UA58534C2 - Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти) - Google Patents
Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA58534C2 UA58534C2 UA99084653A UA99084653A UA58534C2 UA 58534 C2 UA58534 C2 UA 58534C2 UA 99084653 A UA99084653 A UA 99084653A UA 99084653 A UA99084653 A UA 99084653A UA 58534 C2 UA58534 C2 UA 58534C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- group
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 241000840267 Moma Species 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- -1 hydrochloric acid Chemical class 0.000 description 7
- ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(=O)NC2=C1 ABJFBJGGLJVMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000007751 thermal spraying Methods 0.000 description 5
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloro-5-nitroquinoxaline Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C([N+](=O)[O-])=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 GYQDMMSNDKWZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 2,3,6,7-tetrachloroquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)N=C2C(N)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 DXXBFAXBSVZRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-amine Chemical compound ClC1=C(Cl)C(N)=C2N=C(OC)C(OC)=NC2=C1 QCXRMHQLFIXXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 2
- ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyacetamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=O)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 ZEXZHNILDWIHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N n-(6,7-dichloro-2,3-dimethoxyquinoxalin-5-yl)-2-methoxyethanethioamide Chemical compound COC1=C(OC)N=C2C(NC(=S)COC)=C(Cl)C(Cl)=CC2=N1 FBZLGSDHOFJDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N spermine Chemical compound NCCCNCCCCNCCCN PFNFFQXMRSDOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-3-hydroxy-5-methyl-3h-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(O)N(N)O1 JSFLFNPZGIDUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000016621 Hearing disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001123862 Mico Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003372 dissociative anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N licostinel Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2[N+](=O)[O-] CHFSOFHQIZKQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-amine Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=N1 SAAYZFAHJFPOHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується суттєво чистої сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, композицій, що містять їх, використання і способів приготування проміжних сполук, що використовуються для приготування сполук формули (I), їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується похідних 2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону, які є селективними антагоністами рецепторів 2 М-метил-О-аспартату, зокрема, стосується похідних 5-тріазол-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону і приготування і використання композицій, що містять такі похідні.
Ї-глютамінова кислота є збуджуючим амінокислотним нейротрансмітером, чия фізіологічна функція у мозку пов'язана з взаємодією чотирьох рецепторів, три з яких є селективними агоніслами МОМА (М-метил-О-аспартату), АМПК (2-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонової кислоти) і каїнату. Четвертий 70 рецептор називають метаботропічним. На додаток до зв'язування місця для глютамінової кислоти рецептор
МОМА виявляє високу схильність до зв'язування місць для диссоціативних анестетиків (наприклад, кетаміну), поліамінів (напрклад, спермінів), гліцину і іонів певних металів (наприклад, Мд2", 7127). Оскільки абсолютною вимогою до рецептора МОМА є активуюче зв'язування гліцину, антагоністи гліцину можуть діяти як функціональні антагоністи МОМА. т У області церебрального інфаркту аноксія, наприклад, викликає вивільнення ненормально великої кількості глютамінової кислоти і підвищення її концентрації. Це призводить до перестимуляції рецепторів МОМА і, як наслідок, до дегенерації і загибелі нейронів. Отже, рецептор МОМА, здатний, як було показано іп міко та іп мімо, блокувати нейротоксичну дію глютамінової кислоти, може бути використаний для лікування і/або профілактики патологічних станів, при яких вважається важливим активування рецептора МОМА. Прикладами 70 таких станів можуть бути гострі нейродегенеративні розлади, що, наприклад, є наслідком удару, короткочасні ішемічні напади, періоперативна ішемія, глобальна ішемія (внаслідок серцевого нападу) і травматичне пошкодження головного або спинного мозку. Крім того антагоністи МОМА можуть бути використані для лікування деяких хронічних нейрологічних розладів, наприклад, сенільного слабоумства, хвороби Паркінсона і хвороби
Альцгеймера. Вони можуть бути корисними при лікуванні станів, пов'язаних з порушенням периферійних с 29 нервових функцій, наприклад, з ретинальною і макулярною дегенерацією. Го)
Було показано, що антагоністи МОМА виявляють антиконвульсійну і антиоксилітичну дію і тому можуть бути використані для лікування епілепсії і тривожних станів. Вони можуть також послаблювати симптоми алкогольної абстиненції у фізично залежних тварин (КА (згапі еї аї., 9). РІпапт. Ехр. ТНег., 260, 1017 (1992)) і тому можуть використовуватись для лікування алкогольної залежності і болів. Антагоністи МОМА можуть бути також З 30 корисними при лікування розладів слуху (наприклад, тиніту), мігрені і психіатричних розладів. со
У ЕР-А-0572852 описано використання пірол-1-іл-заміщених похідних 2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону для лікування нейродегенеративних захворювань і нейротоксичних розладів центральної нервової системи. о
У ЕР-А-0556393 описано, проміж іншим, імідазоліл- або тріазоліл-заміщені похідні (оо) 2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону, які є антагоністами рецептора глютамату, зокрема, рецептора МОМА-гліцину і 35 рецептора АМПК. Однак, тут не описано 5-тріазол-заміщених сполук. о
У публікації УМО 97/32873 описано похідні 5-гетероарил-2,3-(1Н,4Н)-хіноксаліндіону, які є антагоністами рецептора МОМА. У прикладі 114 цього документа описано приготування (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3-(1Н,4Н)-хіноксаліндіону. « дю Аналіз цього продукту, однак, показав, що він має зв'язок з стехіометричною кількістю оксиду кремнію (див. -о
Еталонний Приклад 1). Було показано, що цей комплекс з оксидом кремнію має властивості, відмінні (точніше, с аналітичне відмінні) від якостей продукту прикладу 114. Отже, у прикладі 114 описано приготування сполуки, :з» відмінної від бажаної, хоча фахівець, розуміючи, що одержано такий комплекс, може отримати з нього бажану сполуку.
Сполуки згідно з винаходом є потужними антагоністами рецептора МОМА (місця гліцину). Крім того, вони є сл 395 високоселективними антагоністами рецептора МОМА порівняно з рецепторами АМПК, до яких вони мають дуже низьку спорідненість. (ее) Винахід стосується нової суттєво чистої сполуки формули (1): ву 1 і к-м
У У. осн, (95) шт М і "ге сі Кто
Фо
ГФ) або її фармацевтичне прийнятної солі або сольвату. 7 Термін "суттєво чистий" означає 90905-ну, бажано, 9895-ну (за масою) чистоту сполуки. Для фармацевтичного застосування чистота сполуки має становити щонайменше 9995 (за масою).
Фармацевтичне прийнятні солі сполук формули (І) включають солі приєднання кислот і основні солі. 60 Придатні солі приєднання кислот включають нетоксичні солі таких кислот, як гідрохлоридна, гідробромідна, гідроїодидна, сульфати, гідрогенсульфати, нітрати, фосфати, гідрогенфосфати, ацетати, малеати, фумарати, лактати, тартрати, цитрати, глюконати, сукцинати, бензоати, метансульфонати, бензол сул ьфонати і р-толуолсульфонати.
Придатні основні солі одержують з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі кальцію, літію, бо магнію, калію, натрію, цинку, етаноламіну, діетаноламіну і тріетанол аміну.
Огляд придатних солей можна знайти у Вегоде еї аї., У. Рпагт. Зсі., 66, 1-19 (1977).
Сполуки формули (І) є одиночними стереоізомерами, відомими як атропізомери, тобто такі ізомери, які можуть бути розділені лише тому, що обертання навколо одиночних зв'язків неможливе або дуже сповільнене (див. "Адмапсейа Огдапіс Спетівігу", Тріга Еайіоп, У. Магси, 9. УМпеу апа Бопз (1985)). Вони можуть бути приготовлені у звичайний спосіб з відповідних оптично чистих проміжних сполук або розділенням рацемічних сумішей, що містять протилежний стереоізомер. Цього можна досягти за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) відповідного рацемату з використанням придатної хіральної підтримки або фракційною кристалізацією діастереомеричних солей, утворених реакцією відповідного рацемату з придатною оптично /о активною кислотою або основою.
Далі наведено способи приготування сполук формули (1). 1. Сполуки формули (І) можна приготувати кислотним або основним гідролізом сполуки формули
Кк сі м. ро
У ве Х () - . с М Сов де К - група формули ще н-н ще м-к
СХ осн, збо СК осн,
Ї . Ї (в) (М а в, в2 поодинці або разом є групою або групами, які можуть бути гідролітичне розщеплені у кислотному Га або основному середовищі з утворенням хіноксаліндіону формули (І). Такі групи є досить звичайними і добре відомі фахівцям. Якщо МК - група формули (ІІ), після реакції у звичайний спосіб відділяють атропізомер і) формули (1).
Бажано обирати ВК, В? незалежно з групи, яку складають С.-С;алкіл (бажано метил або етил) і бензил, як варіант, заміщений у кільці 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно обирають з групи, утвореної С.-Суалкілом, Й Сі-С.лалкоксилом, галогеном, нітрогрупою і трифторметилом, або бажано, щоб узяті разом, вони являли собою С.-Свалкілен, СН(феніл), СН(4-метоксифеніл) або СН(З,4-диметоксифеніл). о
Бажано, щоб реакцією був кіслотний гідроліз сполуки формули (І). ІС о)
Згідно з типовою процедурою сполуку формули (ІІ) обробляють водним розчином придатної для цього кислоти, наприклад такої неорганічної кислоти, як гідрохлоридна, як варіант, у присутності придатного со органічного співрозчинника, наприклад, 1,4-діоксану. Реакцію звичайно проводять з підігрівом суміші до ІС о) температури зворотного холодильника для розчинника(ів).
Проміжні сполуки формули (Ії) можна приготувати у звичайні способи, наприклад а) за схемою І: нн кнсосн,осн, а " м ої сі не ок «
Х -- у Х ші с ві мов сі мов » М І (М)
Мнезсн,осЯ, й 45. «а у сі мо. гу ФІ Х - ж ФІ Я й 2 - со сі м ок сі остов 4! мМ): КО оз 20 де Р, В", 22 визначено, як для сполуки формули (ІЇ).
За типовою процедурою 5-амінохіноксалін формули (М) уводять у реакцію з сполукою формули т» сСнНЗзОоСсНьЬСОХ!, де хх - придатна здатна до відщеплення група, наприклад, хлор або бром, у відповідному розчиннику, наприклад, толуолі або ДХМ, як варіант, у присутності придатного акцептора кислоти, наприклад, піридину, що дає амід формули (МІ).
Амід формули (М) можна перетворити у тіоамід формули (МІ) обробкою
ГФ) 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфідом (реагентом Лоусона) у відповідному 7 розчиннику, наприклад, толуолі або ТГФ.
Тіоамід формули (МІЇ) можна перетворити у сполуку формули (Ії), обробляючи його сполукою формули во,
М
(У. сонцю, у присутності оксиду меркурію (І) і, як варіант, десиканту, наприклад молекулярних сит 4А, у відповідному розчиннику, наприклад п-бутанолі. б5 Сполуку формули (ІІ), у якій К - група формули (ІМ), можна приготувати розкладанням сполуки формули (І),
у якій К - група формули (ІІ), у звичайні способи, наприклад, хіральною ВЕРХ, або б) використовуючи спосіб, подібний репрезентованому Схемою І, для приготування відповідної піридинової сполуки формули т реф сі М сов (Ми) де ВЗ - група формули
М - - "М М-
У : М,
СУ ХМ осн, або ГУ осн, (о со де в, в2 визначено, як для сполуки формули (Ії), з подальшим М-окисненням.
М-окиснення можна також здійснити, використовуючи З-хлорпероксибензойну кислоту у відповідному розчиннику, наприклад, водному метанолі або ацетоні. Інші процедури М-окиснення включають використання пероксиду водню у оцтовій кислоті, диметилдіоксирану у ацетоні, моноперфталевої кислоти у оцтовій кислоті/метанолі, пероксимоносульфату калію у придатному розчиннику, наприклад, воді, ацетоні або ДХМ, і перборату натрію у оцтовій кислоті.
Крім того, сполуку формули (ІІ), у якій К - група формули (ІМ), можна приготувати розкладанням сполуки формули (ІЇ), у якій К - група формули (ІІ), за процедурою а), описаною вище. 2. Сполуку формули (І) можна також приготувати М-окисненням сполуки формули с ї к н о сі М о сі "Ши « де КЗ - група формули со
М-М М М-м а ан їй (ах) Ів юю
М-окиснення можна здійснити, використовуючи придатний окиснюючий агент, наприклад,
З-хлорпероксибензойну кислоту у відповідному розчиннику, наприклад, метанолі або ацетоні. Інші процедури
М-окиснення включають використання пероксиду водню у оцтовій кислоті, диметилдіоксирану у ацетоні, « моноперфталевої кислоти у оцтовій кислоті/метанолі, пероксимоносульфату калію у придатному розчиннику, наприклад, воді, ацетоні або ДХМ, і перборату натрію у оцтовій кислоті. т с Якщо ВЗ - група формули (ІХ), після реакції у звичайний спосіб відділяють атро-пізомер формули (1). "» Сполуки формули (ХІ) можна приготувати кислотним або основним гідролізом сполук формули (МІ!) за " процедурами способу 1.
Сполуку формули (І) можна приготувати з відповідного комплексу з оксидом кремнію, обробляючи розчин комплексу у придатному розчиннику, наприклад, метанолі, придатною кислотою, наприклад, гідрохлоридною або о оцтовою. Обробка кислотою розкладає комплекс і вивільняє сполуку формули (1).
Го! Під час приготування сполуки формули (І) сполука не повинна контактувати з оксидом кремнію (наприклад, у процесі хроматографії), оскільки такий контакт призведе до утворення зв'язку сполуки з стехіометричною о кількістю оксиду кремнію, тобто до утворення іншої сполуки, а саме, комплексу бажаної сполуки з оксидом 2) 20 кремнію. Тому бажано очищувати сполуку формули (І) зворотно-фазовою гелевою хроматографією.
В усіх наведених вище реакціях і при приготуванні вихідних матеріалів для описаних способів, використано
Т» звичайні реагенти за звичайних умов, а процедури виділення бажаних сполук добре відомі фахівцям і описані у літературі, а також ілюстровані Прикладами і Приготуваннями.
Фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислот або основні солі легко приготувати, змішуючи розчини 29 сполук формули (І) з бажаною кислотою або основою, відповідно. Сіль може випасти у осад з розчину і бути
ГФ) відділена фільтруванням або випарюванням розчинника.
Зв'язуючу здатність сполуки формули (І) відносно місця гліцину рецептора МОМА можна виміряти, де визначаючи її здатність селективно видаляти радіоліганд місця гліцину у мембранах мозку щура, як це описано у
Вій 9. Рпапт., 104, 74 (1991). Згідно з варіантом цього способу, протеїн ретельно промитої мембрани 60 інкубують з І"НІ-І-689560 (Мої. Рпагтасої., 41, 923 (1982)) протягом 9Охвил. з використанням трис-ацетатного буфера (рН 7,4). За видаленням радіоліганда при різних концентраціях тест-сполуки визначають значення КІ во (концентрацію, що викликає 5095-не придушення).
Функціональний антагонізм відносно гліцину іп мйго визначають за здатністю сполук придушувати деполяризації у кортикальних зрізах у щурів, викликані ММОА, як це описано у .). Мед. Спет., 33, 789 (1990) та 62 Вій У. Рпапт., 84, 381 (1985). Згідно з варіантом цього способу, виміряють реакцію на стандартні концентрації МОМА при різних концентраціях тест-сполуки і за одержаними результатами визначають Кі во (концентрацію, що викликає 5095-не придушення).
Зв'язуючу здатність сполук згідно з винаходом відносно рецептора АМПК можна виміряти, визначаючи її здатність селективно видаляти радіоліганд І"НІАМПА з мембран мозку щура. Гомогенат мембрани інкубують з радіолігандом (ТОНМ) у присутності або відсутності тест-сполук при різних концентраціях при 47С протягом 45хвил. Вільні і пов'язані радіопозначки розділяють швидким фільтруванням, а радіоактивність виміряють, підраховуючи сцинтиляції у рідині.
Сполуки формули (І) можна уводити пацієнту як єдиний компонент, але краще уводити їх у суміші з 70 фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм, які обирають залежно від способу уведення і згідно з стандартною фармацевтичною практикою. Наприклад, їх можна уводити орально (включаючи під'язичне уведення) у вигляді таблеток з такими наповнювачами, як крохмаль або лактоза, або у вигляді капсул у суміші з наповнювачами або без них, або у вигляді еліксирів, розчинів або суспензій з доданням смакових або забарвлюючих агентів. Сполуки можна уводити парентерально, наприклад, внутрішньовенними, внутрішньо 75 м'язовими або підшкірними ін'єкціями. У цьому випадку їх використовують у формі стерильного водного розчину, який може містити інші компоненти, наприклад, сіль або глюкозу у кількості, необхідній, щоб зробити розчин ізотонічним з кров'ю.
Сполуки мають здатність до абсорбування через шлунково-кишковий тракт і тому їх-можна уводити у композиціях з повільним вивільненням.
Взагалі при оральному уведенні терапевтично ефективна денна доза сполук формули (І) має становити від 0,1 до 100Омг/кг маси тіла пцієнта, що одержує лікування, бажано від 1 до 20мг/кг, а при внутрішньовенному або підшкірному уведенні денна доза має становити від 0,01 до 20Омг/кг маси тіла пацієнта, що одержує лікування, бажано від 0,1 до 20мг/кг. Сполуки формули (І) можна уводити також внутрішньовенною інфузією денним дозами приблизно від 0,01 до 1Омг/кг. Га
Таблетки або капсули можна приймати по одній, по дві або більше за раз.
Лікар визначає оптимальну дозу для кожного індивідуального пацієнта, беручи до уваги вік, масу і реакцію і9) пацієнта. Наведені дозі є середніми, але можливі випадки, коли доза є меншою або більшою наведених меж і такі випадки також включено у винахід.
Сполуки формули (І) можна уводити інгаляцією або за допомогою супозиторія або песарія, а також «І зо нанесенням у формі лосьйону, розчину, крему, мазі або порошку. Можливе також трансдермальне уведення накладками на шкіру. Наприклад, вони можуть входити до складу крему, що складається з водної емульсії і. поліетиленгліколів або рідкого парафіну, їх можна у кількості від 1 до 1095 (за масою) додавати до мазі, що юю складається з білого воску або м'якого парафіну як основи разом з стабілізаторами і консервантами (якщо вони потрібні). со
Важливо зауважити, що лікування включає профілактику, а також послаблення симптомів захворювання. ою
Таким чином, винахід включає: ї) фармацевтичну композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль або сольват разом з фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм, « ї) сполуку формули (І) або її фармацевтичне прийнятну сіль або сольват медикаментозного призначення, ії) використання сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі або сольвату або відповідної - с композиції для виготовлення медикаменту, призначеного для лікування захворювання антагоністичною дією на ц рецептор МОМА, "» їм) використання згідно з ії) для лікування гострого нейродегенеративного або хронічного неврологічного розладу,
М) спосіб лікування захворювання у ссавця антагоністичною дією на рецептор МОМА, який передбачає ос уведення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтичне прийнятної солі або сольвату або відповідної композиції, со мі) спосіб згідно з М), призначений для лікування гострого нейродегенеративного або хронічного с неврологічного розладу, мії) сполуку формули (ІЇ), у якій К - група формули (ІІ) або (ІМ) 5 о її їх в3 мії) сполуку формули (МІП), у якій К" - група формули (Х). чз» Далі наведено приклади, Ідо ілюструють приготування сполук формули (І) і композицій з ними.
Визначення точок плавлення - за допомогою апарата Виспі у скляних капілярних трубках без коригування.
Запис даних мас-спектроскопії низького розрізнення - на приладі Різопз Ттіо 1000 Мазз Зресіготеїйег (терморозпилювання ацетату амонію у водному метанол як носії або хімічна іонізація при атмосферному тиску (ХІАТ) з використанням метанолу/оцтової кислоти (97,5:2,5) і газоподібного азоту як носія). Дані ЯМР, о записані на Магіап Опіу 300 або Магіап Іпома 400 (ЗООМГЦц та 400МГЦц відповідно), відповідають структурам, що іме) аналізувались.
Зсуви протонного ЯМР наведено у 1/млн відносно тетраметилсилану. Оцінка чистоти сполук - за допомогою 60 аналітичної тонкошарової хроматографії (АТШХ) і протонного ЯМР з обчисленням кількості розчинника у зразках-розчинах. Термін "залишок" у даних мікроаналізу означає залишковий матеріал після згоряння, тобто негорючий.
Приклад 1. Гідрат (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону. б5 й ї -- М н . - М н
Вова «ман, су ВІ а лвно сі рі о сі Мо 1мл концентрованої гідрохлоридної кислоти з перемішуванням додають до 2,3г (4,64 ммоль) кремнієвого комплекса (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3-(1Н,4Н)-хіноксаліндіону 70 (див. Еталонний Приклад 1) у 40мл етанолу і суміш перемішують протягом 2год. Твердий осад відділяють фільтруванням і одержують 1,4г (6595) бажаної сполуки у вигляді твердої білої речовини. Точка плавл. 264-26576.
Виявлено: С, 44,34; Н, 3,21; М, 18,14; залишок 0,00.
Сі7Н/2С12МеО,,1,5Н20 вимагає С, 44,17; Н, 3,21; М, 18,18; залишок 0,00. 1Н-ЯМР (ЗООМГЦц, а56-ДМСО): 5-3,12(3Н, 58), 4,36(2Н, т), 7,18(1Н, а, 9-9,5Гщ), 7,36(1Н.аа, 9У4-92-9,5ГЦ), 7,42(11-1,8), 8,24(1Н, а, 9-9,5Гц), 8,30(1Н, в), 12,22(1Н, 8), 12,24(1Н, 5). т/2 (терморозпилювання): 435 (МН). (010 -2357(с-01, вода).
Приклад 2. Гідрат (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону. б - я ш- І Н ш- ГУ й Ге сі М о сі М Ге!
ХК - ох о сі Н о Гні Я о
Розчин 16,1г (47 ммоль) З-хлорпероксибензойної кислоти (50-55956 за масою у воді з домішкою
З-хлорбензойної кислоти) у 200мл метанолу додають до розчину 13,8г (31 ммоль) в (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(З3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону (див. со
Приготування 1) у 400мл метанолу і перемішують при кімнатній температурі протягом 3,5 днів. Реакційну суміш абсорбують на зворотно-фазовому гелі (МСІ (бе! СНР2ОР, 75-100мкм) і очищують хроматографією на о зворотно-фазовому гелі (МСІ Се! СНР2ОР, 75-100мкм) з градієнтним елююванням, використовуючи Ге) воду/метанол (з зміною від 3:11 до 2:11 за об'ємом). Після об'єднання і концентрування відповідних фракцій 3о світло-жовту речовину кристалізують з метанолу і одержують 7,бг (5490) бажаної сполуки у вигляді твердої о безбарвної речовини. Точка плавл. 265-26776.
Виявлено: С, 45,0.1; Н, 3,08; М, 18,65.
Сі7Н/2С12Ме6О,4,Н2О вимагає С, 45,05; Н, 3,11; М, 18,54. « 1Н-ЯМР (ЗООМГЦц, а6-ДМСО): спектр ідентичний одержаному у Прикладі 1. 7 то т/2 (терморозпилювання): 435 (МН). с 25 ц (оо -2247 (с-01, вода). є» Приклад 3. (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіон. 412,2г (0,98 Моль) 1 (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(З3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону (див. со Приготування 1) і 1,44кг (2,3 моль) ОХОМЕ суспендують у 4,1Змл води і перемішують при кімнатній температурі протягом бОгод. Додають 2,2л насиченого розчину тіосульфату натрію, суспензію перемішують протягом год. і 1 фільтрують під зниженим тиском. Відфільтовану речовину суспендують при кімнатній температурі протягом 4год. сю 50 у 111л ізопропілового спирту/ДЖМ (1:11 за об'ємом) і фільтруванням видаляють тверду речовину. Фільтрат піддають випарюванню під зниженим тиском і одержують 36бг бажаної сполуки у вигляді твердої безбарвної
Я» речовини.
Приклад 4. Гідрат натрієвої солі (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону. 9,72г (9,72 ммоль) одномолярного розчину гідроксиду натрію з перемішуванням додають до суспензії 4,406бг о (9,72 ммоль) гідрату (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(З3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону (див. ко Приклад 2) у бОмл води і перемішують бхвил. Утворений розчин фільтрують, фільтрат висушують заморожуванням і одержують 4,5г (9895) бажаної сполуки у вигляді твердої блідо-жовтої речовини. Точка плавл. бо 303"С (розклад.).
Виявлено: С, 45,40; Н, 3,05; М, 16,99.
Су7Н4141С12М6Мас,у,2Ноо вимагає С, 41,40; Н, 3,07; М, 17,04. 1Н-ЯМР (400МГЦц, а6-ДМСО): 5-3,08(ЗН, в), 4,24(2Н, т), 7,22(2Н, т), 7,38(1Н, аа, 94-92-9,5Гц), 8,02(1Н, в), 8,20(1Н, т), 11,66(1Н, в). 65 25 (оЧО -2777 (с-01, вода).
Приклад 5. Композиція для внутрішньовенного уведення з гідратом натрієвої солі (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону.
Хлорид натрію з перемішуванням розчиняють у 7595 загального об'єму води у належній судині, після чого, перемішучи, розчиняють натрієву сіль (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(3-оксопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону. з водою. До розчину додають воду до повного об'єму і фільтрують через очищаючий 0,2мкм фільтр. У асептичних умовах через очищуючі фільтри фільтрат розливають у стерильні їОмл скляні ампули, які після цього герметизують. 70 Частина (Її) Еталонного Прикладу 1 є повторенням приготування сполуки Прикладу 114 Публікації УМО 97/32873. У частині (ії) одержаний продукт рекристалізують з водного ацетону.
Еталонний приклад 1. Комплекс (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метокси-метил-5-(1-оксидопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону з оксидом кремнію. 19 к м-н Бе м-м
Суд (Ух ле пт Мч ше Мн рова рова
Т --у Х «2 Н.Ю, сі 7 о сі мо р Н
Розчин 0,85г (4,93 ммоль) 3-хлорпероксибензойної кислоти у 20мл ацетону однією порцією додають до суспензії 1,0г (2,24 ммоль) (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(З3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону (див.
Приготування 1) у 40мл ацетону, що викликає розчинення усієї твердої речовини. Реакційну суміш перемішують «М при кімнатній температурі протягом 40хвил., після чого починає формуватись біла тверда речовина. Далі о реакційну суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом З днів, після чого фільтруванням відбирають білу тверду речовину (вона містить менше 9095 (за масою) М-оксиду) / і флеш-хроматографують на силікагелі з елюентом ДХМ/метанол/льодяна оцтова кислота (90:10:1) і після об'єднання і концентрування відповідних фракцій одержують 0,1бг бажаної сполуки у вигляді твердої білої « речовини. Точка плавл. 231070. со 1нН-ЯМР (ЗОО0МГц, а6-ДМСО): 5-1,90(5, О,Зекв. оцтової кислоти), З,10(ЗН, 5), 4,32(2Н, т), 7,22(1Н, т), 7,А49(2Н, т), 8,10(1Н, т), 8,22(1Н, т). що) т/2 (терморозпилювання): 435. со 25 й (о -2357 (с-О01, етанол). в ю
Слід відзначити, що у даних щодо (90 У Прикладі 114 Публікації УУО 97/32873 припущено помилку. Значення с-1,0 є помилковим, має бути с-0,1. (ї) Рекристалізація цієї твердої речовини з водного ацетону дає бажану сполуку у вигляді твердої білої « речовини. Точка плавл. 23107
Виявлено: С, 41,2; Н, 3,1; М, 17,0; залишок 8,25. о, с Сі7Н42С12МеО,4,0,5Н25510,,1,2Н2Овимагає С, 41,18; Н, 3,13; М, 16,95; залишок 7,87. з» 1Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, а6-ДМСО): 5-3,05(ЗН,8), 4,37(2Н, т), 7,16(1Н, а, 9-9,5ГЦ), 7,32(1Н, 8), 7,32(1Н, т), 7,98(1Н, 5), 8,18(1Н, а, У-9,5ГЦ). (ої -1992 (с-0,1, метанол). 1 1 - Спосіб Еталонного Прикладу 1 (ї) був повторений точно, і твердий білий осад був відібраний со фільтруванням (0,507Гг).
Було виявлено, що він містить 57790 (за масою) 1 (-)-6,7-дихлор-5-ІЗ-метоксиметил-5-(3З-оксопіридин-3-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону сю 50 згідно з даними аналізу ВЕРХ на колонці 15х0,4бсм (МадеПйеп С18) з градієнтним елююванням розчином А (ацетонітрил) і розчином В (8,3ММ фосфатний буфер з рН, доведеним до 3,7 фосфорною кислотою: с» в вв00001лочяюю ов 81 в110911ю яв | 77171711 нецю о (кінець) ка з потоком І1мл/хвил. при кімнатній температурі.
Компоненти елюйованої суміші були виявлені при довжині хвиля 220нм, а зразки сполук Прикладу 4 та бо Приготування 1 і З-хлорпероксибензойна кислота були використані як еталонні стандарти.
Далі наведено Приготування, що дають спосіб приготування деяких проміжних сполук, що були використані у попередніх Прикладах.
Приготування 1. (ж, (-) та (ж)-6,7-дихлор-5-(З-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3(1
Н.4Н)-хіноксаліндіон. б5 о "Мн, ни иоск, сі і рову і зв, с І осн, сі М осн, нок, (УТ лен, сі м. ,осн, оо ев 70 с М осн, сі ГТ осн,
Ся У (У - оте - і пудич ли. рев п сі Я сі А сі Х н н Н (а) 27,Змл (32,4 г, 0,30 моль) метоксіацетилхлориду додають з перемішуванням до суміші 73,8г (0,27 моль) 5-аміно-6,7-дихлор-2,3-диметоксихіноксаліну і 26,4мл (25,8г, 0,33 моль) піридину у 1,2л ДХМ при кімнатній температурі у азоті. Після 18-годинного перемішування при кімнатній температурі суміш промивають 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти, потім розсолом, сушать (Ма5О4) і концентрують під зниженим тиском.
Залишок розтирають з метанолом і фільтрують, одержуючи 82,0г (8895) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5-метоксіацетамідохіноксаліну у вигляді білуватої твердої речовини. Точка плавл. 171-178".
Виявлено: С, 44,97; Н, 3,75; М, 12,03.
С13НізСі2М3О,у вимагає С, 45,11; Н, 3,79; М, 12,14. Ге! (б) 19,5г (48,2 ммоль) 2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфіду (реагент Лоусона) о додають до розчину 27г (78 ммоль) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5-метоксіацетамідохіноксаліну у 48О0мл ТГФ і після 18-годинного перемішування піддають випарюванню під зниженим тиском. Залишок флеш-хроматографують на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю гексан/дхМ (з зміною від 1:1 До 1:4) і одержують 29,1г (2100965) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5-метокситіоацетамідохіноксаліну у вигляді білої твердої речовини з невеликими «І забрудненнями. Точка плавл. 198-2002С.
Виявлено: С, 43,06; Н, 3,65; М, 11,59. о
Сі3НізСі2М3О035 вимагає С, 43,11; Н, 3,62; М, 11,60. ІС о) (в) Суміш 25,3г (69,9 ммоль) 6,7-дихлор-2,3-диметокси-5-метокситіоацетамідо-хіноксаліну, 19,3г (140,8 ммоль) гідразиду нікотинової кислоти, 15,1г (69,7 ммоль) оксиду меркурію (ІІ) і ббОмл 1,4-діоксану гріють під со зворотним холодильником протягом 18год. Після охолодження суміш фільтрують через фільтр АКВОСЕЇ і юю залишок промивають ДХМ. Фільтрат концентрують під зниженим тиском, одержуючи світлоко-ричневу тверду речовину, яку розділяють між етилацетатом і 2М водним розчином гідрохлоридної кислоти. Шари розділяють і органічний шар екстрагують ДХМ (2х500мл, 4х100мл). Об'єднані ДХМ екстракти сушать (Мо5О)) і концентрують « під зниженим тиском. Залишок кристалізують з етилацетату/метанолу і одержують 11,6бг (37905) 40. (5)-6,7-дихлор-5-І(З-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл))Хіноксаліну у вигляді блідо-жовтої - с твердої речовини. Точка плавл. 189-19176. а Виявлено: С, 50,1; Н, 3,57; М, 18,53. ,» Ст9Н/вСі2МеОз,0,5Н20 вимагає С, 50,01; Н, 3,76; М, 18,42. (д) (І) 0,88г (4,9 ммоль) (-)У-М-метилефедрину і потім ббмл метанолу з перемішуванням додають до суспензії 1,9г (4,35 ммоль) (хж)-6,7-дихлор-5-(З-метоксиметил-5-(З-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|хіноксаліну у 400Омл 1 етилацетату при кімнатній температурі Суміш розігрівають до кипіння, потім фільтрують, фільтрат о концентрують до 3/4 об'єму і охолоджують до кімнатної температури. Тверду речовину кристалізують з етилацетату/метанолу і одержують одиночний діастереоізомер хіноксаліндіонового вихідного матеріалу у 1 вигляді (-)-М-метилефедринової солі (1,28г, 4395). Точка плавл. 162-16470. о 20 Виявлено: С, 55,74; Н, 5,38; М, 14,38.
Сі28НогоСі2М705,СНізСО»Со Нв вимагає С, 55,98; Н, 5,43; М, 14,28.
Т» (ї) Суспензію 1,2г (1,7 ммоль) (-)-М-метилефедринової солі з частини (д)Ї) у 1Змл води при кімнатній температурі підкислюють концентрованою гідрохлоридною кислотою до рН 5. Утворену тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою, кристалізують з води/(етанолу і одержують 0,48г (6290) 99 (-)-8,7-дихлор-5-(З-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-ілІ|-2,3-(1Н,4Н)-хіноксаліндіону у вигляді
ГФ) білої твердої речовини. Точка плавл. 220-22276.
Виявлено: С, 45,49; Н, 3,21; М, 18,72. о С47Н42С12Ме6Оз,1,5Н20 вимагає С, 45,76; Н, 3,39; М, 18,83. 60 (ої -2142(с-01, етанол). (її) Об'єднані фільтрати з частини (д)(ї) концентрують до сухості, залишок розчиняють у 20мл води, підкислюють концентрованою гідрохлоридною кислотою до рН З і перемішують протягом год. Утворену тверду речовину збирають фільтруванням, промивають водою і висушують. При кімнатній температурі до суспензії 0,8г (1,87 ммоль) цієї твердої речовини у 17/Омл етилацетату з перемішуванням додають 0,37г (2,06 ммоль) 6бЕ (ї)-М-метилефедрину і потім 28мл метанолу і суміш розігрівають до кипіння, після чого фільтрують, концентрують до 3/4 об'єму і охолоджують до кімнатної температури. Тверду речовину збирають фільтруванням,
промивають етилацетатом, кристалізують з етилацетату/метанолу і одержують одиночний діастереоізомер хіноксаліндіонового вихідного матеріалу у вигляді (ї)-М-метилефедринової солі (0,93г, 32906). Точка плавл. 165-16776.
Виявлено: С, 55,88; Н, 5,40; М, 14,31.
СовНооСі»М704,0,8СНзСО»СьНь вимагає С, 56,01; Н, 5,33; М, 14,66. (010 я127е (с-01, етанол). (м) Суспензію 0,90г (1,395 ммоль) (ї)-М-метилефедринової солі з частини (дії) у їОмл води при кімнатній температурі підкислюють концентрованою гідрохлоридною кислотою до рН 5 і перемішують протягом
Тгод. Тверду речовину збирають фільтруванням і промивають водою, одержуючи 0,41г (69965) (3-6,7-дихлор-5-|ІЗ-метоксиметил-5-(3-піридил)-4Н-1,2,4-тріазол-4-іл|-2,3-(1Н,4Н)-хіноксаліндіону у вигляді білої твердої речовини. Точка плавл. 222-22476.
Виявлено: С, 46,44; Н, 3,18; М, 19,01. 18 С.47Н12С12М6О3,1,25Н20 вимагає С, 46,22; Н, 3,91; М, 19,02. до 212 (с-0,1, етанол).
Приготування 2. 5-аміно-6,7-дихлор-2,3-диметоксихіноксалін. ю, мо, а о З сі 20 у її Т (з) Х ( нн і ру ясн-яй» са но с мс н зв мн, Мн, с сі Мис сі Мои ОсН, і) т (с)
С Ж сі 4 с сі м сосн, (а) Суміш 84г (0,34 моль) 6,7-дихлор-5-нітро-2,3(1Н,4Н)-хіноксаліндіону (Приклад 1 з УУО-А-94/00124), - 30 ВдоОмл тіонілхлориду і О,бмл ДМФ гріють під зворотним холодильником протягом Згод., охолоджують і с концентрують під зниженим тиском. Додають З0О0мл етилацетату і видаляють його випарюванням під зниженим тиском. Цю процедуру повторюють з петролейним етером (точка кипіння 100-120") і твердий залишок о рекристалізують з опетролейного етеру (точка кипіння 100-1207С), одержуючи 78г (73905) со 2,3,6,7-тетрахлор-5-нітрохіноксаліну у вигляді світложовтої твердої речовини. 3о 1Н-ЯМР (ЗО0ОМГЦц, аб6-СОСІз): 5-8,6(1Н, в). о (6) 346,3г (1,54 моль) дигідрату хлориду стануму (І) додають до розчину 96,2г (0,31 моль) 2,3,6,7-тетрахлор-5-нітрохіноксаліну у 1,8л етилацетату і суміш гріють під зворотним холодильником протягом 4год., після чого охолоджують і обережно вливають у надлишкову "кількість водного розчину бікарбонату натрію. «
Далі суміш фільтрують через СЕ ІТЕ і ретельно промивають етилацетатом. Твердий залишок мацерують у 40 етилацетаті і тверду речовину відфільтровують. Об'єднані етилацетатні фази сушать (Мо5О)) і концентрують не) с під зниженим тиском, одержуючи 73,4г (84905) 5-аміно-2,3,6,7-тетрахлорхіноксаліну у вигляді жовтої твердої "» речовини. " 1Н-ЯМР (ЗО00МГЦц, аб6-СОСІз): 6-5,45(2Н, бБг 8), 7,47(1Н, 5). т/2 (терморозпилювання): 385 (МН).
У іншому варіанті операцію відновлення виконують, використовуючи залізні ошурки у водній оцтовій кислоті. (в) 274мл (1,28 моль) 2590-го (за масою) розчину метоксиду натрію у метанолі додають до суспензії 72,4г (ее) (0,256 моль) 5-аміно-2,3,6,7-тетрахлорхіноксаліну у бл сухого метанолу. Суміш гріють під зворотним сл холодильником протягом ЗОхвил., після чого охолоджують, концентрують під зниженим тиском і залишок розділяють між водою і етилацетатом (усього вл). Органічні екстраки сушать (Мо950 /5) і концентрують під (95) 20 зниженим тиском, сирий продукт розтирають з метанолом, розчиняють у ДХМ (2л) і фільтрують. Фільтрат
І» концентрують під зниженим тиском і одержують 55,0г (7995) бажаної сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. 1Н-ЯМР (ЗООМГЦц, аб-СОСІз): 5-4,13(ЗН, в), 4,14(ЗН, 5). 5,07(2Н, Бг 5), 7,26(1Н, в).
Розчинність
Результати випробування сполук Прикладів 1, 2 та Еталонного прикладу 1 на розчинність у воді та метанолі при кімнатній температурі наведено у таблиці:
Ф) юю 7
Ліпофільність
Дані випробування сполук Прикладів 1, 2 та Еталонного прикладу 1 на ліпофільність розділенням між де октанолом і водою наведено у таблиці:
Таблиця
Приклад. вв 0, (еталонний 1. 0,6 о, й
Фармакологічні дані
Здатність сполук Прикладів 1, 2 та Еталонного прикладу 1 до зв'язування для міця гліцину рецептора МОМА і функціональний антагонізм до гліцину іп міго, визначені, як описано на стор.9, і наведено у таблицях: й
Функціональний антагонізм до гліцину іп міго й
Claims (18)
1. Похідні 2, З - (1Н, 4Н) - хіноксаліндіону загальної формули (І) о, с Ме М-М ТУ ос о р М н сі М о С 5 сі Н Ге) (зе) ІФ) (о) (се) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват. ю
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її чистота становить щонайменше 90 95 (за масою).
3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що її чистота становить щонайменше 95 95 (за масою).
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що її чистота становить щонайменше 98 95 (за масою). «
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що її фармацевтично прийнятною сіллю є натрієва сіль. -
с
6. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват за будь-яким з пп. 1-5, призначені й для використання як медикаменту. "»
7. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що медикамент призначений для лікування захворювання антагоністичною дією на рецептор МОМА.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що захворюванням є гострий нейродегенеративний або хронічний сл неврологічний розлад.
9. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її формацевтично прийняту сіль або со сольват за будь-яким з пп. 1-5 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. сл
10. Спосіб лікування захворювання ссавця антагоністичною дією на рецептор МОМА, який передбачає уведення ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за пп. о 1-5 або композиції за п. 6. Та»
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що захворюванням є гострий нейродегенеративний або хронічний неврологічний розлад.
12. Проміжна сполука формули Кк , 1 о сі М. ов - 2 60 сі М ок де К - група формули б5 м МУ -М У ЛІ М. осн, її (ін) 70 або іч ' Ме з лк СУК осн й Ї (М) а В", 2 поодинці або разом є групою або групами, які можуть бути гідролітично розщеплені у кислотному або основному середовищі з утворенням відповідного хіноксаліндіону.
13. Проміжна сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що В! та К2 незалежно обрано з групи, яку складають
С.-С.лалкіл (бажано метил або етил) і бензил, як варіант, заміщений у кільці 1-3 замісниками, кожен з яких незалежно обирають з групи, утвореної С.-Слалкілом, С.і-С.алкоксилом, галогеном, нітрогрупою |і трифторметилом, або тим, що, узяті разом, вони утворюють С.-Свалкілен, СН(феніл), СН(4-метоксифеніл) або СНО(З,4-диметоксифеніл). (о)
14. Проміжна сполука формули є у « зов М ок ее со ІС) 4 2 сі М ок (се) | ю (МІ) де ВЗ - група формули « -х М зд й М ос т с НИ м н, І» (х) і-й а В! та 22 визначено у п. 12 або 13. (ее)
15. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1, який сл передбачає кислотний або основний гідроліз сполуки формули к , о 50 й сі М ок «з» ч6х (1) - : , сі М ок де К - група формули Ф) Фу ГІ М- зх н-м СХ ось, 60 ди І (М) або б5 о ' ' Ме -к й У ХМ. осн, (І) 70 а В", 2 поодинці або разом є групою або групами, які можуть бути гідролітично розщеплені у кислотному або основному середовищі з утворенням хіноксаліндіону формули (І), після чого: (Ї) якщо К - група формули (Ії), передбачено відділення атропізомеру формули (І) і/або, як варіант, (ї) перетворення сполуки формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват.
16. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1, який 75 передбачає М-окиснення сполуки формули е , ; ЦІ сі М в) сі у о де ВЗ - група формули М М-М с УЦІ ХМ осн, о її (х) Ві со або , ів) ЧИ й / ХМ осн, -- М І в) (х) « за умови завершення реакції у середовищі, вільному від оксиду кремнію, після чого: (Ї) якщо у сполуці формули (ХІ) К - група формули (ІХ), передбачено відділення атропізомеру формули (І) - с і/або, як варіант, ц (ї) перетворення сполуки формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. "»
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що для М-окиснення використовують ОХОМЕ "М у реакційно інертному розчиннику.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що реакційно інертним розчинником є вода. 1 19. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за п. 1, який со передбачає обробку кислотою комплекса сполуки формули (І) з оксидом кремнію, як варіант, з подальшим перетворенням сполуки формули (І) у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 1 с 50 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 8, 15.08.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і чз» науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1997/000995 WO1997032873A1 (en) | 1996-03-09 | 1997-02-27 | Quinoxalinediones |
| GBGB9715783.8A GB9715783D0 (en) | 1997-02-27 | 1997-07-25 | Quinoxalinediones |
| PCT/EP1998/001275 WO1998038186A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-24 | Quinoxalinediones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA58534C2 true UA58534C2 (uk) | 2003-08-15 |
Family
ID=10816496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99084653A UA58534C2 (uk) | 1997-02-27 | 1998-02-24 | Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти) |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6333326B1 (uk) |
| KR (1) | KR100375112B1 (uk) |
| AP (1) | AP982A (uk) |
| AU (1) | AU723467B2 (uk) |
| DZ (1) | DZ2437A1 (uk) |
| EA (1) | EA001658B1 (uk) |
| GT (1) | GT199800045A (uk) |
| HK (1) | HK1025317A1 (uk) |
| IL (1) | IL131120A0 (uk) |
| IS (1) | IS5142A (uk) |
| MA (1) | MA26474A1 (uk) |
| OA (1) | OA11189A (uk) |
| PL (1) | PL335501A1 (uk) |
| UA (1) | UA58534C2 (uk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0110961A (pt) * | 2000-05-19 | 2004-06-29 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazol |
| US20040082543A1 (en) * | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
| WO2008088820A2 (en) | 2007-01-16 | 2008-07-24 | The Johns Hopkins University | Glutamate receptor antagonists and methods of use |
| CN106928157A (zh) | 2007-05-17 | 2017-07-07 | 株式会社半导体能源研究所 | 三唑衍生物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5158846A (en) | 1990-10-29 | 1992-10-27 | Olin Corporation | Electrostatic color printing system utilizing an image transfer belt |
| IT1243990B (it) * | 1990-10-30 | 1994-06-28 | Minnesota Mining & Mfg | Procedimento per preparare prodotti del bisfenolo fluorene |
| JP2550456B2 (ja) * | 1990-11-06 | 1996-11-06 | 山之内製薬株式会社 | 縮合ピラジン誘導体 |
| GB9605027D0 (en) | 1996-03-09 | 1996-05-08 | Pfizer Ltd | Quinoxalinediones |
-
1997
- 1997-02-27 AP APAP/P/1998/001201A patent/AP982A/en active
-
1998
- 1998-02-24 IL IL13112098A patent/IL131120A0/xx unknown
- 1998-02-24 EA EA199900688A patent/EA001658B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 PL PL98335501A patent/PL335501A1/xx unknown
- 1998-02-24 UA UA99084653A patent/UA58534C2/uk unknown
- 1998-02-24 US US09/367,303 patent/US6333326B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-24 KR KR10-1999-7007786A patent/KR100375112B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-24 AU AU68279/98A patent/AU723467B2/en not_active Ceased
- 1998-02-25 DZ DZ980047A patent/DZ2437A1/xx active
- 1998-02-25 MA MA24980A patent/MA26474A1/fr unknown
- 1998-02-26 GT GT199800045A patent/GT199800045A/es unknown
-
1999
- 1999-07-30 IS IS5142A patent/IS5142A/is unknown
- 1999-08-23 OA OA9900192A patent/OA11189A/en unknown
-
2000
- 2000-07-20 HK HK00104471A patent/HK1025317A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA199900688A1 (ru) | 2000-04-24 |
| MA26474A1 (fr) | 2004-12-20 |
| GT199800045A (es) | 1999-08-20 |
| HK1025317A1 (en) | 2000-11-10 |
| AU6827998A (en) | 1998-09-18 |
| OA11189A (en) | 2003-05-14 |
| KR20000075717A (ko) | 2000-12-26 |
| AU723467B2 (en) | 2000-08-24 |
| DZ2437A1 (fr) | 2003-01-11 |
| IS5142A (is) | 1999-07-30 |
| EA001658B1 (ru) | 2001-06-25 |
| US6333326B1 (en) | 2001-12-25 |
| KR100375112B1 (ko) | 2003-03-08 |
| AP982A (en) | 2001-07-16 |
| IL131120A0 (en) | 2001-01-28 |
| PL335501A1 (en) | 2000-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102066360B (zh) | 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂 | |
| JP5852666B2 (ja) | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| JP6913274B2 (ja) | Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法 | |
| TWI473803B (zh) | 作為阿伐７正向異位調節劑之嗎福啉基噻唑 | |
| ES2356032T3 (es) | 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas. | |
| EP3571192B1 (en) | Jak1 selective inhibitors | |
| EP3609886B1 (en) | Benzoazepine analogs as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase | |
| CA2770932C (en) | Substituted n-phenyl-1-(4-pyridinyl)-1h-pyrazol-3-amines | |
| CN101443327A (zh) | 抑制香草素受体亚型1（vr1）受体的苯并二氢吡喃基脲化合物及其用途 | |
| EP3126361B1 (en) | Chromene and 1,1a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators | |
| KR102150739B1 (ko) | 카르바메이트/우레아 유도체 | |
| CN113874354B (zh) | 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN116262741A (zh) | 作为突变型egfr抑制剂的化合物 | |
| CN117615760A (zh) | 整联蛋白抑制剂的扩大剂量方案 | |
| EP3459939A1 (en) | Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7 | |
| EA020010B1 (ru) | БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ТИАЗОЛЫ В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ mGluR5 РЕЦЕПТОРОВ | |
| JP3588363B2 (ja) | キノキサリンジオン類 | |
| UA58534C2 (uk) | Похідні 2,3-(1н, 4н)-хіноксаліндіону, фармацевтична комозиція, спосіб лікування, проміжна сполука (варіанти), спосіб одержання сполуки (варіанти) | |
| CN116789647A (zh) | 作为parp7抑制剂的化合物 | |
| WO2018139471A1 (ja) | ジベンゾジアゼピン誘導体 | |
| MXPA99007937A (en) | Quinoxalinediones | |
| CZ9903052A3 (cs) | Chinoxalindiony, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití, farmaceutické přípravky na jejich bázi a způsoby léčení |