한 처방 정보를 본 발명의 파록세틴 HCl의 투여량 및 제제 둘다에 대한 지침으로서 사용할 수 있다.
사용된 기구
HPLC는 역상 컬럼인 XTERRA RP18(5 ㎛; 250 x 4.6 mm) 상에서, 인산수소이암모늄 완충액 : 아세토니트릴 혼합물을 구배 용출액으로서 사용하여 수행하였다. λ= 285 nm에서 U.V. 분광분석법으로 검출.
실시예 1
완충액을 사용하는 파록세틴 HCl의 제조
물(5 ㎖) 중 염화암모늄(2 g) 수용액을 톨루엔(25 ㎖) 중의 파록세틴 염기(5 g) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 상온에서 세게 교반하면서 진한 HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH가 3.5∼8 사이로 유지되도록 하였다. 교반은 1 시간 동안 계속하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 그 후 톨루엔과 물로 세척하였다. 형성된 물질은 진공 하 60℃의 온도에서 건조시켜서 파록세틴 HCl 4.9 g을 얻었다.
최종 생성물의 순도를 테스트하기 위해, 0.05 M 인산수소이칼륨 완충액과 35% 아세토니트릴 혼합물 중 파록세틴 HCl 2 mg/㎖ 용액을 제조하였다. 이 용액은 20분간 정치시킨 후에도 핑크색을 발현하지 않았다.
실시예 2
완충액 및 1 몰 당량 미만의 HCl을 사용하는 파록세틴 HCl의 제조
물(80 ㎖) 중 염화암모늄(21.6 g) 용액을 파록세틴 염기(53.2 g), 톨루엔(480 ㎖) 및 프로필렌글리콜 모노메틸 에테르(PGME)(80 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 그 후 HCl(15.7 g, 0.85 당량, 32%)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2∼3℃로 냉각시키고 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다(반응 혼합물의 수층의 pH는 7.5였다). 형성된 침전물을 여과하고, 물과 톨루엔으로 세척하고, 진공 하 60℃에서 건조시켜서 48 g의 파록세틴을 얻었다. 55℃에서 4일간 보관한 후의 RRT 약 1.5에서의 불순물 함량은 0.02였다.
실시예 3
완충액을 사용하지 않고 약 1 몰 당량의 HCl을 사용하는 파록세틴 HCl의 제조
사용된 HCl의 양이 18.5 g(1 당량)인 것을 제외하고는 실시예 2를 반복하였다. 반응 혼합물 수층의 pH는 약 1이었다. 55℃에서 4일간 보관한 후의 생성물(49.8 g) 중의 불순물의 함량은 0.23이었다.
실시예 4
아스코르브산 존재 하에서의 파록세틴 HCl의 제조
톨루엔(56 ㎖) 중의 파록세틴 염기(5.6 g) 및 아스코르브산(84 mg)의 용액에 진한 HCl(2.43 g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 그 후 2∼4℃의 온도로 냉각시켰다. 이 혼합물을 약 1.5시간 동안 상기 온도로 유지시켰다. 침전물이 형성되었다. 형성된 침전물을 여과하고 톨루엔(5 ㎖) 및 물(5 ㎖)로 세척하고, 진공 하 60℃에서 건조시켜서 백색의 파록세틴 HCl(약 5 g)을 얻었다.
실시예 5
아스코르브산 및 활성탄의 존재 하에서의 파록세틴 HCl의 제조
파록세틴 HCl(약 4 g)을 환류하면서 톨루엔(40 ㎖)에 용해시켰다. 아스코르브산(40 mg) 및 활성탄 SX1(200 mg)을 상기 용액에 첨가하고 5∼10분간 교반하였다. 그 후 이 용액을 여과하였다. 여과물을 2∼4℃로 냉각시키고 약 1시간 동안 교반하고, 다시 여과하여 형성된 침전물을 분리하였다. 고형 침전물을 톨루엔(4 ㎖)으로 세척하고 진공 하 60℃의 온도에서 건조시켜서 백색(무색) 생성물(3.4 g)을 얻었다. 이 생성물은 55℃의 온도에서 1개월 이상 보관하는 동안에도 색을 발현하지 않았으며, 역시 무색인 용액을 형성하였다(실시예 1과 동일한 방식으로 수행함).
실시예 6
파록세틴 HCl 반수화물 결정체의 제조
파록세틴 HCl 미정제물(40 g), 아세톤(400 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 및 아스코르브산(0.2 g)을 1 L 플라스크에 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류하여 용액을 만들었다. 교반은 15분간 계속하였으며, 그 후 고온의 용액을 숯층에 통과시켜 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤/메탄올(20:1) 혼합물 5 ㎖로 세척하였다. 합한 여과물을 2∼3℃로 냉각시키고 1.5시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 아세톤(40 ㎖)으로 세척하고 건조시켜서 파록세틴 HCl 반수화물 결정체 35 g을 얻었다.
지금까지 특정한 바람직한 구체예와 대표적인 실시예를 참조로 하여 본 발명을 설명하였으나, 당업자라면 본 명세서에 개시된 본 발명의 발명사상과 범위로부터 벗어나지 않는 본 명세서에 기술 및 예시된 본 발명의 변형을 인식할 수 있다. 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것으로 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니며, 그렇게 간주해서도 안된다. 실시예는 통상적인 방법의 상세한 설명은 포함하지 않는다. 이러한 방법들은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 다수의 문헌에 개시되어 있다. 본 명세서에 언급된 모든 참고문헌은 그 전체를 본 명세서에 참고로 포함한다.

Claims (54)

  1. 약 1 몰 염기 당량 미만의 HCl과 파록세틴 염기를 반응시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리함으로써 핑크색 화합물 또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 양이 실질적으로 존재하지 않는 파록세틴 HCl을 제공하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, HCl 대 파록세틴 염기의 비가 약 0.75∼약 0.95 염기 당량인 방법.
  3. 제2항에 있어서, HCl 대 파록세틴 염기의 비가 약 0.80∼약 0.90 염기 당량인 방법.
  4. 제3항에 있어서, HCl 대 파록세틴 염기의 비가 약 0.85 염기 당량인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응 pH가 약 3∼약 8인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 반응은 완충액 중에서 일어나는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 완충액은 수성 매질에 염화암모늄을 첨가하여 형성된 약산인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 방법의 적어도 일부분은 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 재결정화는 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 방법.
  15. 제1항의 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl.
  16. pH 약 3∼약 8에서 파록세틴 염기와 HCl을 접촉시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리함으로써 핑크색 화합물 또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 양이 실질적으로 존재하지 않는 파록세틴 HCl을 제공하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서, 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  19. 제16항 또는 제18항에 있어서, 방법의 적어도 일부분은 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  20. 제16항에 있어서, 사용된 HCl의 몰비가 약 1 염기 당량 미만인 방법.
  21. 제16항의 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl.
  22. 완충액 중에서 파록세틴 염기와 HCl을 접촉시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리함으로써 핑크색의 화합물 또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 양이 실질적으로 존재하지 않는 파록세틴 HCl을 제공하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 반응은 약산으로 완충시키는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 약산은 수성 매질에 염화암모늄을 첨가하여 형성한 것인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 파록세틴 염기를 약 1 몰 당량 미만의 HCl과 접촉시키는 것인 방법.
  26. 제22항의 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl.
  27. 파록세틴 염기를 파록세틴 HCl로 전환시키는 단계 및 파록세틴 HCl을 분리함으로써 핑크색 화합물 또는 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물의 양이 실질적으로 존재하지 않는 파록세틴 HCl을 제공하는 단계를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법으로서, 이 방법의 적어도 일부분은 유효량의 항산화제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산, BHT 및 BHA로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 사용된 아스코르브산의 양은 파록세틴 HCl 중량을 기준으로 약 0.05 중량%∼약 10 중량%인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 사용된 아스코르브산의 양은 파록세틴 HCl 중량을 기준으로 약 0.1 중량%∼약 10 중량%인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 파록세틴 염기를 약 1 염기 당량 미만의 HCl과 접촉시킴으로써 파록세틴 염기를 파록세틴 HCl로 전환시키는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 전환은 pH 약 3∼약 8에서 일어나는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, pH를 완충시키는 것인 방법.
  34. 제27항에 있어서, 유효량의 항산화제의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  35. 제27항에 있어서, 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 재결정화는 유효량의 항산화제의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  37. 제27항의 방법에 의해 제조된 파록세틴 HCl.
  38. a) 암모늄 이온의 존재 하에 파록세틴 염기와 약 1 몰 당량 미만의 HCl을 반응시키는 단계,
    b) 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 파록세틴 HCl을 결정화하는 단계,
    c) 파록세틴 HCl을 분리하는 단계, 및
    d) 선택적으로 항산화제의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계
    를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 재결정화는 아세톤과 메탄올의 혼합물 중에서 수행하는 것인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 방법.
  41. a) 파록세틴 염기와 약 1 몰 당량 미만의 HCl을 반응시키는 단계,
    b) 유효량의 항산화제와 선택적으로 활성탄의 존재 하에 파록세틴 HCl을 결정화하는 단계,
    c) 파록세틴 HCl을 분리하는 단계, 및
    d) 선택적으로 항산화제의 존재 하에 파록세틴 HCl을 재결정화하는 단계
    를 포함하는 파록세틴 HCl의 제조 방법.
  42. 제41항에 있어서, 재결정화는 아세톤과 메탄올의 혼합물로부터 수행하는 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산인 방법.
  44. HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물이 약 0.1% 이하인 것이 특징인 파록세틴 HCl.
  45. 약 55℃의 온도에서 최소 4일간 보관한 후 HPLC RRT 약 1.5에 의해 확인된 불순물이 약 0.22% 미만이며, 육안 관찰시 핑크색을 나타내지 않는 것이 특징인 파록세틴 HCl.
  46. 제45항에 있어서, 불순물이 약 0.12% 미만인 파록세틴 HCl.
  47. 제46항에 있어서, 불순물이 약 0.02% 미만인 파록세틴 HCl.
  48. 제44항 또는 제45항에 있어서, 파록세틴 HCl은 육안 관찰시 핑크색을 나타내지 않는 것인 파록세틴 HCl.
  49. 제44항 또는 제45항에 있어서, 파록세틴 HCl은 파록세틴 HCl 반수화물인 파록세틴 HCl.
  50. 제44항 또는 제45항에 있어서, 파록세틴 HCl은 파록세틴 HCl 무수물인 파록세틴 HCl.
  51. 제44항 또는 제45항에 있어서, 파록세틴 HCl은 이소프로판올, 1-프로판올, 에탄올, 아세트산, 피리딘, 아세토니트릴, 아세톤, 부타논, 테트라히드로푸란 및 톨루엔으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매의 용매화물인 파록세틴 HCl.
  52. 제44항 또는 제45항의 파록세틴 HCl 유효량 및 약학적 허용 부형제를 포함하는 파록세틴 HCl의 약학 조성물.
  53. 제52항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 세로토닌의 재흡수 억제가 필요한 포유동물에서 세로토닌 재흡수를 억제하는 방법.
  54. 제52항의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 파킨슨병, 불안 장애, 강박신경장애, 공황장애, 외상후 스트레스 장애 및 PMS로 이루어진 군 중에서 선택된 질환 또는 증후군의 치료 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777554B2 (en) * 2001-02-05 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of N-methylparoxetine and related intermediate compounds
WO2004026860A1 (ja) 2002-09-19 2004-04-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 結晶析出方法
DE10327517A1 (de) 2003-06-17 2005-01-13 Ht Troplast Ag Ionenleitende thermoplastische Zusammensetzungen für elektrochrome Verglasungen
JP2008537887A (ja) * 2005-04-15 2008-10-02 ボード、オブ、トラスティーズ、オブ、ミシガン、ステイト、ユニバーシティ アスコルベート結合ペプチド
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
US9254281B2 (en) * 2011-09-12 2016-02-09 Wright State University Composition and method for the treatment of neurodegeneration
CN112159398A (zh) * 2020-10-12 2021-01-01 浙江华海药业股份有限公司 一种盐酸帕罗西汀的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
DE69739561D1 (de) * 1996-06-13 2009-10-15 Sumitomo Chemical Co Piperidin Derivative als Zwischenprodukte zur Herstellung von Paroxetine und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
AU3108097A (en) * 1997-06-10 1998-12-30 Synthon B.V. 4-phenylpiperidine compounds
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6645523B2 (en) * 2000-08-28 2003-11-11 Synthon Bct Technologies, Llc Paroxetine compositions and processes for making the same

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