KR100375112B1

KR100375112B1 - 퀴녹살린디온

Info

Publication number: KR100375112B1
Application number: KR10-1999-7007786A
Authority: KR
Inventors: 알란 스토비; 엘리자베스 콜레테 루이제 가우티에르; 데이빗 챨스 와이트; 로버트 제임스 크룩
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 1997-02-27
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2003-03-08
Also published as: PL335501A1; US6333326B1; OA11189A; IS5142A; EA199900688A1; KR20000075717A; GT199800045A; HK1025317A1; MA26474A1; AU6827998A; UA58534C2; AP982A; DZ2437A1; EA001658B1; AU723467B2; IL131120A0

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 실질적으로 순수한 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 이를 함유하는 조성물, 이의 용도, 제조 방법 및 이러한 화합물의 제조에 사용되는 중간체를 제공한다.

Description

퀴녹살린디온 {QUINOXALINEDIONES}

본 발명은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체의 선택적 길항제인 2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명은 5-트리아졸릴-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체 및 상기 유도체 함유 조성물의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

L-글루탐산은 뇌에서의 생리학적 역할이 선택적 작용제 (agonist)인 4개의 수용체 [이들 중 3개는 NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트), AMPA (2-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산) 및 카이네이트를 따서 명명됨]와의 상호작용을 포함하는 분해성 아미노산 신경전달물질이다. 제4 수용체는 대사영양성 (metabotropic) 수용체라 부른다. 글루탐산에 대한 결합 부위 뿐만 아니라, NMDA 수용체는 해리성 마취제 (예, 케타민), 폴리아민 (예, 스페르민), 글리신 및 특정 금속 이온 (예, Mg²⁺, Zn²⁺)에 대한 고친화력 결합 부위를 포함한다. NMDA 수용체가 활성화를 유발하기 위해 글리신을 결합할 절대적인 필요조건을 갖기 때문에 글리신 길항제는 기능적 NMDA 길항제로서 작용할 수 있다.

뇌경색 영역에서 산소결핍증은 예를 들면 고농도의 글루탐산을 비정상적으로 방출하게 한다. 이에 의해 NMDA 수용체의 과잉 자극이 유도되어 신경의 변성 및정지를 유발한다. 따라서, 시험관내 및 생체내 글루탐산의 신경독 효과를 저지하는 것으로 나타나 있는 NMDA 수용체 길항제는 NMDA 수용체 활성화가 중요한 것으로 여겨지는 임의의 병리 상태의 치료 및(또는) 예방에 유용할 수 있다. 이러한 상태의 예로는 발작, 일과성 허혈성 발작, 수술중 허혈, 전체 허혈 (심장정지에 따름) 및 외상 두부 손상과 같은 경우로부터 발생하는 뇌 또는 척수에 대한 급성 신경변성 장해가 있다. 또한, NMDA 길항제는 노년성 치매, 파킨슨병 및 알쯔하이머병과 같은 특정 만성 신경학적 장해를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 망막 및 황반변성과 같이 말초 신경 기능이 손상되는 상태에 유용할 수도 있다.

또한, NMDA 길항제는 항경련성 및 불안완화 활성을 포함하는 것으로 나타나 있으므로 간질 및 불안증을 치료하는데 사용될 수 있다. NMDA 길항제는 또한 신체 의존적 동물로부터 알콜 중단 영향을 감소시킬 수 있으므로 [K.A. Grant 등, J. Pharm. Exp. Ther., 260, 1017 (1992)], NMDA 길항제는 알콜 중독 및 통증의 치료에 사용될 수 있다. 또한 NMDA 길항제는 청각 장해 (예, 이명), 편두통 및 정신의학적 장해의 치료에 유용할 수 있다.

유럽 특허 공개 제0572852호에는 신경변성 질병 및 중추 신경계의 신경독 장해의 치료에 유용한 피롤-1-일-치환된 2,3(1H, 4H)-퀴녹살린디온 유도체가 개시되어 있다.

유럽 특허 공개 제0556393호에는 특히 글루타메이트 수용체 길항 활성, 특히 NMDA-글리신 수용체 및 AMPA 수용체 길항 활성을 갖는 이미다졸릴- 또는 트리아졸릴-치환된 2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체가 개시되어 있다. 그러나, 5-트리아졸릴-치환된 화합물은 구체적으로 기재되어 있지는 않다.

국제 특허 출원 공개 제97-32873호에는 NMDA 수용체 길항제 활성을 갖는 5-헤테로아릴-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 유도체가 개시되어 있다. 상기 출원의 실시예 114에는 이른바 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온의 제조 방법이 기재되어 있다. 그러나, 실시예 114의 생성물의 추가되는 분석은 상기 기재한 표제 화합물이 화학양론적 양의 실리카에 결합되어 있음을 나타낸다 (본원의 참고 실시예 1 참고). 상기 실리카 착물은 상기 기재한 표제 화합물에 비하여 상이한 특성을 갖고, 분석적으로 구별되는 것으로 나타나 있다. 따라서 상기 출원의 실시예 114에는 실리카 착물을 얻었음을 깨달은 당업자가 이로부터 상기 기재한 표제 화합물을 제조하기 위하여 통상의 지식을 쉽게 적용할 수 있으나, 기재한 표제 화합물과는 상이한 화합물의 제조 방법이 기재되어 있는 것이다.

본 화합물은 NMDA (글리신 부위) 수용체의 유력한 길항제이다. 또한, 본 화합물은 갖는다 하더라도 적은 친화력을 갖는 AMPA 수용체에 비하여 NMDA (글리신 부위) 수용체에 대해 매우 선택적인 길항제이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 실질적으로 순수한 신규 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.

'실질적으로 순수한'이란 표현은 화합물의 순도가 바람직하게는 90 % w/w 이상, 보다 바람직하게는 95 % w/w 이상 및 가장 바람직하게는 98 % w/w 이상인 것을 의미한다. 제약 사용의 목적상 화합물은 통상적으로는 순도 99 % w/w 이상으로 제조될 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 제약적으로 허용되는 염은 이의 산부가염 또는 염기염이다.

적합한 산부가염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 이의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트 염이 있다.

적합한 염기염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 이의 예로는 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민 염이 있다.

적합한 염들은 문헌 [Berge 등, J. Pharm, Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참고로 한다.

적합한 용매화물로는 수화물이 있다.

화학식 (I)의 화합물은 회전장애 이성질체로서 공지된 단일 입체 이성질체이다. 회전장애 이성질체는 단지 단일 결합 주위의 회전이 방해되거나 또는 대단히 느리기 때문에 분리될 수 있는 이성질체이다 ['Advanced Organic Chemistry', 제3판, Jerry March, John Wiley & Sons (1985) 참고]. 이는 통상적으로는 상응하는 광순수 중간체로부터 제조될 수 있거나 반대 입체 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물의 분해에 의해 제조될 수 있다. 이는 적합한 키랄 지지체를 사용하여 상응하는 라세메이트의 H.P.L.C.에 의해, 또는 상응하는 라세메이트의 적합한 광활성 산 또는 염기와의 반응에 의해 형성된 부분 입체 이성질체 염의 분별 결정화에 의해 얻을 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.

1) 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물의 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 제조될 수 있다.

상기 식 중, R은 하기 화학식 (III) 또는 (IV)의 기이고, R¹및 R²는 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해에 의해 분해되어 화학식 (I)의 퀴녹살린디온을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 나타낸다. 상기 기 또는 기들은통상적이며, 적합한 예는 당업자들이 잘 알 것이다. R이 화학식 (III)의 기인 경우 반응에 이어 통상적인 조건을 사용하여 화학식 (I)의 회전장애 이성질체를 분리한다.

바람직하게는 R¹및 R²는 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 임의로는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 고리-치환된 벤질로부터 선택되거나, 또는 함께 C₁-C₆알킬렌, CH(페닐), CH(4-메톡시페닐) 또는 CH(3,4-디메톡시페닐)을 나타낸다.

바람직하게는 반응은 화학식 (II)의 화합물의 산성 가수분해에 의해 수행된다.

통상의 방법에서 화학식 (II)의 화합물은 임의로는 적합한 유기 공용매, 예를 들면 1,4-디옥산의 존재하에 적합한 산성, 예를 들면 염산과 같은 광물산 수용액으로 처리된다. 반응은 일반적으로 용매(들)의 환류 온도 이하로 혼합물을 가열함으로써 수행된다.

화학식 (II)의 중간체는 통상적인 방법, 예를 들면

a) 하기 반응식 I에 나타난 경로에 의해 제조될 수 있다.

<반응식 I>

상기 식 중, R, R¹및 R²는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

통상적인 방법에서 화학식 (V)의 5-아미노퀴녹살린은 화학식 CH₃OCH₂COX¹(여기서, X¹은 적합한 이탈기, 예를 들면 클로로 또는 브로모임)의 화합물과 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서 임의로는 적합한 산 수용체, 예를 들면 피리딘의 존재하에 반응하여 화학식 (VI)의 아미드를 제공한다.

화학식 (VI)의 아미드는 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 테트라히드로푸란 중 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약)의 처리에 의해 화학식 (VII)의 티오아미드로 전환될 수 있다.

화학식 (VII)의 티오아미드는 산화수은 (II), 임의로는 건조제, 예를 들면 4A 분자체, 및 적합한 용매, 예를 들면 n-부탄올의 존재하에 화학식의 화합물에 의한 처리에 의해 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다. R이 화학식 (III)의 기인 화학식 (II)의 화합물을 통상적인 기술, 예를 들면 키랄 H.P.L.C.를 사용하여 용해시켜 R이 화학식 (IV)의 기인 화학식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다.

또는, 화학식 (II)의 화합물은 b) 반응식 I에 나타낸 바와 유사 방법을 사용하여 하기 화학식 (VIII)의 상응하는 피리딘 화합물을 제조한 후 이의 N-산화에 의해 제조될 수 있다.

상기 식 중, R³은 하기 화학식 (IX) 또는 (X)의 기이고, R¹및 R²는 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

N-산화 반응은 적합한 용매, 예를 들면 수성 메탄올 또는 아세톤 중 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 수행될 수 있다. 기타 적합한 N-산화 조건은 아세트산 중 과산화수소, 아세톤 중 디메틸디옥시란, 아세트산/메탄올 중 모노퍼프탈산, 물, 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 옥손 (OXONE) (품명, 포타슘 퍼옥시모노술페이트), 및 아세트산 중 과붕산나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

또한, R이 화학식 (III)의 기인 화학식 (II)의 화합물을 상기 방법 a)에 기재된 바와 같이 용해시켜 R이 화학식 (IV)의 기인 화학식 (II)의 화합물을 제공할 수 있다.

2) 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 화학식 (XI)의 화합물의 N-산화에 의해 제조될 수 있다.

상기 식 중, R³은 하기 화학식 (IX) 또는 (X)의 기이다.

<화학식 IX>

<화학식 X>

N-산화 반응은 적합한 산화제, 예를 들면 3-클로로퍼옥시벤조산, 및 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 또는 아세톤을 사용하여 수행될 수 있다. 기타 적합한 N-산화 조건은 아세트산 중 과산화수소, 아세톤 중 디메틸디옥시란, 아세트산/메탄올 중 모노퍼프탈산, 물, 아세톤 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중 옥손 (품명, 포타슘 퍼옥시모노술페이트), 및 아세트산 중 과붕산나트륨을 사용하는 것을 포함한다.

R³이 화학식 (IX)의 기인 경우 상기 반응에 이어 통상적인 조건을 사용하여 화학식 (I)의 회전장애 이성질체를 분리한다.

화학식 (XI)의 화합물은 방법 (1)에 기재된 조건을 사용하여 화학식 (VIII)의 화합물의 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 제조될 수 있다.

3) 화학식 (I)의 화합물은 적합한 용매, 예를 들면 메탄올 중 착물의 용액을 적합한 산, 예를 들면 광물산 (예, 염산) 또는 아세트산으로 처리함으로써 상응하는 실리카 착물로부터 제조될 수 있다. 상기 산 처리는 실리카 착물을 분해시켜 화학식 (I)의 화합물을 유리시킨다.

화학식 (I)의 화합물의 제조 동안 화합물은 실리카로 처리되어서는 안되며 (예, 크로마토그래피 동안), 그렇지 않으면 이의 화학양론적 양과 결합하여 상이한 화합물, 즉 목적하는 화합물의 실리카 착물을 형성할 것이다.

따라서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 역상 겔 크로마토그래피에 의해 정제된다.

상기 방법에 사용된 신규 출발 물질의 모든 상기 반응 및 제조는 통상적이고, 이의 수행 또는 제조 뿐만 아니라 목적하는 생성물을 단리시키는 방법을 위한 적절한 시약 및 반응 조건은 문헌 전례 및 실시예 및 제조 방법을 참고로 하여 당업자들은 잘 알 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 제약적으로 허용되는 산부가염 또는 염기염은 화학식 (I)의 화합물을 적절하게는 목적하는 산 또는 염기의 용액과 함께 혼합함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 염은 용액으로부터 침전될 수 있고 여과에 의해 수거될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

NMDA 수용체의 글리신 부위에 대한 화학식 (I)의 화합물의 결합 친화력은 문헌 [Brit. J. Pharm., 104, 74 (1991)]에 기재되어 있는 바와 같이 래트 뇌 막으로부터 선택적 글리신 부위 방사성 리간드를 치환하는 성능을 시험함으로써 측정될 수 있다. 상기 방법의 변형법에서 완전히 세척된 막 단백질을 [³H]-L-689,560[Mol. Pharmacol., 41, 923 (1992)]으로 트리스-아세테이트 완충액 (pH 7.4)을 사용하여 90분 동안 인큐베이션시킨다. 시험 화합물 농도의 범위를 사용하는 방사성 리간드의 치환은 IC₅₀(억제 농도 50 %) 값을 유도하는데 사용된다.

기능적 시험관내 글리신 길항 작용은 문헌 [J. Med. Chem., 33, 789 (1990)] 및 [Brit. J. Pharm., 84, 381 (1985)]에 기재된 바와 유사 방법에 의하여 NMDA에 의해 유도된 래트 피질 박편에서의 분극소실을 억제하는 화합물의 성능에 의해 입증된다. 상기 방법의 변형법에서 NMDA의 표준 농도에 대한 반응은 시험 화합물 농도 범위의 존재하에 측정되고, 얻은 결과는 EC₅₀(유효 농도 50 %) 값을 유도하는데 사용된다.

AMPA 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 결합 친화력은 래트 뇌 막으로부터 방사성 리간드 [³H]-AMPA를 치환하는 성능을 시험함으로써 측정될 수 있다. 막 균등질을 4 ℃에서 45분 동안 다양한 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 방사성 리간드 (10 nM)로 인큐베이션시킨다. 유리 및 결합 방사성 표지는 급속한 여과에 의해 분리하고 방사성은 액체 섬광 계수에 의해 측정한다.

화학식 (I)의 화합물은 처리하고자 하는 대상에 단독으로 투여될 수 있으나 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 수행에 관하여 선택된 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여될 것이다. 예를 들면, 전분 또는 락토오스와 같은 부형제 함유 정제의 형태, 또는 단독으로, 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오뷸, 또는 풍미제 또는 착색제 함유 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로설하 투여를 비롯하여 경구 투여될 수 있다. 이는 비경구, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하적으로 주입될 수 있다. 비경구 투여를 위하여 이는 기타 물질, 예를 들면 용액을 혈액과 등장액으로 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최상으로 사용된다.

화합물은 위장관을 통한 흡수를 위한 잠재성을 갖고 있으므로 서방형 제제에 의한 투여가 또한 가능하다.

일반적으로, 화학식 (I)의 화합물의 매일 경구 치료 유효량은 치료하고자 하는 대상 체중 ㎏ 당 0.1 내지 100 ㎎, 바람직하게는 1 내지 20 ㎎/㎏일 것이고, 정맥내 또는 피하 매일 투여량은 치료하고자 하는 대상 체중 ㎏ 당 0.01 내지 20 ㎎, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏이다. 화학식 I의 화합물은 또한 0.01 내지 10 ㎎/㎏/hr일 수 있는 투여량으로 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.

화합물의 정제 또는 캡슐제는 한번에 1회 또는 적절한 경우 2회 이상 투여될 수 있다.

의사는 개별적인 환자에 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 변화될 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론, 보다 높거나 보다 낮은 투여량 범위가 유리한 개별적인 경우가 존재할 수 있고, 이 경우도 본 발명의 범위에 속한다.

별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입에 의해 또는 좌약 또는 페사리 형태로 투여될 수 있거나, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분제의 형태로 국소 도포될 수 있다. 경피 투여의 기타 수단은 피부 첩제의 사용에 의한 것이다. 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜 또는 액상 파라핀의 수성 유화액을 포함하는 크림으로 혼입될 수 있다. 또한 필요한 경우 상기 안정화제 및 방부제와 함께 화이트 왁스 또는 화이트 연질 파라핀 염기를 포함하는 연고로 1 내지 10 중량%의 농도로 혼입될 수 있다.

치료에 대한 참고는 예방 뿐만 아니라 질병의 성립된 증상의 경감을 포함함을 인지하여야 한다.

따라서 본 발명은 추가로

i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물;

ii) 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물;

iii) NMDA 수용체에 길항제 효과를 생성함으로써 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;

iv) (iii)에 있어서, 질병이 급성 신경변성 또는 만성 신경학적 장해인 용도;

v) 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물로 포유류를 치료하는 것을 포함하는, NMDA 수용체에 길항제 효과를 생성함으로써 질병을 치료하는 포유류의 치료 방법;

vi) (v)에 있어서, 질병이 급성 신경변성 또는 만성 신경학적 장해인 방법;

vii) R이 화학식 (III) 또는 (IV)의 기인 화학식 (II)의 화합물; 및

viii) R³이 화학식 (X)의 기인 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다.

하기 실시예는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 조성물의 제조 방법을 나타낸다.

융점은 유리 모세관 튜브안에 부치 (Buchi) 장치를 사용하여 측정하였고, 보정하지는 않았다. 저분해능 질량 분광학 (LRMS) 데이타를 피존 트리오 (Fisons Trio) 1000 질량 분광계 상에서 기록하였다 [담체로서 수성 메탄올 중 암모늄 아세테이트를 사용하는 열분무 또는 담체로서 메탄올:아세트산 (부피비 97.5:2.5) 및 기체 질소를 사용하는 대기압 화학 이온화 (APCI)]. NMR 데이타를 바리안 유니티 (Varian Unity) 300 또는 바리안 이노바 (Inova) 400 NMR 장치 (각각 300 및 400 MHz) 상에서 기록하였고, 지정된 구조와 일치하였다. 양성자 NMR 이동을 테트라메틸실란으로부터 다운필드로 밀리온 당 부로 나타내었다. 화합물의 순도를 분석 TLC 및 양성자 NMR을 사용하여 조심스럽게 분석하였고 NMR 기술을 사용하여 용매화 시료에 존재하는 용매의 양을 계산하였다. 미세분석 데이타에 사용되는 '잔류물'이란 용어는 연소 후에 남아 있는 잔류 물질, 즉 비가연성 물질을 나타낸다.

<실시예 1>

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 히드레이트

농축 염산 1 ㎖를 메탄올 40 ㎖ 중 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 실리카 착물 (참고 실시예 1 참고) 2.3 g (4.64 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 고상 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물 1.4 g (65 %)을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 264-265 ℃.

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₄·1.5 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 44.34; H, 3.21; N, 18.14; 잔류물, 0.00.

이론치: C, 44.17; H, 3.21; N, 18.18; 잔류물 0.00 %.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.12 (3H, s), 4.36 (2H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J₁= J₂= 9.5 Hz), 7.42 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (1H, s), 12.22 (1H, s), 12.24 (1H, s).

m/z (열분무): 435 (MH⁺).

[α]²⁵ _D-235。 (c = 0.1, 물)

<실시예 2>

메탄올 200 ㎖ 중 3-클로로퍼옥시벤조산 16.1 g (3-클로로벤조산 불순물을 함유하는 물 중 50-55 % w/w, 47 밀리몰)의 용액을 실온에서 메탄올 400 ㎖ 중 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (제조예 1 참고) 13.8 g (31 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 역상 겔 (MCI Gel CHP20P [품명] 75-100 μ) 상에 미리 흡수시키고, 용출액으로서 물:메탄올 (3:1 내지 2:1로 부피 변화)을 사용하는 기울기 용출에 의한 역상 겔 (MCI Gel CHP20P [품명], 75-100 μ)에 의해 정제하여 적절한 분획물의 배합 및 농축 후에 연황색 고상물을 얻었고, 이를 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 7.6 g (54 %)을 무색 고상물로서 얻었다. 융점 265-267 ℃.

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₄·H₂O에 대한 분석

실측치: C, 45.01; H, 3.08; N, 18.65.

이론치: C, 45.05; H, 3.11; N, 18.54 %.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): 실시예 1의 화합물에 대해 얻은 것과 동일 스펙트럼.

m/z (열분무): 435 (MH⁺)

[α]²⁵D -224。 (c = 0.1, 물)

<실시예 3>

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (제조예 1 참고) 412.2 g (0.98 몰) 및 옥손 (품명) 1.44 ㎏ (2.3 몰)을 물 4.13 ℓ 중에 슬러리화하고 혼합물을 주위 온도에서 60시간 동안 교반시켰다. 소듐 티오술페이트 포화 수용액 2.2 ℓ를 첨가하고 슬러리를 1시간 동안 교반시킨 후 감압하에 여과하였다. 필터 케이크를 주위 온도에서 4시간 동안 부피비 1:1의 이소프로필 알콜:디클로로메탄 111 ℓ 중에 슬러리화하고 고상물을 여과에 의해 수거하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물 366 g을 무색 고상물로서 얻었다.

<실시예 4>

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 나트륨염, 히드레이트

수산화나트륨 9.72 ㎖ (1M 수용액, 9.72 밀리몰)를 물 60 ㎖ 중 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 히드레이트 (실시예 2 참고) 4.406 g (9.72 밀리몰)의 교반 현탁액에 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 여과하고 여액을 동결 건조하여 표제 화합물 4.5 g (98 %)을 연황색 고상물로서 얻었다. 융점 303 ℃ (분해).

C₁₇H₁₁Cl₂N₆NaO₄·2H₂O에 대한 분석

실측치: C, 41.40; H, 3.05; N, 16.99.

이론치: C, 41.40; H, 3.07; N, 17.04 %.

¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.08 (3H, s), 4.24 (2H, m), 7.22 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J₁= J₂= 9.5 Hz), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H, m), 11.66 (1H, s).

[α]²⁵ _D-277。 (c = 0.1, 물)

<실시예 5>

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 나트륨염, 히드레이트의 정맥내 제제

활성 성분 투여량 20 ㎎/㎖를 정맥내 주사에 의해 투여하기에 적합한 제제를 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 나트륨염, 2H₂O (실시예 4 참조) 22.7 ㎎/단위 투여량, 염화나트륨 9.0 ㎎/단위 투여량 및 주사용 물 (1.0 ㎖가 되게 하는 양)을 사용하여 제조하였다.

제제를 제조하기 위하여 염화나트륨을 혼합하며 적합한 용기에서 물 총부피의 75 % 중에 용해시켰다. 이어서 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 나트륨염, 2H₂O를 첨가하고 혼합에 의해 용해시켰다. 이어서 용액의 부피를 물로 채우고 정제용 0.2 미크론 필터를 통해 여과시켰다. 여액을 말단 정제용 필터 및 밀봉된 앰풀을 사용하여 무균 조건하에 멸균 10 ㎖ 유리 앰풀에 충전시켰다.

하기 참고 실시예 1의 부분 (i)은 국제 특허 출원 공개 제97/32873호의 실시예 114의 화합물의 반복 제조 방법이다. 부분 (ii)에서는 얻어진 생성물을 수성 아세톤으로부터 재결정화하였다.

<참고 실시예 1>

(-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온, 실리카 착물

(i) 아세톤 20 ㎖ 중 3-클로로퍼옥시벤조산 0.85 g (4.93 밀리몰)의 용액을 아세톤 40 ㎖ 중 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (제조예 1 참고) 1.0 g (2.24 밀리몰)의 현탁액에 한번에 첨가하여 모든 고상물을 용해시켰다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시켰는데, 이후부터 백색 고상물이 형성되기 시작하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 백색 고상물을 여과에 의해 수거하고 (상기 고상물은 N-옥시드 생성물을 90 % w/w 미만 함유함)¹, 실리카 겔 상에서 용출액으로서 디클로로메탄:메탄올:빙초산 (90:10:1, 부피)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 적절한 분획물을 배합하고 농축한 후 표제 화합물 0.16 g을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 310 ℃ 초과.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 1.90 (s, 아세트산 0.3 eq), 3.10 (3H, s), 4.32 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.40 (2H, m), 8.10 (1H, m), 8.22 (1H, m).

m/z (열분무): 435.

[α]²⁵ _D-235。 (c = 0.1, 에탄올)^*

(^*국제 특허 출원 공개 제97/32873호에의 실시예 114의 [α]²⁵ _D 값을 나타날 때 오기가 발생하는 것이라 생각된다. 기재된 'c = 1.0' 값은 부정확하며 'c = 0.1'이어야 함).

ii) 수성 아세톤으로부터 상기 고상물을 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 310 ℃ 초과.

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₄·0.5 H₂SiO₃·1.2 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 41.2; H, 3.1; N, 17.0; 잔류물, 8.25.

이론치: C, 41.18; H, 3.13; N, 16.95; 잔류물 7.87 %.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO): δ = 3.05 (3H, s), 4.37 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz).

[α]²⁵ _D-199。 (c = 0.1, 메탄올)

<각주>

1. 참고 실시예 1(i)의 방법을 정확하게 반복하고 침전된 백색 고상물을 여과에 의해 수거하였다 (0.507 g).

15 ㎝ x 0.46 ㎝ (내경)의 마겔렌 (Magellen) C 18 칼럼 및 용매 A (아세토니트릴) 및 용매 B (인산을 사용하여 pH 3.7로 조절된 8.3 mM 포스페이트 완충액)의 하기 조합을 사용하는 기울기 용출을 유속 1 ㎖/분으로 주위 온도에서 사용하여 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분석하는 경우 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시도피리딘-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 57.7 % w/w를 함유함을 알게 되었다.

시간 (분)	A 부피%	B 부피%	지속 (분)
	2	98	(초기)
0	98	2	30
35	2	98	1
45			(최종)

용출된 혼합물의 성분을 파장 220 ㎚에서 검출하고 실시예 4 및 제조예 1의 화합물의 시료, 및 3-클로로퍼옥시벤조산의 시료를 비교 표준물로서 사용하였다.

하기 제조예는 상기 실시예 및 참고 실시예에 사용된 특정 중간체의 제조를 설명한다.

<제조예 1>

(±),(-) 및 (+)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온

(a) 메톡시아세틸클로라이드 27.3 ㎖ (32.4 g, 0.30 몰)를 디클로로메탄 1.2리터 중 5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린 (제조예 2) 73.8 g (0.27 몰) 및 피리딘 26.4 ㎖ (25.8 g, 0.33 몰)의 교반 혼합물에 실온에서 질소하에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 혼합물을 2 M 염산 수용액에 이어 염수로 세척한 후 건조시키고 (MgSO₄) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 분쇄시키고 여과하여 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도퀴녹살린 82.0 g (88 %)을 회백색 고상물로서 얻었다. 융점 171-173 ℃

C₁₃H₁₃Cl₂N₃O₄에 대한 분석

실측치: C, 44.97; H, 3.75; N, 12.03.

이론치: C, 45.11; H, 3.79; N, 12.14 %.

(b) 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약) 19.5 g (48.2 밀리몰)을 테트라히드로푸란 480 ㎖ 중 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도퀴녹살린 27 g (78 밀리몰)의 용액에 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시킨 후 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 용출액으로서 헥산:디클로로메탄 (1:1 내지 1:4로 부피 변화)을 사용하여 기울기 용출에 의한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시티오아세트아미도퀴녹살린 29.1 g (100 % 초과)을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 198-200 ℃, 소량의 불순물 함유.

C₁₃H₁₃Cl₂N₃O₃S에 대한 분석

실측치: C, 43.06; H, 3.65; N, 11.59.

이론치: C, 43.11; H, 3.62; N, 11.60 %.

(c) 6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-메톡시아세트아미도퀴녹살린 25.3 g (69.9 밀리몰), 니코틴산 히드라지드 19.3 g (140.8 밀리몰), 산화수은 (II) 15.1 g (69.7 밀리몰) 및 1,4-디옥산 600 ㎖의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 혼합물을 아르보셀 (ARBOCEL) (품명) 필터 에이드를 통해 여과시키고 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 담갈색 고상물로서 얻었고, 이를 에틸 아세테이트 및 2 M 염산 수용액 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고 수성층을 디클로로메탄 (2 x 500 ㎖, 4 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 한데 합한 디클로로메탄 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 (±)-6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)]퀴녹살린 11.6 g (37 %)을 연황색 고상물로서 얻었다. 융점 189-191 ℃.

C₁₉H₁₆Cl₂N₆O₃·0.5 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 50.10; H, 3.57; N, 18.53.

이론치: C, 50.01; H, 3.76; N, 18.42 %.

(d) (±)-6,7-디클로로-2,3-디메톡시-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]퀴녹살린 3.0 g (6.7 밀리몰), 2 M 염산 수용액 10 ㎖ 및 1,4-디옥산 50 ㎖의 혼합물을 환류하에 9시간 동안 가열하고 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 M 수산화나트륨 수용액 중에 용해시키고 농축 염산으로 pH4.5로 산성화하여 농후한 백색 침전물을 얻었다. 여과에 의해 이를 수거하고 물로 세척하여 (±)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 2.0 g (68 %)을 회백색 고상물로서 얻었다. 융점 230-232 ℃.

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₃·1.25 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 46.23; H, 2.93; N, 19.00.

이론치: C, 46.22; H, 3.31; N, 19.02 %.

(e) (i) (-)-N-메틸레페드린 0.88 g (4.9 밀리몰)에 이어 메탄올 66 ㎖를 에틸 아세테이트 400 ㎖ 중 (±)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 1.9 g (4.3 밀리몰)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 비점으로 가열하였다. 혼합물을 여과시키고 여액을 부피의 3/4으로 농축한 후 실온으로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과에 의해 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 퀴녹살린디온 출발 물질의 단일 부분입체 이성질체 1.28 g (43 %)을 (-)-N-메틸레페드린 염으로서 얻었다. 융점 162-164 ℃.

C₂₈H₂₉Cl₂N₇O₄·CH₃CO₂C₂H₅에 대한 분석

실측치: C, 55.74; H, 5.38; N, 14.38.

이론치: C, 55.98; H, 5.43; N, 14.28 %.

[α]²⁵ _D-135。 (c = 0.1, 에탄올).

(ii) 실온에서 물 13 ㎖ 중 부분 (e)(i)로부터의 (-)-N-메틸레페드린 염 1.2 g (1.7 밀리몰)의 현탁액을 농축 염산에 의해 pH 5로 산성화시키고 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 얻어진 고상물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 물/에탄올로부터 결정화하여 (-)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3-(1H,4H)-퀴녹살린디온 0.48 g (62 %)을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 220-222 ℃

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₃·1.5 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 45.49; H, 3.21; N, 18.72.

이론치: C, 45.76; H, 3.39; N, 18.83 %.

[α]²⁵ _D-214。 (c = 0.1, 에탄올).

(iii) 부분 (e)(i)로부터의 한데 합한 여액을 농축 건조시키고 잔류물을 물 20 ㎖ 중에 용해시키고 농축 염산에 의해 pH 3으로 산성화하고 얻어진 고상물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 건조하였다. (+)-N-메틸레페드린 0.37 g (2.06 밀리몰)에 이어 메탄올 28 ㎖를 에틸 아세테이트 170 ㎖ 중 상기 고상물 0.80 g (1.87 밀리몰)의 교반 현탁액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 비점으로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 이의 3/4 부피로 농축한 후 실온으로 냉각하였다. 얻어진 고상물을 여과에 의해 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 고상물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 결정화하여 퀴녹살린디온 출발 물질의 단일 부분입체 이성질체 0.93 g (32 %)을 (+)-N-메틸레페드린 염으로서 얻었다. 융점 165-167 ℃.

C₂₈H₂₉Cl₂N₇O₄·0.8 CH₃CO₂C₂H₅에 대한 분석

실측치: C, 55.88; H, 5.40; N, 14.31.

이론치: C.56.01; H, 5.33; N, 14.66 %.

[α]²⁵ _D+ 127。 (c = 0.1, 에탄올).

(iv) 실온에서 물 10 ㎖ 중 부분 (e)(iii)으로부터 (+)-N-메틸레페드린 염 0.90 g (1.35 밀리몰)의 현탁액을 농축 염산에 의해 pH 5로 산성화하고 현탁액을 1시간 동안 교반시켰다. 고상물을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하여 (+)-6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(3-피리딜)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일]-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 0.41 g (69 %)을 백색 고상물로서 얻었다. 융점 222-224 ℃.

C₁₇H₁₂Cl₂N₆O₃·1.25 H₂O에 대한 분석

실측치: C, 46.44; H, 3.18; N, 19.01.

이론치: C, 46.22; H, 3.31; N, 19.02 %.

[α]²⁵ _D+212。 (c = 0.1, 에탄올).

<제조예 2>

5-아미노-6,7-디클로로-2,3-디메톡시퀴녹살린

(a) 6,7-디클로로-5-니트로-2,3(1H,4H)-퀴녹살린디온 (WO-A-94/00124의 실시예 1) 84 g (0.34 몰), 염화티오닐 840 ㎖ 및 디메틸포름아미드 0.5 ㎖의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고 냉각하고 감압하에 농축하였다. 에틸 아세테이트 300 ㎖를 첨가하고 감압하에 증발에 의해 제거한 후 상기 방법을 석유 에테르 (비점 100-120 ℃)로 반복하였다. 고상 잔류물을 석유 에테르 (비점 100-120 ℃)로부터 재결정화하여 2,3,6,7-테트라클로로-5-니트로퀴녹살린 78 g (73 %)을 담황색 고상물로서 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 8.6 (1H, s).

(b) 염화주석 (II) 디히드레이트 346.3 g (1.54 몰)을 에틸 아세테이트 1.8 리터 중 2,3,6,7-테트라클로로-5-니트로퀴녹살린 96.2 g (0.31 몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하고 냉각하고 과량의 중탄산나트륨 수용액에 조심스럽게 부었다. 혼합물을 셀라이트 (CELITE, 품명) 필터 에이드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 필터 케이크를 또다른 에틸 아세테이트로 냉침시키고 고상 물질을 여과 제거하였다. 한데 합한 에틸 아세테이트상을 건조시키고 (MgSO₄) 감압하에 농축하여 5-아미노-2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 73.4 g (84 %)을 황색 고상물로서 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 5.45 (2H, br, s), 7.47 (1H, s).

m/z (열분무): 385 (MH⁺).

(별법의 제조예에서는 상기 환원 단계를 수성 아세트산 중 철 파일링을 사용하여 수행하였음)

(c) 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 % w/w 용액) 274 ㎖ (1.28 몰)의 용액을 건조 메탄올 1 리터 중 5-아미노-2,3,6,7-테트라클로로퀴녹살린 72.4 g (0.256 몰)의 현탁액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 감압하에 농축하고 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 (총 8 리터) 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄) 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 메탄올로 분쇄시킨 후 디클로로메탄 2 리터 중에 용해시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물 55.0 g (79 %)을 황색 고상물로서 얻었다.

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 4.13 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.07 (2H, br s), 7.26 (1H, s).

m/z (열분무): 274 (MH⁺).

(별법의 제조예에서 톨루엔을 메탄올과 공용매로서 사용하였음).

<용해도 데이타>

실시예 1 및 2, 및 참고 실시예 1의 화합물을 실온에서 물 및 메탄올 중의 용해도에 대해 시험하였다.

결과를 하기 표에 나타내었다.

참고	pH 7.3에서 수용해도 (㎎/㎖)	메탄올 중의 용해도 (㎎/㎖)
실시예 1 및 2	20 ㎎/㎖ 초과	1 ㎎/㎖ 미만
참고 실시예 1	1 ㎎/㎖ 미만	약 15 ㎎/㎖

<친지성 데이타>

실시예 2 및 참고 실시예 1의 화합물의 친지성을 옥탄올/물 분배법에 의해 시험하였다.

참고	log D
실시예 2	-1.7
참고 실시예 1	-0.6

<약리학적 테이타>

NMDA 수용체의 글리신 부위에 대한 결합 친화력, 및 실시예 2 및 참고 실시예 1의 화합물의 기능적 시험관내 글리신 길항 작용을 10면에 기재된 방법에 의해 측정하였다.

결과를 하기와 같이 나타내었다.

결합 친화력
실시예 2	IC₅₀= 2.4 ㎚
참고 실시예 1	IC₅₀= 3.8 ㎚

기능적 시험관내 글리신 길항 작용
실시예 2	IC₅₀= 140 ㎚
참고 실시예 1	IC₅₀= 190 ㎚

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 순도가 90 % w/w 이상인 화합물.
제2항에 있어서, 순도가 95 % w/w 이상인 화합물.
제3항에 있어서, 순도가 98 % w/w 이상인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약적으로 허용되는 염이 나트륨염인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 함께 제약적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 것인, NMDA 수용체에 길항제 효과를 생성함으로써 질병을 치료하기 위한 제약 조성물.
삭제
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하기 화학식 (II)의 화합물.

<화학식 II>

상기 식 중, R은 하기 화학식 (III) 또는 (IV)의 기이고, R¹및 R²는 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해에 의해 분해되어 상응하는 퀴녹살린디온을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 나타낸다.

<화학식 III>

<화학식 IV>
제12항에 있어서, R¹및 R²는 서로 독립적으로 C₁-C₄알킬 (바람직하게는 메틸 또는 에틸) 및 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로, 니트로 및 트리플루오로메틸로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 고리 치환된 벤질이거나, 또는 함께 C₁-C₆알킬렌, CH(페닐), CH(4-메톡시페닐) 또는 CH(3,4-디메톡시페닐)을 나타내는 화학식 (II)의 화합물.
하기 화학식 (VIII)의 화합물.

<화학식 VIII>

상기 식 중, R³은 하기 화학식 (X)의 기이고, R¹및 R²는 제12항 또는 제13항에 정의된 바와 같다.

<화학식 X>
하기 화학식 (II)의 화합물을 산성 또는 염기성 가수분해시킨 후,

(i) R이 하기 화학식 (III)의 기인 화학식 (II)의 화합물이 사용되는 경우 화학식 (I)의 회전장애 이성질체를 분리하고(하거나),

(ii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물을 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.

<화학식 II>

상기 식 중, R은 하기 화학식 (III) 또는 (IV)의 기이고, R¹및 R²는 단독으로 또는 함께 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해에 의해 분해되어 상응하는 퀴녹살린디온을 제공할 수 있는 기 또는 기들을 나타낸다.

<화학식 III>

<화학식 IV>
하기 화학식 (XI)의 화합물을 N-산화시킨 후 실리카 없는 조건하에 반응물을 마무리처리하고, 이어서

(i) R이 화학식 (IX)의 기인 화학식 (XI)의 화합물을 사용하는 경우 화학식 (I)의 회전장애 이성질체를 분리하고(하거나),

(ii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물을 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.

<화학식 XI>

상기 식 중, R³은 하기 화학식 (IX) 또는 (X)의 기이다.

<화학식 IX>

<화학식 X>
제16항에 있어서, N-산화 반응을 반응 불활성 용매 중 옥손 (품명)을 사용하여 수행하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 반응 불활성 용매가 물인 방법.
화학식 (I)의 화합물의 실리카 착물을 산성 처리한 후, 임의로는 화학식 (I)의 화합물을 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항 기재의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 제약적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 제조 방법.
제6항에 있어서, 질병이 급성 신경 변성 또는 만성 신경학적 장해인 제약 조성물.