KR102150739B1 - 카르바메이트/우레아 유도체 - Google Patents

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스테파노 루카 지아프레다
하이양 지앙
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토마스 제이. 트록슬러
티엘린 왕
시아오양 왕
수에춘 장
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015004249414-pct00078

상기 식에서, 치환기는 명세서에 정의되어 있는 바와 같다.

Description

카르바메이트/우레아 유도체 {CARBAMATE/UREA DERIVATIVES}
본 발명은 카르바메이트/우레아 유도체, 그의 고체 형태, 그의 제조법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
I. 카르바메이트/우레아 유도체
히스타민은 특정한 세포 표면 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR)를 통해 신호를 전달하는 다관능성 화학 전달물질이다. 현재까지, 4개의 히스타민 수용체 하위유형이 확인되었다: H1, H2, H3 및 H4. H3 수용체는 중추 신경계에서 우세하게 발견되는 시냅스전 GPCR이지만, 말초 신경계에서도 보다 낮은 수준으로 발견된다. H3 수용체를 코딩하는 유전자는 인간을 비롯한 다양한 유기체에서 보고되었고, 이 유전자의 선택적 스플라이싱은 다중 이소형을 생성하는 것으로 여겨진다. H3 수용체는 그의 활성화가 뇌 내의 뉴런으로부터의 신경전달물질 (히스타민, 아세틸콜린, 노르에피네프린, 도파민 및 글루타메이트 포함) 방출의 감소를 유도하는 자가- 및 이종수용체이고, 수면 및 각성, 섭식 및 기억과 같은 과정의 조절에 관련된다. 특정 시스템에서, H3 수용체는 구성적으로 활성일 수 있다.
H3 수용체의 길항제는 뇌 히스타민 및 다른 신경전달물질의 방출을 증가시키고, 이는 다시 연장된 각성, 인지 과정의 개선, 음식물 섭취의 감소 및 전정 반사의 정상화를 유도한다. H3 수용체 길항제는, 예를 들어 문헌 [Lazewska and Kiec-Kononowicz, Expert Opin Ther Patents, 2010, 20(9), 1147-1169; Raddatz et al, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 153-169]; WO2007052124; WO2007016496 및 WO2004101546에 기재되어 있다.
히스타민 경로는 광범위한 장애, 특히 과다 주간 졸림증을 동반한 수면 및 각성의 장애, 예를 들어 기면증에 관여해 왔고, H3 수용체 길항제는 상기 장애의 약물요법에 유용한 것으로 여겨진다.
우수한 약물 후보인 신규 H3 수용체 길항제를 제공할 필요성이 존재한다. 특히, 바람직한 화합물은 H3 수용체에는 강력하게 결합하지만, 다른 수용체, 예를 들어 유의한 부작용을 매개하는 수용체, 예컨대 심혈관 부작용을 유도할 수 있는 hERG 채널에 대해서는 낮은 친화도를 나타내야 한다. 그것은 위장관으로부터 잘 흡수되어야 하고, 대사적으로 충분히 안정해야 하고, 유리한 약동학적 특성, 충분한 뇌 흡수, 빠른 개시 및 충분히 긴 작용 지속기간을 보유해야 한다. 예를 들어, 기면증 치료를 위해, 화합물의 약동학적 특성은 주간 동안에는 우수한 각성을 유도해야 하지만, 동등하게 밤 수면 시에는 최소한의 영향을 유도해야 한다. 약물 후보는 비-독성이어야 하고, 적은 부작용이 증명되어야 한다. 또한, 이상적 약물 후보는 안정하고, 비-흡습성이고, 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 H3 수용체 길항제이고, 따라서 광범위한 장애, 특히 기면증의 치료에 잠재적으로 유용하다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015004249414-pct00001
상기 식에서
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐 또는 C3-6시클로알킬-C1 - 4알킬이고; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C3 -6시클로알킬-C1 - 4알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 상기 C3 - 6시클로알킬 또는 C5 - 6시클로알케닐은 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4할로겐알킬에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R2는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 6알킬, 디(C1 - 4알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C2 - 6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C2 - 6할로겐알키닐이거나;
또는 C3 - 6시클로알킬이고, 여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, C3-6시클로알킬은 메틸렌에 직접 부착될 수 있거나, 또는 C1 - 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, C3 - 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R2는 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬을 형성하고;
X1은 산소 또는 -N(R4)-이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬이고;
p는 1이고, q는 1이거나;
p는 0이고, q는 1이거나; 또는
p는 0이고, q는 0이고;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 6알킬, 디(C1 - 4알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C2 - 6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C2 - 6할로겐알키닐이거나;
또는 C3 - 6시클로알킬이고, 여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, C3-6시클로알킬은 메틸렌에 직접 부착될 수 있거나, 또는 C1 - 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, C3 - 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있거나;
또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R3은 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 6시클로알킬을 형성하고;
A는
Figure 112015004249414-pct00002
이고,
여기서 별표로 표시된 결합은 질소 원자에 부착되고;
R5는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C3 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬이고; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알킬은 할로겐, 히드록실 또는 C1 - 6알콕시에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고; 상기 C3 - 6시클로알킬 또는 C5 - 6시클로알케닐은 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4할로겐알킬에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
X2는 질소 또는 탄소이고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, C1 - 6알킬, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 4알콕시-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, C1 - 4알킬-아미노-C1 - 6알킬, 디(C1 - 4알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6할로겐알콕시, C1 - 6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노, C2 - 6알케닐, C2-6할로겐알케닐, C2 - 6알키닐 또는 C2 - 6할로겐알키닐이거나;
또는 C3 - 6시클로알킬이고, 여기서 1개의 탄소 원자는 산소 원자에 의해 대체될 수 있고, C3-6시클로알킬은 메틸렌에 직접 부착될 수 있거나, 또는 C1 - 2알킬렌을 통해 부착될 수 있고, C3 - 6시클로알킬은 할로겐에 의해 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 하위화학식의 화합물 (예를 들어, 화학식 I-1의 화합물); 그의 전구약물; 화합물 및/또는 전구약물의 유리 형태 또는 염의 고체 형태, 예를 들어 본 발명의 고체 형태; 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물; 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함); 뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 발명에 사용된 표현은 하기 의미를 갖는다:
"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, n- 또는 이소-프로필, n-, 이소-, sec- 또는 tert-부틸, n-펜틸, n-헥실일 수 있고; C1-6알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 4알킬을 나타내며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
"알콕시", "할로겐알킬" 등의 각각의 알킬 부분은 특히 선형성 및 바람직한 크기와 관련하여, 상기 언급된 "알킬"의 정의에 기재된 것과 동일한 의미를 가질 것이다.
"C3 - 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 지환족 모이어티를 나타낸다. 이 용어는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 기를 지칭한다.
예를 들어, R1과 관련하여 정의된 바와 같은, "1회 또는 1회 초과"로 치환되는 치환기는 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.
할로겐은 일반적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘; 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민이다. 할로겐알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 쇄 길이를 갖고, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 또는 2,2,3,4,4,4-헥사플루오로부틸이다.
X2가 탄소인 경우에, 상기 탄소는 비치환되거나, R6에 의해 치환되거나, 또는 인접한 피페리딘/피롤리딘/아제티딘 모이어티의 질소에 A를 부착시키는데 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물의 형태로, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 특히, 비대칭 탄소 원자(들)가 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 존재할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 모든 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 원자의 배열 및 배위가 다른 상이한 화합물을 지칭한다. 또한 본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 상기 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-lngold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분해된 화합물은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 제공할 수 있다. 본원에 달리 제공되지 않는 한, 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 이러한 모든 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 또는 통상의 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다.
화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체적으로 풍부한, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 적어도 50%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상이성질체 과잉률 또는 적어도 99%의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 이용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용할 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
치환기 정의에 따라, 화학식 I의 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 발생할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 각각의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물 또는 화학식 II-1의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 이용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에, 비-수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
염기성 기 및 산성 기 둘 다가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 또한 내부 염, 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방사 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정, 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서, 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비율을 의미한다. 본 발명의 화합물의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서의 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것을 포함한다.
수소 결합에 대한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제를 이용하여 공-결정을 형성할 수 있다. 이러한 공-결정은 공지된 공-결정 성형 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공-결정을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 전구약물이 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상응하는 중간체 화합물에 존재하는 바람직한 치환기, 바람직한 수치 범위 또는 바람직한 라디칼 범위는 하기 정의되어 있다. 치환기의 정의는 최종-생성물 뿐만 아니라 상응하는 중간체에도 적용된다. 치환기, 예를 들어 바람직한 치환기 A 및 특히 바람직한 치환기 R1의 정의는 임의로 조합될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1-2알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 C3 - 4알킬 또는 C3 - 5시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 시클로부틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 m이 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 m이 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R2가 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 4시클로알킬을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n이 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 산소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 -N(R4)-이고, R4가 수소, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 2알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 -N(R4)-이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고, q가 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 p가 0이고, q가 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 p가 0이고, q가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 r이 0, 1 또는 2이고, 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R3이 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 4시클로알킬을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 r이 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A1
Figure 112015004249414-pct00003
이고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A1이고;
R5가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A1이고, R5가 수소 또는 메틸이고, s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A2
Figure 112015004249414-pct00004
이고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
s가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A2이고;
R5가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A2이고, R5가 수소 또는 메틸이고, s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A3
Figure 112015004249414-pct00005
이고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되는 것인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A3이고;
R5가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A3이고, R5가 수소 또는 메틸이고, s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A4
Figure 112015004249414-pct00006
이고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
s가 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A4이고;
R5가 수소, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬 또는 C3 - 4시클로알킬이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 A4이고, R5가 수소 또는 메틸이고, s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 이소프로필 또는 시클로부틸이고; m이 1이고; n이 0, 1 또는 2이고; 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R2가 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 4시클로알킬을 형성하고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0, 1 또는 2이고; 여기서 각각의 R3이 독립적으로 할로겐, C1-4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R3이 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 4시클로알킬을 형성하고; A가 A3 및 A4
Figure 112015004249414-pct00007
로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
R5가 수소 또는 메틸이고;
s가 0, 1 또는 2이고;
각각의 R6이 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 이소프로필 또는 시클로부틸이고; m이 1이고, n이 0이고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고; A가 A3 및 A4
Figure 112015004249414-pct00008
로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
R5가 수소 또는 메틸이고; s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
m이 1이고, n이 0이고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고;
A가
Figure 112015004249414-pct00009
이고;
여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
X2가 질소 또는 탄소이고;
R5가 수소 또는 C1 - 6알킬이고; s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
m이 1이고, n이 0이고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고;
A가 A3 및 A4
Figure 112015004249414-pct00010
로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
R5가 수소 또는 C1 - 6알킬이고; s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
m이 1이고, n이 0이고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고;
A가
Figure 112015004249414-pct00011
이고,
여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
X2가 질소 또는 탄소이고;
R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고;
m이 1이고, n이 0이고;
X1이 산소이고;
p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고; A가 A3 및 A4
Figure 112015004249414-pct00012
로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
R5가 수소, 메틸 또는 에틸이고; s가 0인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 하나 초과 또는 그의 염에 관한 것이다.
본 발명의 적합한 화합물의 추가의 예는 하기 군 P로부터 선택된 화합물이다:
그룹 P: 본 발명의 적합한 화합물:
1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트;
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트; 또는
1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
또는 이들 화합물의 염.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I-1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I-1의 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 하기 방법에 따라 수득가능하다.
<반응식 1>
Figure 112015004249414-pct00013
A, R1, R2, R3, m, n, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I-1의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, A, R3, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, Ra가 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대 클로로, 또는 4-니트로페닐옥시인 (바람직하게는 Ra는 4-니트로페닐옥시임) 화학식 II-1의 화합물을 R1, R2, m 및 n이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 I-2의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 I-2의 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같은 하기 방법에 따라 수득가능하다.
<반응식 2>
Figure 112015004249414-pct00014
A, R1, R2, R3, m, n, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I-2의 화합물은 카르보닐디이미다졸, 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에, A, R3, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 II-2의 화합물을 R1, R2, m 및 n이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
추가의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구체는, 반응식 1 또는 2에 따라 기재된 바와 같이 제조된 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물 또는 그의 전구체 (예를 들어, 화학식 II-1, II-2 및/또는 III의 화합물)로부터, 생성된 화합물의 환원, 산화 및/또는 다른 관능화에 의해 및/또는 임의로 존재하는 임의의 보호기(들)의 절단에 의해 수득가능하고, 이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 회수할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 추가의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있고, 이러한 방법은 본 발명의 추가 측면이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 전구약물로부터 생체내 생체변환에 의해 형성될 수 있음을 고려한다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
출발 물질, 예를 들어 화학식 II-1, II-2 및 III의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라 제조될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 화학식 II-1의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 화학식 II-1의 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같은 하기 방법에 따라 수득가능하다.
<반응식 3>
Figure 112015004249414-pct00015
단계 3.1: A, R3, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 V-1의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 및 임의로 적합한 용매의 존재 하에, R3, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 VII-1의 화합물을 A가 화학식 I 하에 정의된 바와 같고, Rb가 할로겐, 예를 들어 클로로인 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
단계 3.2: A, R1, R2, R3, m, n, p, q 및 r이 화학식 I 하에 정의된 바와 같은 것인 화학식 II-1의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 및 적합한 용매, 예를 들어 피리딘의 존재 하에, V-1의 화합물을 Rc가 할로겐, 예를 들어 클로로이고, Ra가 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 4-니트로페닐옥시인 (바람직하게는 Ra는 4-니트로페닐옥시임) 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 하기 화학식 II-1의 신규 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 II-1>
Figure 112015004249414-pct00016
상기 식에서, p, q, r, R3 및 A는 화학식 I 하에 정의된 바와 같고; Ra는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대 클로로, 또는
Figure 112015004249414-pct00017
로부터 선택된 기이고, 여기서 별표로 표시된 결합은 카르보닐 기에 부착되고;
R'는 수소 또는 니트로이고; 바람직하게는 Ra는 4-니트로페닐옥시이다.
상기 추가 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은
p가 1이고, q가 1이거나;
p가 0이고, q가 1이거나; 또는
p가 0이고, q가 0이고;
r이 0, 1 또는 2이고, 여기서 각각의 R2가 독립적으로 할로겐, C1 - 4알킬, C1 - 4할로겐알킬, C1-4알콕시, C1 - 4할로겐알콕시 또는 C3 - 4시클로알킬이거나; 또는 동일한 탄소 원자에서의 2개의 R2가 상기 탄소 원자와 함께 C3 - 4시클로알킬을 형성하고;
A가 A4 또는 A5인 화학식 II-1의 화합물을 제공한다.
상기 추가 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 이소프로필이고; m이 1이고; X1이 산소이고; p가 1이고, q가 1이고; n이 0이고; p가 1이고, q가 1이고; A가 A4 또는 A5이고; R5가 수소 또는 메틸인 화학식 II-1의 화합물을 제공한다.
상기 추가 측면의 한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 시클로부틸이고; m이 1이고; X1이 산소이고; p가 1이고, q가 1이고; n이 0이고; p가 1이고, q가 1이고; A가 A4 또는 A5이고; R5가 수소 또는 메틸인 화학식 II-1의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 비롯한 액체 형태로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에는 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에는
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 오랜 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방성 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되고, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
국소 적용, 예를 들어 피부 및 눈에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부 암의 치료를 위한, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등으로의 예방적 사용을 위한 피부 적용에 특히 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 널리 공지된 국소 (화장품 포함) 제제로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 또는 사용하지 않고, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말 형태로 (단독으로, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제제 형태로 전달된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 바람직하게는 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 포장된다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 이와 유사한 물질 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 유익한 약리학적 특성을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 도구 화합물로서 H3 수용체에 대한 연구에 유용할 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은 인간 H3 수용체에서 H3 수용체의 길항 작용을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "H3 수용체 길항제"는 H3 수용체 역 효능제 및 H3 수용체 중성 길항제를 포함한다.
H3 수용체 길항 작용은, 예를 들어 재조합 인간 H3 수용체에서, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 다양한 절차, 예컨대 예를 들어 세포내 cAMP 농도의 효능제 유도 상승 억제의 측정을 사용하여 시험관내 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 H3 수용체에 의해 매개되는 장애의 예방, 치료 또는 진행 지연에 유용할 수 있다.
H3 수용체에 의해 매개되는 장애는, 예를 들어
i) 과다 주간 졸림증을 동반하는 수면 및 각성의 장애; 예컨대 기면증, 예를 들어 탈력발작을 동반하거나 또는 동반하지 않는 기면증; 속발성 기면증 증후군; 중추성 수면 무호흡 증후군; 또는 폐쇄성 수면 무호흡 증후군;
ii) 증가된 피로 또는 과다졸림과 연관된 장애 또는 상태; 예컨대 자가면역 질환, 예를 들어 다발성 경화증 또는 류마티스 관절염과 연관된 피로; 신경변성 장애, 예를 들어 파킨슨병, 다계통 위축, 샤이-드라거-증후군 또는 진행성 핵상 마비와 연관된 피로; 다른 의학적 상태 또는 그의 치료, 예컨대 우울증, 탈진 증후군 또는 적응 장애와 연관된 피로; 피로를 동반하는 스트레스-연관 장애, 예를 들어 급성 스트레스 장애 또는 외상후 스트레스 장애; 암-연관 피로; 화학요법-연관 피로; 교대 근무와 연관된 피로; 시차; 만성 피로 증후군; 섬유근육통; 감염후 피로; 수술후 피로 또는 어지럼증;
iii) 인지 장애를 동반하는 장애 또는 상태; 예컨대 알츠하이머병; 경도 인지 장애; 미만성 루이 소체 치매; 혈관성 치매; 헌팅톤병; 윌슨병; 전두측두엽 치매; 기질성 치매 또는 기질성 인지 장애의 다른 형태; 다발성 경화증; 정신분열증; 분열정동 장애; 양극성-정동 장애;
iv) 물질 남용 또는 중독의 장애; 예컨대 알콜, 코카인, 오피오이드, 칸나비노이드, 니코틴, 또는 남용 또는 중독 가능성을 동반하는 다른 물질에 대한 것;
v) 비-물질 남용 상태; 예컨대 병적 도박;
vi) 기능장애성 섭식 행동 및/또는 대사 증후군과 연관된 장애; 예컨대 항정신병 약물-연관 체중 증가; 프라더-윌리-증후군; 문-바르데-비들 증후군; 비만; 비정형 우울증; 신경성 폭식증; 또는 폭식 장애;
vii) 증가된 불안을 동반하는 장애; 예컨대 일반적 불안 장애; 사회 불안 장애; 또는 공황 장애;
viii) 다른 신경정신병적 또는 신경계 장애; 예컨대 투렛 증후군; 원발성 틱 장애; 속발성 틱 장애; 주의력 결핍 과잉행동 장애; 강박 장애; 두통 장애, 예를 들어 간헐성 편두통, 만성 편두통, 군발성 두통 또는 긴장형 두통; 뉴런 손실과 연관된 급성 장애, 예를 들어 졸중; REM-수면 행동 장애; 하지 불안 증후군; 또는 간질;
ix) 다른 의학적 상태 또는 장애; 예컨대 청각 장애를 동반하는 장애; 현기증; 메니에르병; 가려움증; 소양증; 염증성 통증; 신경병증성 통증; 당뇨병; 암; 아테롬성동맥경화증; 알레르기 또는 알레르기성 비염일 수 있다.
기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료가 특히 중요하다.
상기 언급된 적응증 (상태 및 장애)에 대해 적절한 투여량은, 예를 들어 사용된 화합물, 숙주, 투여 방식 및 치료할 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서의 만족스러운 결과는 체중 kg당 약 0.001 내지 약 500 mg, 바람직하게는 체중 kg당 약 0.1 내지 약 10 mg, 예를 들어 1 mg/kg의 1일 투여량에서 획득되는 것으로 나타난다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지시되는 1일 투여량은, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할된 용량으로 편리하게 투여되는 약 0.1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 400 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 범위의 본 발명의 화합물이다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 단일 활성제로서 또는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상의 방식으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로 경구로, 또는 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액 형태로 비경구로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료 활성제를 포함하는 조합물은 "본 발명의 조합물"로서 지칭될 것이다.
기면증의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
노르아드레날린-도파민 재흡수 억제제, 예컨대 모다피닐 또는 아르모다피닐;
트리- 또는 테트라시클릭 항우울제, 예컨대 클로미프라민;
세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신 또는 둘록세틴;
선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 파록세틴;
노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴 또는 아토목세틴;
MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린;
감마-히드록시-부티레이트; 및
정신자극제, 예컨대 메틸페니데이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
상기 본 발명의 조합물은 기면증을 치료하는데 유용하다.
다발성 경화증과 연관된 피로의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
스핑고신-1-포스페이트 유사체, 예컨대 핑골리모드; 및
또 다른 면역억제제, 예컨대 프레드니솔론 또는 메토트렉세이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
파킨슨병과 연관된 피로의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
데카르복실라제 억제제, 예컨대 벤제라지드 또는 카르비도파와 조합하거나 또는 조합하지 않은 L-도파 및/또는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰과 조합하거나 또는 조합하지 않은 L-도파;
도파민 수용체 효능제, 예컨대 로피니롤 또는 페르골리드; 및
MAO-B 억제제, 예컨대 셀레길린
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
정신분열증과 연관된 인지 장애의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 항정신병제, 예컨대 할로페리돌, 올란자핀; 리스페리돈; 퀘티아핀; 아미술피리드 또는 아리피라졸과 조합될 수 있다.
알츠하이머병과 연관된 인지 장애의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
콜린제, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민; 및
항글루타메이트제, 예컨대 메만틴, 셀포텔 또는 미다포텔
로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
알츠하이머병과 연관된 인지 장애의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
콜린제, 예컨대 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 도네페질, 리바스티그민 또는 갈란타민; 및
항글루타메이트제, 예컨대 메만틴
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
투렛 증후군의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
알파 수용체 효능제, 예컨대 클로니딘;
항정신병제, 예컨대 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 아리피라졸 또는 리스페리돈; 및
도파민 고갈제, 예컨대 테트라베나진
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
주의력 결핍 과잉행동 장애의 경우에, 본 발명의 화합물은 적어도
노르아드레날린-도파민 재흡수 억제제, 예컨대 모다피닐 또는 아르모다피닐;
트리- 또는 테트라시클릭 항우울제, 예컨대 클로미프라민;
정신자극제, 예컨대 메틸페니데이트
노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신 또는 둘록세틴;
선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 파록세틴; 및
노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴 또는 아토목세틴
으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 활성제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 상태 및 장애의 진행 지연에 유용할 수 있다.
상기 언급된 장애의 치료에서의 본 발명의 화합물의 유용성은 하기 나타낸 것들을 비롯한 다양한 표준 시험에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 뇌 히스타민 방출에 대한 효과를 측정함으로써 (히스타민 대사물 텔레-메틸히스타민의 정량화) 및/또는 EEG 전극으로 래트에서 각성에 대한 효과를 시험함으로써 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택된 적응증; 매우 특히 기면증의 치료에 특히 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약으로서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가 실시양태에서, 요법은 H3 수용체 작용의 억제에 의해 개선되는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 예를 들어 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, H3 수용체의 억제에 의해 개선되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록으로부터 선택되고, 예를 들어 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에, (1) (i) H3 수용체에 의해 매개되거나, 또는 (ii) H3 수용체 활성과 연관되거나, 또는 (iii) H3 수용체의 비정상적 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) H3 수용체의 활성을 감소 또는 억제하거나; 또는 (3) H3 수용체의 발현을 감소 또는 억제하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에, H3 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나; 또는 H3 수용체의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 유효한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 유의한 감소를 지칭한다.
임의의 질환 또는 장애에 대해 본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를 물리적으로 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 그의 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료 또는 진행 억제에 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액으로서 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라, 예를 들어 약 0.001-500 mg/kg, 또는 예를 들어 약 0.1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 본원에 기재된 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 또는 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 동일한 제약 조성물 중에서 함께 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하는 것은 아니다.
약어:
BINAP (+/-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc 디(tert-부틸) 카르보네이트
BTC 트리포스겐
DCM 디클로로메탄
DIPEA N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (디이소프로필에틸아민)
DMAP 4-디메틸아민피리딘
EA 에틸 아세테이트
h 시간
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분광분석법
MeOH 메탄올
min 분
NMR 핵 자기 공명 분광측정법
정제용 HPLC 정제용 고압 액체 크로마토그래피
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Rt 체류 시간
rt 실온
t-BuOK 포타슘 tert-부탄올레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
LCMS 조건 (%=부피 퍼센트): 애질런트(Agilent) 1200 HPLC / 6110 SQ 시스템; 이동상: A: 물 (10 mM NH4HCO3) B: 아세토니트릴; 구배: 0.2분 동안 5%B, 1.2분 내에 95%B로 증가시킴; 1.5분 동안 95%B, 0.01분 내에 5%B로 되돌림; 유량: 1.8 ml/분; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 4.6*50 mm, 3.5 um; 오븐 온도: 50℃
1H NMR 기기: 브루커 아반스(Bruker AVANCE) III (500 MHz), 브루커 아반스 III (400 MHz)
실시예:
실시예 1.1: 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 (방법 A)
Figure 112015004249414-pct00018
a) tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00019
ClCH2CH2Cl (500 mL) 중 화합물 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (37.2 g, 200 mmol)의 용액에 시클로부타논 (21 g, 300 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (84.8 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 포화 수성 Na2CO3 (500 mL)으로 켄칭하고, DCM (3 x 500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 (48 g, 100%)를 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00020
b) 1-시클로부틸피페라진 히드로클로라이드
Figure 112015004249414-pct00021
MeOH (100 mL) 중 tert-부틸 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 (48 g, 200 mmol)의 혼합물에 MeOH (400 mL) 중 2.0 M HCl을 0℃에서 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 1-시클로부틸피페라진 히드로클로라이드 (35 g, 82%)를 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00022
c) 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온
Figure 112015004249414-pct00023
DIPEA (30 mL) 중 6-클로로피리다진-3(2H)-온 (2.6 g, 20 mmol)의 용액에 피페리딘-4-올 (2.4 g, 20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.9 g, 100%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00024
d) 4-니트로페닐 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 카르보네이트
Figure 112015004249414-pct00025
피리딘 (10 mL) 중 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리다진-3(2H)-온 (3.9 g, 20 mmol)의 용액에 DIPEA (3.87g, 30.0 mmol) 및 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (6.03 g, 30 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM에서 DCM/MeOH= 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.3 g, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00026
e) 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00027
DCM (20 mL) 중 4-니트로페닐 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 카르보네이트 (440 mg, 1.22 mmol)의 용액에 TEA (616 mg, 6.1 mmol) 및 1-시클로부틸피페라진 (388 mg, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시켰다. 표제 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50/1에서 5/1) 후에 백색 고체 (410 mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00028
실시예 1.2: 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00029
a) 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure 112015004249414-pct00030
CH3CN (40 mL) 중 6-클로로피리다진-3(2H)-온 (780 mg, 6 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.9 g, 12 mmol) 및 CH3I (1 mL, 12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EA = 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 오일 (6.5 g, 75%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00031
b) 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온
Figure 112015004249414-pct00032
DIPEA (20 mL) 중 6-클로로-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1 g, 6.94 mmol)의 슬러리에 피페리딘-4-올 (0.84 g, 8.33 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상을 농축 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.2 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00033
c) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일-4-니트로페닐 카르보네이트
Figure 112015004249414-pct00034
DCM (20 mL) 중 6-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메틸피리다진-3(2H)-온 (1.46 g, 7 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트 (2.11 g, 10.5 mmol) 및 DIPEA (1.81 g, 14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 물 (3x15 mL)로 세척하고, 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 (1.2 g, 46%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00035
d) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00036
DCM (20 mL) 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (1.2 g, 3.2 mmol)의 용액에 1-이소프로필피페라진 (0.6 g, 4.8 mmol) 및 TEA (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 Na2CO3 (3x30 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE/EA =1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.48 g, 41%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00037
실시예 1.5: 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00038
a) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)-피페리딘-4-일-4-시클로부틸-피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00039
DCM 8 mL 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일) 피페리딘-4-일 4-니트로페닐 카르보네이트 (101 mg, 0.27mmol)의 용액에 DIEA (105mg, 0.81mmol) 및 1-시클로부틸피페라진 (56 mg, 0.40mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이것을 물 30 mL로 희석하고, DCM (3*25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 (바이오타지(Biotage), 역상 칼럼 C-18, MeOH/H2O = 5%-95%, 0.5% NH4OH)에 의해 정제하여 목적 화합물 20 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00040
실시예 2: 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트의 합성 (방법 B)
Figure 112015004249414-pct00041
a) tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00042
CH3OH (100 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 50 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.7 g, 150 mmol)를 조금씩 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 빙수 (100 mL)에 부어 켄칭하고, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 수성 상을 1N HCl을 이용하여 pH =7로 중화시키고, DCM/MeOH (5x60 mL, v/v = 10/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물 (9.8 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00043
a) 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00044
DCM (100 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 21.9 mmol)의 용액에 DMAP (5.3g, 43.8mmol) 및 트리포스겐 (3.2g, 10.95 mmol)을 조금씩 조심스럽게 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1-이소프로필피페라진 (3.3g, 26 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (100 mL) 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NH4Cl (2x100 mL) 및 염수 (50mL)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (7.7 g, 99%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00045
b) 피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00046
DCM (30 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일 4-이소프로필 피페라진-1-카르복실레이트 (7.7 g, 21.7 mmol)의 용액에 TFA (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM/MeOH (100 mL, v/v = 10/1) 중에 재용해시켰다. 이어서, 분말 Na2CO3을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 Na2CO3을 여과에 의해 제거하고, 케이크를 DCM (2x100 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 목적 화합물을 황색 오일 (5.5 g, 100%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00047
c) 1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00048
TEA (10 mL) 중 4-브로모피리딘-2(1H)-온 (173 mg, 1.0 mmol)의 용액에 피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (255 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (50 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (2x30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (348 mg, 100%)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112015004249414-pct00049
d) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00050
THF (10 mL) 중 1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (348 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%) (200 mg, 5.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, CH3I (213 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (30 mL)로 켄칭하고, DCM (3x30 mL)으로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (110 mg, 30%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00051
실시예 3: 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (방법 C)
Figure 112015004249414-pct00052
a) 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘
Figure 112015004249414-pct00053
톨루엔 (50 mL) 중 5-브로모피리딘-2(1H)-온 (1.28 g, 7.36 mmol) 및 Ag2CO3 (3 g, 11.04 mmol)의 용액에 (브로모메틸)벤젠 (1.25 g, 7.36 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일 (1.8 g, 95%)로서 수득하였다.
b) 1-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00054
톨루엔 (30 mL) 중 2-(벤질옥시)-5-브로모피리딘 (1.5 g, 5.6 mmol), 피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (2.15 g, 8.4 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (1.57 g, 2.2 mmol), BINAP (2.79 g, 4.4mmol) 및 t-BuOK (3.78 g, 33.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사 하에 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 EA (100mL)로 희석하고, 물 (3x50 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 묽은 HCl (pH=1, 100mL)에 녹이고, 혼합물을 DCM (3x100 mL)으로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 상을 고체 Na2CO3을 이용하여 염기성 (pH=9-10)으로 만들고, DCM (3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (EA/MeOH=50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (500 mg, 20%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00055
c) 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112015004249414-pct00056
MeOH (10 mL) 중 1-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)-피페리딘-4-일-4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.46 mmol)의 현탁액에 10% Pd/C (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 수소화시켰다 (수소 벌룬). 촉매를 셀라이트(Celite)®를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 정제용 HPLC 정제 후에 백색 고체 (40 mg, 25%)로서 수득하였다.
Figure 112015004249414-pct00057
표 1은 화학식 I의 화합물을 나타낸다. 실시예 1.1 내지 1.6은 방법 A에 따라 합성하였고; 실시예 2.1 내지 2.3은 방법 B에 따라 합성하였고; 실시예 3.1은 방법 C에 따라 합성하였다.
표 1:
Figure 112015004249414-pct00058
Figure 112015004249414-pct00059
생물학적 시험
1.1 시험관내 시험
A) 효력 평가
H3 수용체 길항제로서의 본 발명의 화합물의 효력은 인간 H3 수용체 (진뱅크(GenBank): BC096840; [Strausberg RL et al, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99(26), 16899-16903; 2002])를 발현하는 CHO 세포에서 랜스 울트라(LANCE Ultra) cAMP 키트 (PE #TRF0263)를 이용하여 (R)-알파-메틸히스타민-매개 cAMP 생산의 차단을 측정함으로써 평가할 수 있다.
프로토콜:
1. 자극 완충제 (30 ml)의 제조: 29.4 ml HBSS (깁코(GIBCO) #14025), 150 μl 1 M HEPES (깁코 #15630), 30 μl 500 mM IBMX (칼바이오켐(CALBIOCHEM) #410957) 및 400 μl 7.5% BSA (깁코 #10438-026).
2. 검정 플레이트의 제조: 다양한 농도의 본 발명의 화합물 (0.01 - 1000 nM), H3 양성 대조군 및 cAMP 보정 표준물; 3 mM 포르스콜린(Forskolin) (칼바이오켐 #344270); 5 μM (R)-알파-메틸히스타민 (H3 수용체 효능제); 1% DMSO (시그마(SIGMA) #D2650); 총 부피: 95 nl.
3. 세포 용액의 제조: 자극 완충제를 이용하여 세포를 수집함, 최종 밀도: 100,000개 세포/ml.
4. 반응: (a) 10μl 세포 용액을 검정 플레이트로 옮기고, (b) 600 rpm으로 3분 동안 원심분리하고, 실온에서 50분 동안 인큐베이션하고, (c) 5 μL 4X Eu-cAMP 추적자 용액 (60 μl Eu-cAMP 추적자 원액 + 2.94 ml cAMP 검출 완충제) 및 5 μL 4X 유라이트(ULight)™-항-cAMP 용액 (20 μl Eu-cAMP 추적자 용액 + 2.98 ml cAMP 검출 완충제)을 검정 플레이트에 첨가한다.
5. 엔비전(EnVision) 상에서의 플레이트 판독: 플래쉬 에너지: 100%; 여기 필터: 111 UV2 320; 방출 필터: 203 (EU 615) 및 205 (APC 665); 레이저 플래쉬의 수: 20; 윈도우: 100 μs; 레이저 미러 모듈: 445 또는 446; 레이저 주기: 16,600 μs.
6. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의한 데이터 분석: log (화합물 농도) 대 반응; 가변 기울기.
B) 친화도 평가
H3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 인간 H3 수용체 (퍼킨엘머(PerkinElmer), # ES-392-M400UA; 진뱅크: NM_007232.2; [Hill SJ et al, International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors, Pharmacol Rev, 49(3), 253-278, 1997])를 함유하는 막에 대한 방사성리간드 [3H]-N-α-메틸히스타민 (퍼킨엘머, # NET1027250UC)의 결합의 치환을 측정함으로써 평가할 수 있다.
프로토콜:
1. 결합 검정 완충제 (500 ml)의 제조: 25 ml 1 M 트리스-HCl pH 7.5 (인비트로젠(Invitrogen), # 15567-027), 2.5 ml 1 M MgCl2 (시그마, # M1028-100ML), 472.5 ml ddH2O.
2. 화합물 연속 희석: 화합물 희석 플레이트 상에서 바이오텍 프리시전(BioTek Precision)에 의해 희석을 수행하였다. 화합물 농도는 5 또는 10 μM에서 출발하여, 3 또는 5배 연속 희석으로 10 지점 용량 적정한다.
3. 2x 막 용액 (25 ml)의 제조: 1.25 ml 인간 히스타민 H3 수용체 원액, 23.75 ml 검정 완충제.
4. [3H]-N-α-메틸히스타민의 2x 용액 (25 ml)의 제조: 4.27 μl [3H]-N-α-메틸히스타민 원액, 25 ml 검정 완충제.
5. 결합 반응 조립: (a) 실온에서 1 μl 화합물 용액, 1 μl 100% DMSO 및 1 μl 1 M (R)(-)-α-메틸히스타민 (시그마, # H128)을 반응 플레이트에 옮기고, (b) 50 μl의 2x 단백질 용액을 반응 플레이트에 옮기고, (c) 49 μl의 2x 방사성리간드 용액을 반응 플레이트 (코닝(Corning)® 96 웰 EIA/RIA 플레이트; 시그마, # CLS3797)에 옮긴다.
6. 반응 플레이트를 탑실(TopSeal)™-A 필름 (퍼킨 엘머, #6005185)으로 덮고, 28℃에서 120분 동안 인큐베이션한다. 제바 스핀(Zeba Spin) 탈염 플레이트 (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), # 89808)를 실온에서 120분 동안 평형화한다.
7. 여과 플레이트의 바닥으로부터 밀봉재를 제거한다. 플레이트를 세척 플레이트 상에 놓는다. 실온에서 1000 g로 2분 동안 원심분리하여 저장 완충제를 제거한다.
8. 70 μl 결합 반응물을 반응 플레이트에서 여과 플레이트로 옮긴다. 여과 플레이트를 수집 플레이트의 위에 놓는다. 플레이트 조립체를 1000 g로 2분 동안 원심분리하여 방사성리간드가 결합된 단백질을 수집한다. 200 μl의 마이크로신트(Microscint)-40 (퍼킨엘머, # 6013641-1L)을 수집 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 탑실™-A 필름으로 덮는다.
9. 왈락 마이크로베타 트리룩스(Wallac Microbeta Trilux) 2450 상에서의 플레이트 판독, 기기 설정: 카운팅 모드: CPM, 카운팅 시간: 2분.
10. 데이터 분석: 그래프패드 프리즘: log (화합물 농도) 대 반응; 가변 기울기. 쳉 및 프루소프(Chang and Prusoff)에 기반하여 Ki를 계산한다: Ki = IC50/{1+([방사성리간드]/Kd)}
표 2는 상기 기재된 인간 H3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 효력/친화도 평가로부터의 Ki 값을 나타낸다.
표 2:
Figure 112015004249414-pct00060
1.2 생체내 시험
A) 뇌 텔레-메틸히스타민 수준에 대한 효과
본 발명의 화합물을 20% 2-히드록실-베타-시클로덱스트란 (HBC) 중에 용해시킨 다음, 용액에 현탁액이 거의 또는 전혀 존재하지 않을 때까지 간단히 초음파처리하였다. 동물 (8주령의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트)에, 이를 CO2를 사용하여 희생시키기 1시간 전 또는 보다 긴 다른 시점 전에 시험 화합물을 경구 투여하였다.
혈액 샘플 수집: 심장 천자를 수행하여 심장강으로부터 혈액 샘플을 수집하였다. 수집된 혈액을 혈액 응고를 피하기 위해 즉시 EDTA-K2 20 μl/ml와 혼합하였다. 이어서, 튜브 내의 혈액 샘플을 원심분리하고 (15분, 6000 rpm), 혈장을 새로운 튜브에 옮긴 다음, 이를 -70℃ 동결기 내에 저장할 때까지 일시적으로 드라이 아이스 내에 두었다.
CSF 수집: CSF 샘플을 동물의 대공으로부터 취하고 (# 0.5 정맥내 바늘 사용), CSF 샘플을 드라이 아이스 내에 두었다.
뇌 조직 수집: 먼저 래트 뇌를 두개골로부터 적출하여, 빙냉 염수로 세척하였다. 아래에 얼음이 있는 페트리 디쉬 위에서 뇌의 나머지로부터 전두 피질을 분리하였다. 즉시 전두 피질의 습윤 중량을 측정하고 기록하였다. 이어서 전두 피질 샘플을, 이를 -70℃ 동결기로 옮길 때까지 드라이아이스 내에 두었다.
텔레-메틸 히스타민 및 화합물에 대한 생분석 방법:
ㆍ 기기: 애질런트 6410, 삼중 사중극자 질량 분광계
ㆍ 매트릭스: 래트 혈장, 전두 피질 균질물 및 뇌척수액 (CSF)
ㆍ 분석물: H3 화합물.
ㆍ 내부 표준물: 덱사메타손
HPLC 조건 이동상 A: H2O- 0.1%NH3ㆍH2O:
이동상 B: MeOH- 0.1%NH3ㆍH2O
칼럼: 얼티메이트(Ultimate) XB-C18 (2.1x50 mm, 5 μm)
유량: 0.45 mL/분, 온도: 40℃
MS 조건:
ESI: 양이온
MRM 검출
덱사메타손: [M+H] + m/z 393.3→373.2; CE: 4; 단편화기: 110
샘플 제조:
전두 피질: 뇌 샘플을 3 부피 (v/w)의 균질화 용액 (EtOH:PBS = 85:15)으로 2분 동안 균질화한 다음, 12,000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 뇌 균질물 샘플의 30 μL 상청액을 30 μL의 내부 표준물 (덱사메타손, 300ng/mL)과 함께 첨가한 다음, 단백질 침전을 위해 150 μL ACN을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 와동시키고, 12000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 분석을 위해 5 μL 상청액을 LC-MS/MS에 주입하였다.
혈장 및 CSF: 30 μL 샘플의 분취액을 30 μL의 내부 표준물 (300 ng/mL 덱사메타손)과 함께 첨가한 다음, 단백질 침전을 위해 150 μL ACN을 첨가하였다. 혼합물을 2분 동안 와동시키고, 12000 rpm으로 5분 동안 원심분리하였다. 분석을 위해 5 μL 상청액을 LC-MS/MS에 주입하였다.
표 3은 뇌에서의 텔레-메틸히스타민 수준 측정으로부터의 데이터를 나타낸다.
표 3:
Figure 112015004249414-pct00061
B) 각성에 대한 효과
동물: 수컷 스프라그-돌리 래트 (280-320 g)를 22 ± 0.5℃의 주위 온도와 60 ± 2%의 상대 습도 및 자동적으로 조절되는 12시간 명/ 12시간 암 주기 (07:00에 점등, 조명 강도 약 100 룩스) 하에 개별적으로 수용하였다. 동물은 음식물 및 물에 자유롭게 접근하였다.
EEG 기록 설정, 다중그래프 기록 및 각성 상태 분석: 수면다원검사 기록을 위해 펜토바르비탈 마취 (50 mg/kg, i.p.) 하에 래트에 EEG 및 근전도 (EMG) 전극을 장기적으로 이식하였다 (Huang et al, J Neurosci, 23, 5975-5983, 2003). 2개의 스테인레스 스틸 스크류 (직경 1 mm) EEG 전극 (제1 스크류: 전후 (AP), +2 mm; 좌-우 (LR), -2 mm; 및 제2 스크류: AP, -2 mm; LR, -2 mm, 브레그마로부터 AP, 람다로부터 LR) 및 기준 전극 (EEG 스크류 측과 반대, AP, +3 mm; LR, 3 mm), 및 두개골에 대한 고정을 위한 3개의 스테인레스 스틸 스크류를 외과적으로 이식하였다. 2개의 절연 스테인레스 스틸 테플론-코팅 와이어를 승모근 둘 다에 양방향으로 위치시켜 래트에 대한 EMG 전극으로서 사용하였다. 모든 전극을 마이크로 커넥터에 부착하고, 치과용 시멘트로 두개골에 고정하였다.
래트의 행동 운동이 제한되지 않도록 설계된 슬립 고리에 의해 EEG 및 EMG 기록을 수행하였다. 8일 회복 기간 후에, 래트를 투명한 통에 개별적으로 수용하고, 다중그래프 기록 전 3-4일 동안 기록 케이블에 익숙해지도록 하였다.
자발적 수면-각성 주기의 연구를 위해, 각각의 동물을 명기의 오프셋인 오후 19:00에 시작하여 24시간 동안 기록하였다. 이어서, 동물을 연구의 약리학적 단계에 진입시키고, 여기서 수면-각성 파라미터를 72시간 동안 기록하였다. 처음 24시간 동안 수집된 데이터는 또한 제2 실험일에 대한 기준선 비교 데이터의 역할을 하였다.
피질 EEG 및 EMG 신호를 증폭시키고, 필터링하고 (EEG, 0.5-30 Hz; EMG, 20-200 Hz), 128 Hz의 샘플링 속도로 디지털화하고, 슬리프사인(SLEEPSIGN) (키세이 컴텍(Kissei Comtec) (일본 나가노현))을 사용하여 기록하였다. 완료 시, 다중그래프 기록은 표준 기준에 따라 슬리프사인에 의해 각성, REM 및 NREM 수면으로서 4초 에포크(epoch)로 오프라인에서 자동적으로 기록되었다 (Huang et al, Nat Neurosci, 8, 858-859, 2005). 최종 단계로서, 필요한 경우 정의된 수면 각성 단계를 시각적으로 검사하고 보정하였다. EEG 전력 밀도 곡선은 약물 투여 후 4시간 동안 각각의 단계에 대해 플로팅하였다. 각각의 0.25 Hz 빈(bin)의 전력을 수면 또는 각성 단계에 걸쳐 평균을 내고, 총 전력 (0.25-25 Hz)으로부터 각각의 빈의 백분율을 계산함으로써 군으로 정규화하였다.
약리학적 처리: 시험 화합물, 카페인 (양성 참조 화합물) 또는 본 발명의 화합물을 20% 2-히드록실-베타-시클로덱스트란 (HBC) 중에서 제조하였다. 비히클-처리일에, 모든 동물은 오전 9:00에 비히클을 투여받았다. 약물-처리일에는, 오전 9:00에 시험 화합물, 카페인 또는 비히클을 제공하였다. 그 후, 제3 일까지 연속적으로 기록을 유지하였다. 2 ml/kg의 부피를 경구 또는 복강내로 주입하였다. 별개 군의 래트를 각각의 용량에 대해 사용하였다 (군당 n=8 래트).
수면-각성의 양에서의 시간-경과 변화, 수면/각성 단계 전이 수, 뿐만 아니라 명/암 단계에서의 한차례의 수면/각성의 수 및 지속기간을, 그 자체가 대조군으로서의 역할을 하는 각각의 동물을 이용하여 대응표본 t 검정에 의해 분석하였다.
표 4는 래트에서의 각성의 증가 퍼센트 측정으로부터의 데이터를 나타낸다. 데이터는 경구 화합물 투여 후 처음 4시간에 대해 주어진다.
표 4:
Figure 112015004249414-pct00062
* p < 0.5, ** p < 0.01 (비히클 군과의 비교)
한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 H3 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, H3 수용체에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 H3 수용체에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 H3 수용체의 비정상적 활성을 특징으로 하는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 추가 실시양태에서, 본 발명은 H3 수용체-조절 신호 전달의 불규칙성과 연관된 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 바람직하게는 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
II. 카르바메이트 유도체의 고체 형태
본 발명은 또한 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 고체 형태 및 그를 포함하는 제약 조성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 IA의 화합물 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트는 상기 기재되어 있다.
<화학식 IA>
Figure 112015004249414-pct00063
고체 형태에 대한 선택 기준은 계획된 적응증 및 투여 경로(들)에 따라 달라진다. CNS-적응증, 예컨대 기면증에 대해, 고려된 경구 투여 경로로, 예를 들어 우수한 흡수/경구 생체이용률을 달성하는 것이 중요하다. 특히 적합한 고체 형태는 낮은 흡습성, 높은 수용해도, 높은 융점을 갖는 결정질 형태이고, 다중 형태 (예를 들어, 다형체, 용매화물 및/또는 수화물)로 존재하지 않는다. 추가의 관련 파라미터는 안전성 측면 (예를 들어, 낮은 독성), 벌크 안정성, 부형제와의 상용성, 수용액의 pH, 우수한 형태학 및 용이한 취급이다.
본 발명은 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태를 제공한다. 본 발명은 추가로 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 염을 제공하며, 상기 염은 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 아디페이트, 말레에이트 또는 세바케이트이다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 유리 형태 또는 상기 염은 함께 하기에서 "본 발명의 고체 형태"로서 지칭될 것이다.
본원에 사용된 "고체 형태"는 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "결정질 형태"는 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭하며, 여기서 그의 구성 원자, 분자 및/또는 이온은 3개의 모든 공간 차원으로 확대되는 규칙적 반복 패턴으로 배열된다.
본원에 사용된 "다형체"는 동일한 화학적 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "무정형 형태"는 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본원에 사용된 "용매화물"은 고체 구조, 예를 들어 결정질 격자 구조에 혼입된 용매의 분자 또는 용매를 추가로 포함하는 분자, 원자 및/또는 이온의 형태, 예를 들어 결정질 형태를 지칭한다. 용매화물에서의 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 또한 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비화학양론적 양의 용매 분자를 갖는 용매화물은 용매화물로부터의 용매의 부분적 손실로 인해 유발될 수 있다. 용매화물은 결정질 격자 구조 내에 1개 초과의 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 분자를 포함하는 이량체 또는 올리고머로서 발생할 수 있다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 고체 형태와 관련하여 사용되는 경우, 고체 형태의 중량을 기준으로 하여 90 중량% 초과, 예컨대 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과, 및 또한 예컨대 약 100 중량%의 화합물, 예를 들어 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 순도를 갖는 화합물, 예를 들어 염 (예컨대, 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트)을 의미한다. 고체 형태 중의 나머지 물질은, 예를 들어 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물 및/또는 - 적용가능한 경우에 - 화합물의 다른 형태(들)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트의 결정질 형태는, 현재 공지되어 있고 당업계에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정할 때 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
산과 관련하여 본원에 사용된 "모노-"는 염기 대 산의 비가 약 1:1인 것을 지칭한다.
산과 관련하여 본원에 사용된 "세스퀴-"는 염기 대 산의 비가 약 1:1.5인 것을 지칭한다.
산과 관련하여 본원에 사용된 "디-"는 염기 대 산의 비가 약 1:2인 것을 지칭한다.
X선 회절 피크 위치와 관련한 용어 "실질적으로 동일한"은 전형적 피크 위치 및 강도 변동성을 고려한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치 (2θ)가, 전형적으로 0.2°만큼의 일부 장치간 변동성을 나타낼 것임을 인지할 것이다. 또한, 당업자는 피크 강도가 장치간 변동성 뿐만 아니라 결정화도의 정도, 바람직한 배향, 제조된 샘플 표면 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 인자로 인한 변동성을 나타낼 것이며, 단지 정성적 측정치로서 받아들여져야 함을 인지할 것이다.
1. 유리 형태
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는, 예를 들어 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태이다.
1.1. 유리 형태의 제1 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 (유리 형태의 형태 A)는 약 100 mg/ml 농도의 에틸 아세테이트 중 화합물의 과포화 용액의 냉각 결정화로부터 제조될 수 있다. 맑은점 (화합물이 용해되는 온도)은 약 35℃이다. 흐림점 (화합물이 결정화되는 온도)은 약 4℃이다. 이러한 방법 (또한 실시예 II.1.1 참조)에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴을 도 1a에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00064
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A는 각각 4.9, 15.4, 16.9, 20.5, 20.8 및 24.4 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A는 도 1a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
유리 형태의 형태 A는 약 1-8의 pH 범위에 걸쳐 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 123℃인 것으로 결정되었다.
1.2. 유리 형태의 제2 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 (유리 형태의 형태 B)는 실시예 섹션 (실시예 II.1.2 참조)에 기재된 바와 같이 수득되었다. 연관된 XRPD 패턴을 도 1b에 나타내었다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00065
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 B는 각각 9.4, 11.3, 13.6, 15.0, 16.0, 16.7, 17.4, 18.3, 18.6, 19.4, 20.8, 21.7, 22.7, 23.2, 24.0, 24.6, 27.7, 27.8, 28.1, 28.7, 29.5, 29.9, 31.6, 32.5, 32.7, 33.5, 33.6, 34.3, 35.1, 35.6, 36.1, 37.0, 37.7 및 39.2 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 B는 각각 9.4, 19.4, 22.7, 23.2, 27.7 및 27.8 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 B는 도 1b에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
유리 형태의 형태 B는 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 124℃ (개시)인 것으로 결정되었다.
염
2. 시트레이트 염:
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는, 예를 들어 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염이다.
2.1. 시트레이트 염의 제1 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염 (시트레이트 염의 형태 A)은 2당량의 시트르산을 사용하는 경우에 아세톤/디에틸에테르로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 141.2℃인 것으로 결정되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.2.1 참조)에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 2a에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00066
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 A는 각각 14.0, 16.6, 17.3, 17.5, 19.4 및 24.0 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 A는 도 2a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
실시예 II.2.1의 염에 대한 양성자-NMR 스펙트럼 (도 2b 참조)의 분석은 약 1:1.5의 염기/산 비를 증명하였다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 세스퀴-시트레이트 염이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 세스퀴-시트레이트 염이다.
2.2. 시트레이트 염의 제2 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염 (시트레이트 염의 형태 B)은 1당량의 시트르산을 사용하는 경우에 아세톤으로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 172℃인 것으로 결정되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.2.2 참조)에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 2c에 나타냈다. 샘플은 약 1.5%의 잔류 아세톤을 함유하였다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00067
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 B는 각각 3.2, 9.3, 10.8, 12.0, 15.1, 16.3, 16.4, 17.3, 18.3, 18.6, 19.3, 20.7, 23.3 및 23.9 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 B는 도 2c에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
3. 히드로클로라이드 염:
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는, 예를 들어 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염이다.
4.1. 히드로클로라이드 염의 제1 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염 (히드로클로라이드 염의 형태 A)은 1당량의 염산을 사용하는 경우에 아세톤으로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 249.8℃ (개시)인 것으로 결정되었고, 후속적으로 분해되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.3.1 참조)에 따라 제조된 샘플의 XRPD 패턴을 도 3a에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00068
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 A는 각각 16.4, 17.2, 20.2, 24.2, 27.5 및 29.7 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 A는 도 3a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
4.2. 히드로클로라이드 염의 제2 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 무수 히드로클로라이드 염 (히드로클로라이드 염의 형태 B)은 2당량의 염산을 사용하는 경우에 아세톤으로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 7일 동안 저장한 샘플에 대해, 10℃/분으로 가열함으로써 약 250℃ (개시)인 것으로 결정되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.3.2 참조)에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 3b에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00069
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 B는 각각 5.7, 9.1, 10.0, 10.7, 11.9, 13.3, 13.7, 15.4, 15.9, 16.5, 16.8, 17.1, 18.3, 18.7, 19.5, 20.0, 20.7, 23.6, 24.2, 25.0, 25.4, 26.9, 27.0, 27.7, 29.4, 30.1, 31.9 및 32.7 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 B는 도 3b에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
4. 푸마레이트 염:
한 실시양태에서, 본 발명의 고체 형태는, 예를 들어 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염이다.
3.1. 푸마레이트 염의 제1 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 무수 푸마레이트 염 (푸마레이트 염의 형태 A)은 1당량의 푸마르산을 사용하는 경우에 실시예 4.1에 기재된 바와 같이 메탄올/아세톤으로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 156℃인 것으로 결정되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.4.1 참조)에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 4a에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00070
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 A는 각각 6.5, 10.1, 10.7, 12.4, 13.0, 13.9, 16.7, 16.8, 17.2, 17.7, 18.8, 20.2, 20.5, 21.6, 21.9, 22.1, 23.1, 23.4, 25.0, 25.1, 25.4, 26.4, 27.5, 28.0, 28.8, 29.9, 32.8 및 33.2 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 A는 도 4a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
3.2. 푸마레이트 염의 제2 실시양태:
결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 무수 푸마레이트 염 (푸마레이트 염의 형태 B)은 2당량의 푸마르산을 사용하는 경우에 실시예 4.2에 기재된 바와 같이 메탄올/아세톤으로부터 제조될 수 있다.
그것은 수성 매질 중에서 우수한 용해도를 나타낸다. 그의 융점은 10℃/분으로 가열함으로써 약 155℃인 것으로 결정되었다.
이 방법 (또한 실시예 II.4.2 참조)에 따라 제조된 샘플의 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 도 4b에 나타내었다. 측정은 약 22℃의 온도 및 1.5418Å의 X선 파장 λ (CuKα λ=1.5418Å)에서 수행하였다.
XRPD 패턴의 개요:
Figure 112015004249414-pct00071
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 B는 각각 6.4, 8.7, 10.6, 11.3, 11.8, 12.9, 13.8, 14.0, 15.7, 16.2, 16.6, 16.9, 18.7, 18.8, 19.1, 19.3, 19.7, 20.5, 21.0, 21.4, 21.9, 22.8, 23.8, 24.0, 24.4, 24.7, 25.2, 25.6, 26.0, 26.1, 27.8, 29.1, 29.5, 30.6, 31.4, 32.1, 32.7 및 35.3 ±0.2의 2 세타 (2θ) 굴절각에서의 피크 중 적어도 4개, 보다 바람직하게는 5개, 가장 바람직하게는 모두를 갖는 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 B는 도 4b에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 한다.
결정질 형태의 제조 방법
결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (반대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 사용하여 다형체를 비롯한 결정질 형태를 제조할 수도 있다.
다형체를 비롯한 약물 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매를 사용하는 결정화 기술을 위한 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압에 좌우된다. 용매의 조합물을 사용할 수 있고, 예를 들어 화합물을 제1 용매 중에 용해시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시키고 결정을 형성시킬 수 있다. 역용매는 화합물이 저용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하기 위한 하나의 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/거나 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공할 수 있다.
시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다 (문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377] 참조). 일반적으로, 작은 크기의 시드 결정이 사용된다. 작은 크기의 시드 결정은 큰 결정의 체질, 밀링 또는 미세화에 의해, 또는 용액의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미세화는 원하는 결정 형태를 형성하는 결정화도에 어떠한 변화 (즉, 무정형으로 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않음에 주의하여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지 하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체상 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, X선 분말 회절 등으로 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 전형적으로 약 70 중량%를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량%를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 생성물은 필요한 경우에 체질 또는 강제 체질에 의해 덩어리가 풀어질 수 있다.
결정질 형태는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 또는 본 발명의 고체 형태를 제조하는 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조할 수도 있다. 이는, 예를 들어 최종 공정 단계에서 본 발명의 고체 형태가 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용하여 달성할 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어 비극성 용매 및 극성 용매, 예컨대 알콜과 같은 양성자성 극성 용매, 및 케톤과 같은 비양자성 극성 용매를 포함한다.
샘플 중 하나 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체상 핵 자기 공명 분광분석법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 모의 PXRD 패턴과 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 비교 시, 여분의 피크의 존재는 샘플 중 하나 초과의 다형체를 가리킬 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있고; 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다.
본 발명의 한 실시양태는
(a) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 : 시트르산의 비가 약 1 : 2인, 아세톤 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 및 시트르산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액에 에테르 역용매, 예를 들어 디에틸 에테르를 아세톤 : 에테르 역용매의 부피 비가 1 : 1 내지 1 : 5, 예를 들어 약 1 : 3에 도달할 때까지 첨가하는 단계; 및
(e) 여과에 의해 고체를 단리시켜 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염을 제조하는 방법이다.
본 발명의 한 실시양태는
(a) 아세톤 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액에 염산을 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 : 염산의 비가 약 1 : 1에 도달할 때까지 첨가하는 단계; 및
(e) 여과에 의해 고체를 단리시켜 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염을 제조하는 방법이다.
고체 형태의 분석
본 발명의 고체 형태의 고체 형태는 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있으며, 그 작업은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
형태는 고정된 분석 온도에서 형태의 단결정의 단위 셀 측정을 기초로 하는 단결정 X선 회절을 사용하여 특성화 및 구별될 수 있다. 단위 셀의 상세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 격자 내 공간 관계에서의 원자의 고유 배열은 관찰된 분율 원자 좌표에 따라 특성화될 수 있다. 결정질 구조를 특성화하는 또 다른 수단은, 회절 프로파일을 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교하고 (둘 다 동일한 분석 온도에서 실행됨), 대상 형태에 대한 측정치를 일련의 2θ 값 (통상적으로 4개 이상)으로 특성화하는 것인 분말 X선 회절에 의한 것이다.
형태를 특성화하는 다른 수단, 예컨대 고체상 핵 자기 공명 (NMR), 시차 주사 열량측정법, 온도기록법, 및 결정질 또는 무정형 형태의 육안 검사를 사용할 수 있다. 이들 파라미터를 또한 대상 형태를 특성화하기 위해 조합하여 사용할 수도 있다.
추가 측면
본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 H3 수용체에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 치료를 위한 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 H3 수용체에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연을 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 H3 수용체에 의해 매개되는 대상체에서의 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연을 위한, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)를 H3 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이러한 대상체에서의 상기 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (i) H3 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연을 필요로 하는 대상체에서 상기 장애 또는 질환을 진단하고, (ii) 상기 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 장애 또는 질환의 예방, 치료 및/또는 진행 지연 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 장애 또는 상기 질환은 기면증; 다발성 경화증과 연관된 피로; 파킨슨병과 연관된 피로; 정신분열증과 연관된 인지 장애; 알츠하이머병과 연관된 인지 장애; 경도 인지 장애; 투렛 증후군; 및 주의력 결핍 과잉행동 장애로부터 선택되고; 매우 특히 기면증이다.
본 발명의 고체 형태의 무정형 형태/결정질 형태는 상기 질환/상태의 치료에 유용한 본 발명의 고체 형태의 결정질 형태/다른 결정질 형태를 제조하기 위한 중간체로서 유용하다.
본 발명의 고체 형태는 단독으로 또는 조합하여 사용되거나, 또는 하나 이상의 부형제 및/또는 다른 활성 제약 성분과 함께 제제화되어, 상기 질환/상태의 치료에 적합한 상기 기재된 바와 같은 제제를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 활성 성분으로서의 본 발명의 고체 형태 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
약어:
DSC 시차 주사 열량측정법
EGA 방출 기체 분석
TGA 열중량 분석
XRPD X선 분말 회절
실시예 II.1.1: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 제조
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태를 그의 맑은점 온도인 35℃로의 가열 하에 100 mg/ml 농도로 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 그의 흐림점 온도인 4℃로 냉각시켜 결정질 생성물을 수득하였다. 생성물을 XRPD (도 1a 참조)에 의해 분석하였다.
실시예 II.1.2: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 제조
자기 교반 막대가 구비된 바이알에서, 하기 표에 나열된 각각의 염기 1당량을 3 ml 물 중에 용해시켰다. 이 용액에, 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A 50 mg을 메탄올 2 ml와 함께 첨가하였다. 투명한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 교반 막대를 제거하고, 용액을 실온에서 증발하도록 두었다. 17-24일 후 (하기 표 참조), 결정질 생성물이 수득되었다. 증발 시간 및 수득된 생성물의 양을 하기에 나열하였다:
Figure 112015004249414-pct00072
침전물을 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다. 전형적인 XRPD 스펙트럼을 도 1b에 도시하였다.
실시예 II.2.1: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 제조
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 2 g을 실온에서 교반 하에 아세톤 (5ml) 중에 용해시키고, 시트르산 2.04 g (2 당량)을 또한 동일한 조건에서 아세톤 (5ml) 중에 용해시켰다. 자기 교반 막대 및 응축기가 구비된 100 ml 결정화기에, 두 용액을 첨가하고, 교반하였다. 30분 후, 30ml 디에틸 에테르를 결정화기에 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 담황색 고체를 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시켰다 (수율: 82.28%). 생성물을 XRPD (도 2a 참조) 및 양성자-NMR (도 2b 참조)에 의해 분석하였다. 양성자-NMR 스펙트럼의 분석은 약 1:1.5의 염기/산 비를 증명하였다.
실시예 II.2.2: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 제조
시트르산 25.58 mg을 3 ml 아세톤 중에 완전히 용해될 때까지 교반 하에 용해시켰다. 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 유리 형태 50 mg을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 14시간 동안 건조시키고, XRPD (도 2b 참조), TGA/EGA 및 DSC에 의해 분석하였다.
실시예 II.3.1: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 제조
자기 교반 막대 및 응축기가 구비된 100 ml 결정화기에서, 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 2g을 아세톤 중에 교반 하에 용해시켰다. 실온에서, 염산 438 μl (1 당량)를 적가하였다. 미황색 침전물이 즉시 형성되었고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 40℃에서 24시간 동안 건조시키고 (수율: 81.5%), XRPD (도 3a 참조)에 의해 분석하였다.
실시예 II.3.2: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 제조
1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 50 mg을 3 ml 아세톤 중에 용해시켰다. 실온에서, 37% 염산 22 μl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 침전물을 진공 하에 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 24시간 동안 건조시키고, XRPD (도 3b 참조), TGA/EGA 및 DSC에 의해 분석하였다.
실시예 II.4.1: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 제조
푸마르산 15.46 mg을 1 ml 메탄올 중에 완전히 용해될 때까지 교반 하에 용해시켰다. 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 50 mg을 용액에 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 실온에서 48시간 동안 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 1 ml 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 진공 하에 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 14시간 동안 건조시키고, XRPD (도 4a 참조), TGA/EGA 및 DSC에 의해 분석하였다.
실시예 II.4.2: 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 제조
푸마르산 30.91 mg을 2 ml 메탄올 중에 완전히 용해될 때까지 교반하면서 용해시켰다. 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태 50 mg을 용액에 첨가하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 실온에서 3일 동안 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 1 ml 아세톤을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 진공 하에 회수하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 14시간 동안 건조시키고, XRPD (도 4a 참조), TGA/EGA 및 DSC에 의해 분석하였다.
하기는 본 발명의 추가 실시양태이다:
실시양태 1: 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태; 또는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 아디페이트, 말레에이트 또는 세바케이트인, 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 염.
실시양태 2: 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태.
실시양태 3: 실시양태 2에 있어서, 결정질 형태인 유리형태.
실시양태 4: 실시양태 3에 있어서, 도 1a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 유리 형태.
실시양태 5: 실시양태 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 유리 형태.
실시양태 6: 실시양태 2 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 유리 형태.
실시양태 7: 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 아디페이트, 말레에이트 또는 세바케이트인, 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 염.
실시양태 8: 실시양태 7에 있어서, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트인 염.
실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 도 2a에 나타낸 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 염.
실시양태 10: 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 실질적으로 순수한 형태인 염.
실시양태 11: 실시양태 7 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 염.
실시양태 12: 활성 성분으로서의 실시양태 2 내지 6 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 유리 형태 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 13: 활성 성분으로서의 실시양태 7 내지 11 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 염 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 14: (a) 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 : 시트르산의 비가 약 1 : 2인, 아세톤 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 및 시트르산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액에 에테르 역용매, 예를 들어 디에틸 에테르를 아세톤 : 에테르 역용매의 부피 비가 1 : 1 내지 1 : 5에 도달할 때까지 첨가하는 단계; 및
(e) 여과에 의해 고체를 단리시켜 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염을 제조하는 방법.
실시양태 15: (a) 아세톤 중 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 용액을 제조하는 단계;
(b) 단계 (a)의 용액에 염산을 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트 : 염산의 비가 약 1 : 1에 도달할 때까지 첨가하는 단계; 및
(e) 여과에 의해 고체를 단리시켜 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 결정질 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염을 제조하는 방법.
도면의 간단한 설명
도 1a는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 2500 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 2500 카운트이다.
도 1b는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태의 형태 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 1000 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 1000 카운트이다.
도 2a는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 1.0 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 3.0 2-세타이다. y-축은 Lin (카운트)을 나타내며, 여기서 눈금선은 1 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 1 카운트이다.
도 2b는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 A에 대한 양성자-NMR 스펙트럼을 나타낸다. x-축은 화학적 이동 (ppm)을 나타내며, 여기서 눈금선은 0.05 ppm에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 8.45 ppm이다. y-축은 정규화된 강도를 나타내며, 여기서 눈금선은 0.005에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 -0.02이다.
도 2c는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 250 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 250 카운트이다.
도 3a는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 1.0 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 3.0 2-세타이다. y-축은 Lin (카운트)을 나타내며, 여기서 눈금선은 5 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5 카운트이다.
도 3b는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 히드로클로라이드 염의 형태 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 100 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 100 카운트이다.
도 4a는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 A에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 1000 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 1000 카운트이다.
도 4b는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 푸마레이트 염의 형태 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다. x-축은 2-세타 굴절각을 나타내며, 여기서 눈금선은 2.5 2-세타에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 5.0 2-세타이다. y-축은 강도 (카운트)를 나타내며, 여기서 눈금선은 250 카운트에 상응하고, 첫 번째 눈금선은 250 카운트이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112020006365950-pct00073

    상기 식에서
    R1은 C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이고;
    m은 1이고;
    n은 0이고;
    X1은 산소이고;
    p는 1이고, q는 1이고;
    r은 0이고;
    A는
    Figure 112020006365950-pct00074
    이고,
    여기서 별표로 표시된 결합은 질소 원자에 부착되고;
    R5는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    X2는 질소 또는 CH이고;
    s는 0이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필, 시클로프로필 또는 시클로부틸이고 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 A3 및 A4
    Figure 112020006365950-pct00075

    로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 이소프로필 또는 시클로부틸이고; m이 1이고; n이 0이고;
    X1이 산소이고;
    p가 1이고, q가 1이고; r이 0이고; A가 A3 및 A4
    Figure 112020006365950-pct00076

    로부터 선택되고, 여기서 별표로 표시된 결합이 질소 원자에 부착되고;
    R5가 수소 또는 메틸이고;
    s가 0인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로프로필피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(1-에틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트;
    1-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트; 및
    1-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이들 화합물의 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020006365950-pct00088
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020006365950-pct00089
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 1-(6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020006365950-pct00090
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020006365950-pct00091
  10. 제1항에 있어서, 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 유리 형태; 또는 고체 형태인 1-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피페리딘-4-일 4-시클로부틸피페라진-1-카르복실레이트의 시트레이트, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 아디페이트, 말레에이트 또는 세바케이트 염인, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  11. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 비만, 간질, 중추성 수면 무호흡 증후군, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군, 다발성 경화증과 연관된 피로, 파킨슨병과 연관된 피로, 인지 장애를 동반하는 장애 또는 기면증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 장애가 기면증인 제약 조성물.
  13. 치료 유효량의 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 하나 이상의 치료 활성제를 포함하는, 비만, 간질, 중추성 수면 무호흡 증후군, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군, 다발성 경화증과 연관된 피로, 파킨슨병과 연관된 피로, 인지 장애를 동반하는 장애 또는 기면증으로부터 선택되는 장애 또는 질환의 치료를 위한 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 장애가 기면증인 조합물.
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