JP6046149B2 - Ｈ３受容体阻害剤としてのピペリジン及びピペラジン環を含むカルバメート／尿素誘導体 - Google Patents

Ｈ３受容体阻害剤としてのピペリジン及びピペラジン環を含むカルバメート／尿素誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、カルバメート／尿素誘導体、それらの調製、薬剤としてのそれらの使用及びそれらを含む薬剤に関する。
ヒスタミンは、特定細胞表面Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してシグナル伝達する多機能性化学伝達物質である。現在まで、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４の４種のヒスタミン受容体サブタイプが同定されている。Ｈ３受容体は、シナプス前ＧＰＣＲであって、中枢神経系に主として見いだされるが、末梢神経系にもより低レベルで見いだされる。Ｈ３受容体をコードする遺伝子は、ヒトを含む様々な生物において報告され、この遺伝子の選択的スプライシングは、複数のイソ型をもたらすと思われる。Ｈ３受容体は、その活性化が脳内のニューロンからの神経伝達物質（ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、ドパミン及びグルタミン酸を含む）の放出の減少もたらす自己及び異種受容体であり、睡眠及び覚醒、摂食及び記憶などの過程の調節に関与する。特定の系において、Ｈ３受容体は、構造的に活性であり得る。
Ｈ３受容体のアンタゴニストは、脳ヒスタミン及び他の神経伝達物質の放出を増加させ、これがひいては長時間の覚醒、認知過程の改善、食物摂取の減少及び前庭反射の正常化を誘発する。Ｈ３受容体アンタゴニストは、例えば、Lazewska及びKiec-Kononowicz、Expert Opin Ther Patents、2010年、20巻(9号)、1147〜1169頁、Raddatzら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2010年、10巻、153〜169頁、国際公開第２００７０５２１２４号、国際公開第２００７０１６４９６号及び国際公開第２００４１０１５４６号に記載されている。
ヒスタミン経路が広範囲の障害、特に睡眠の障害及び過度の昼間の眠気を伴う覚醒、例えば、睡眠発作に関連づけられたことから、Ｈ３受容体アンタゴニストは、前記障害の薬物療法に有用であると考えられる。
有効な薬物候補である新たなＨ３受容体アンタゴニストを提供する必要がある。特に、好ましい化合物は、他の受容体、例えば、心血管副作用を誘発し得るｈＥＲＧチャンネルなどの著しい副作用を媒介する受容体に対してほとんど親和性を示さないが、Ｈ３受容体に強力に結合すべきである。それらは、消化管から十分に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性、十分な脳取込み、作用の速やかな開始及び十分に長い持続時間を有するべきである。例えば、睡眠発作の治療のために、化合物の薬物動態学的特性は、昼間の十分な覚醒をもたらすべきであるが、夜間の睡眠に対しても同様に最小限の影響をもたらすべきである。薬物候補は、無毒性であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。さらに、理想的な薬物候補は、安定で、非吸湿性で、容易に製剤化される物理的形態で存在することができる。
本発明の化合物は、Ｈ３受容体アンタゴニストであり、したがって、広範囲の障害、特に睡眠発作の治療に有用である可能性がある。
第１の態様において、本発明は、式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシにより１回又は複数回置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル又はＣ１〜４アルコキシにより１回又は複数回置換されていてもよく、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
又はＣ３〜６シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ２は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１は、酸素又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｐは１であり且つｑは１であり、
ｐは０であり且つｑは１であり、又は
ｐは０であり且つｑは０であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
又はＣ３〜６シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ３は、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ａは、５〜６員単環式又は８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｘ２−Ｒ６又は−Ｘ３−Ｂ１であり、
Ｘ２は、結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ、−Ｎ（Ｒａ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｄ）−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ３は、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ、Ｎ（Ｒｅ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｇ）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｈ）−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基により置き換えられていてもよく、
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｂ１は、芳香族、飽和又は不飽和非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員単環系であり、該環系は、Ｒ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ７は、ともにオキソであり、
或いは、隣接環原子における２つのＲ５は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、該環系は、Ｒ６により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、ともにオキソである］
の化合物又はその塩であって、以下の化合物
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［７−［［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−３−ピロリジニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アゼチジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（１，１−ジメチルエチル）ヘキサヒドロ−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−エチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
ヘキサヒドロ−４−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド；及び
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド
を除外した化合物又はその塩に関する。
特に指定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物及びその派生式の化合物（例えば、式（Ｉ−１）の化合物）、そのプロドラッグ、化合物の塩及び／又はプロドラッグ、化合物の水和物又は溶媒和物、塩及び／又はプロドラッグ、並びにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本来的に形成された部分（例えば、多形、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。
特に示さない限り、本発明において用いる表現は、以下の意味を有する。
「アルキル」は、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−又はイソプロピル、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルであり得る。Ｃ１〜６アルキルは、好ましくは直鎖又は分枝鎖Ｃ１〜４アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルが特に優先される。
「アルコキシ」、「ハロゲンアルキル」などの各アルキル部分は、特に直線性及び優先サイズに関して「アルキル」の上述の定義で述べたのと同じ意味を有するものとする。
「Ｃ３〜６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどの基を意味する。
例えば、Ａについて定義したように、「１回又は複数回」置換されている置換基は、好ましくは１〜３つの置換基により置換されている。
ハロゲンは、一般的にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素、塩素又は臭素である。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロ−２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル又は２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチルである。
本発明に関して、「１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜６員単環式芳香環系」としてのＡの定義は、フェニル又は５〜６員単環式ヘテロ環式芳香環系を含む。
本発明に関して、「１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい８〜１０員縮合二環式芳香環系」としてのＡの定義は、ナフチル又は８〜１０員ヘテロ環式芳香環系を含む。
本発明に関して、「芳香族、飽和又は不飽和非芳香族であってもよく、１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員単環系」としてのＢ１の定義は、３〜７員単環式芳香族又は非芳香族炭化水素基及び同じサイズの芳香族又は非芳香族ヘテロ環系を含む。
本発明に関して、「１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系」としての２つのＲ５の定義は、５〜７員単環式不飽和非芳香族炭化水素基又は５〜７員単環式ヘテロ環式不飽和非芳香環系を含む。すべての前記基／環系は、それらが縮合している芳香環系Ａと共有されている少なくとも１つの二重結合を含む。
ヘテロ環系の例は、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンである。
式Ｉの化合物は、光学的に活性な形態又は光学異性体の混合物の形態、例えば、ラセミ混合物又はジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得る。特に、不斉炭素原子（単数又は複数）が式Ｉの化合物及びそれらの塩に存在し得る。本明細書で別途規定しない限り、ラセミ混合物を含む、すべての光学異性体及びそれらの混合物は、本発明により含まれる。
本明細書で使用する「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、原子の配列及び立体配置が異なっている異なる化合物を意味する。また本明細書で使用する「光学異性体」又は「立体異性体」という用語は、本発明の所定の化合物に存在し得る様々な立体異性体の立体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。「キラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができないという特性を有する分子を意味するが、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を意味する。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために用いられる。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン−インゴルド−プレログ（Cahn-Ingold-Prelog）Ｒ−Ｓ表示法に従って示される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、Ｒ又はＳにより示すことができる。絶対立体配置が不明である分割化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の偏光面を回転させる方向（右又は左旋性）によって（＋）又は（−）と表すことができる。本明細書で述べた化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含む可能性があり、したがって、絶対立体化学により（Ｒ）−又は（Ｓ）−と定義することができる鏡像異性体、ジアステレオ異性体及び他の立体異性体を生ずる可能性がある。本明細書で別途規定しない限り、本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態及び中間体混合物を含むすべてのそのような可能な異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製又は従来の手法を用いて分割することができる。
化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ立体配置であり得る。
化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス立体配置を有し得る。
本発明の化合物（単数又は複数）の不斉原子（例えば、炭素又は同類のもの）は、ラセミ体又は鏡像異性体的に富化された状態で、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−立体配置で存在し得る。特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置で少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（対掌体）、ラセミ体又はそれらの混合物のように、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態であり得る。
異性体の得られる混合物はいずれも、成分の物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別晶出により、純粋又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に分離することができる。
最終生成物又は中間体の得られるラセミ体はいずれも、公知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて得られたそのジアステレオ異性体の塩の分離と光学的に活性な酸性又は塩基性化合物の遊離によって光学対掌体に分割することができる。特に、塩基性部分は、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸を用いて形成させた塩の例えば、分別晶出により本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために用いることができる。ラセミ生成物もキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
置換基の定義によって、式Ｉの化合物は、様々な互変異性体で存在し得る。式Ｉの化合物のすべての互変異性体は、本発明により含まれる。
本明細書で使用する「塩」又は「塩（複数）」という用語は、各化合物、例えば、本発明の化合物又は式ＩＩ−１の化合物の酸付加又は塩基付加塩を意味する。「塩（複数）」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、一般的に生物学的に又は他の点で望ましくないものでない塩を意味する。本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれらと同様の基の存在によって酸及び／又は塩基塩を形成することができ得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて生成させることができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
塩を得ることができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基を用いて生成させることができる。
塩を得ることができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属を含む。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から得られ、特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含む。
塩を得ることができる有機塩基は、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ若しくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩又は同類もの）と反応させることにより、或いはこれらの化合物の遊離塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、一般的に水若しくは有機溶媒中又は２種の溶媒の混合物中で行わせる。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体の使用が望ましい。さらなる適切な塩の一覧は、例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、(1985年)及びStahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002年）に見いだすことができる。
塩基性基と酸性基の両方が同じ分子に存在する場合、本発明の化合物は、分子内塩、例えば、両性イオン分子も形成し得る。
本明細書に示す式は、化合物の非標識形並びに同位体標識形も表すものとする。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が選択される原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含む。本発明は、本明細書で定義した様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくは撮像技術に、又は患者の放射線治療に有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に当業者に公知の従来の技術により又は以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製で述べるのと同様な方法により調製することができる。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）による置換は、代謝安定性がより大きいことに起因する一定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の延長又は必要投与量の低下又は治療係数の改善をもたらす可能性がある。これに関連して重水素が式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることは、理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であることが示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子について５２．５％の重水素の組込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組込み）の各指定された重水素原子の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒を同位体置換することができるもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
水素結合に対してドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含む本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる可能性がある。これらの共結晶は、公知の共結晶形成法により式（Ｉ）の化合物から調製することができる。そのような方法は、結晶化条件下で共結晶形成剤とともに式Ｉの化合物を粉砕するステップ、加熱するステップ、共昇華するステップ、共溶融するステップ又は溶液中で接触させるステップ及びそれにより形成された共結晶を単離するステップを含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号に記載されているものを含む。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に転換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物への加水分解、代謝などのインビボでの生理学的作用により化学的に修飾される活性又は不活性化合物である。プロドラッグを調製し、使用することに関わる適切性及び技術は、当業者により周知である。The Practice of Medicinal Chemistry、Ch. 31〜32（Wermuth編、Academic Press、San Diego、Calif.、2001年）を参照のこと。
さらに、それらの塩を含む、本発明の化合物は、それらの水和物の形で得ることもでき、或いはそれらの結晶化に用いられる他の溶媒を含む。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と本質的に又は設計により溶媒和物を形成する可能性があり、したがって、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形を含むものとする。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１種又は複数の溶媒分子との分子複合体を意味する。そのような溶媒分子は、受容者に対して無害であることが公知である、製薬技術分野で一般的に用いられているもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を意味する。その塩、水和物及び溶媒和物を含む、本発明の化合物は、本質的に又は設計により多形を形成する可能性がある。
式Ｉの化合物及び対応する中間化合物に存在する好ましい置換基、数値の好ましい範囲又はラジカルの好ましい範囲を以下に定義する。置換基の定義は、最終生成物並びに対応する中間体に適用される。置換基の定義は、随意に組み合せることができ、例えば、好ましい置換基Ａと特に好ましい置換基Ｒ１などである。
一実施形態において、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ５〜６シクロアルケニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、前記Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ５〜６シクロアルケニルは、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、又はＣ１〜４ハロゲンアルキルにより１回又は複数回置換されていてもよく、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ２が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニル、
又はＣ３〜６シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１が、酸素又は−Ｎ（Ｒ４）−であり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｐが１であり且つｑが１であり、
ｐが０であり且つｑが１であり、又は
ｐが０であり且つｑが０であり、
ｒが、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ３が、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルキル−アミノ−Ｃ１〜６アルキル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル、Ｃ２〜６アルキニル若しくはＣ２〜６ハロゲンアルキニル、
又はＣ３〜６シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、直接的に又はＣ１〜２アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成しており、
Ａが、５〜６員単環式又は８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｘ２−Ｒ６又は−Ｘ３−Ｂ１であり、
Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ１〜６シアノアルキル；Ｃ１〜６カルボキシアルキル；Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６アミノアルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル；アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノカルボニル−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル−Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ２〜６アルケニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルケニル；Ｃ２〜６アルキニル；Ｃ２〜６ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ３が、結合又はＣ１〜３アルキレンであり、Ｃ１〜３アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜４アルキルにより置換されていてもよいアミノ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基により置き換えられていてもよく、
Ｂ１が、芳香族、飽和又は不飽和非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員単環系であり、該環系は、同様にＲ７により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ７が、独立にハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ若しくはＣ１〜４ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ７は、ともにオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ５が、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、該環系は、同様にＲ８により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ８は、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル若しくはＣ１〜４アルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ８は、ともにオキソである
化合物であって、以下の化合物
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［７−［［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−３−ピロリジニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アゼチジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（１，１−ジメチルエチル）ヘキサヒドロ−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−エチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
ヘキサヒドロ−４−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド；及び
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド
を除外した化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルである化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がＣ３〜４アルキル又はＣ３〜５シクロアルキルである化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルである化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｒ１がイソプロピルである化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｍが１である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｍが２である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｎが０、１又は２であり、各Ｒ２が独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｎが０、１又は２であり、各Ｒ２が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｎが０である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が酸素である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルである化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが１であり且つｑが１である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが０であり且つｑが１である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｐが０であり且つｑが０である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｒが０、１又は２であり、各Ｒ３が独立にハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜６シクロアルキルであり、或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｒが０、１又は２であり、各Ｒ３が独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであり、或いは同じ炭素原子における２つのＲ３が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成している化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ｒが０である化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが５員単環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａがフェニルであり、前記フェニルがＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが９員縮合二環式芳香環系であり、前記環系が窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａが１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系が１〜４個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、Ａがナフチルであり、前記ナフチルがＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
各Ｒ５が独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、
Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ５が独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、
Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ａが、
から選択され、
Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが、独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−２が、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−５、Ｒ５−７及びＲ５−８のそれぞれが、独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−６が、水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−９、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１及びＲ５−１２のそれぞれが、独立に水素又はハロゲンである
化合物を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物であって、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである化合物を提供する。
実施形態Ｅ１において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１が、酸素であり、
ｐが１であり且つｑが１であり、
ｐが０であり且つｑが１であり、又は
ｐが０であり且つｑが０であり、
ｒが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ａが、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系が、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、
Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
化合物を提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｍが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｍが２である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｐが１であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｎが０である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｐが１であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｐが０であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ｐが０であり且つｑが０である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ａが
から選択され、
Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−５、Ｒ５−７及びＲ５−８のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−８が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−９、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１及びＲ５−１２のそれぞれが独立に水素又はハロゲンである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、ｍが１又は２であり、Ｘ１が酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ１が酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが水素であり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ１内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ１が酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが水素であり、Ｒ５−２がハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
実施形態Ｅ２において、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ１が、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｐが１であり且つｑが１であり、
ｐが０であり且つｑが１であり、又は
ｐが０であり且つｑが０であり、
ｒが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ａが、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系が、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、
Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
化合物を提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｍが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｍが２である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｐが１であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｎが０である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｐが１であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｐが０であり且つｑが１である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ｐが０であり且つｑが０である、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ａが
から選択され、
Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−５、Ｒ５−７及びＲ５−８のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ５−６が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ５−９、Ｒ５−１０、Ｒ５−１１及びＲ５−１２のそれぞれが独立に水素又はハロゲンである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、ｍが１又は２であり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが水素であり、Ｒ５−２が水素、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
前記実施形態Ｅ２内において、本発明は、Ｒ１がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｒ４が水素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ＡがＡ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが水素であり、Ｒ５−２がハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである、式Ｉの化合物をさらに提供する。
好ましい実施形態において、本発明は、以下の実施例で言及する式Ｉの１種若しくは複数の化合物又はその塩に関する。
本発明の適切な化合物のさらなる例は、以下の群Ｐから選択される化合物である。
群Ｐ：本発明の適切な化合物：
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
６−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸；
１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（シクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；若しくは
Ｎ−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
又はこれらの化合物の塩。
さらなる態様において、本発明はまた、式Ｉ−１の化合物の製造方法を提供する。式Ｉ−１の化合物は、スキーム１に記述されている以下の方法により得ることができる。
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式Ｉ−１の化合物は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ピリジンの存在下で、Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りであり、Ｒａが脱離基、例えば、クロロなどのハロゲン又は４−ニトロフェニルオキシである（好ましくはＲａは４−ニトロフェニルオキシである）式ＩＩ−１の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎが式Ｉのもとに定義されている通りである、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
さらなる態様において、本発明はまた、式Ｉ−２の化合物の製造方法を提供する。式Ｉ−２の化合物は、スキーム２に記述されている以下の方法により得ることができる。
Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式Ｉ−２の化合物は、カルボニルジイミダゾール、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン及び適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドの存在下で、Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式ＩＩ−２の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びｎが式Ｉのもとに定義されている通りである、式ＩＩＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
式Ｉのさらなる化合物又はそれらの前駆体は、得られた化合物の還元、酸化及び／又は他の官能基化により、且つ／又は場合によって存在する保護基（単数又は複数）の切断により、且つ式Ｉのそのようにして得ることができる化合物を回収することにより、スキーム１若しくは２に従って、記述されたように調製した式Ｉ−１若しくはＩ−２の化合物、又はそれらの前駆体（例えば、式ＩＩ−１、ＩＩ−２及び／又はＩＩＩの化合物）から得ることができる。式Ｉの化合物は、例えば、実施例で述べるさらなる従来の方法によっても調製することができ、該方法は、本発明のさらなる態様である。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物がプロドラッグからインビボでの生物変換により生成し得ることを企図する。
反応は、例えば、実施例で述べるような従来の方法により行わせることができる。
反応混合物の後処理及びそのようにして得ることができる化合物の精製は、公知の手順に従って行うことができる。
酸付加塩は、公知の方法で遊離塩基から生成させることができ、逆もまた同様である。
出発原料、例えば、式ＩＩ−１、ＩＩ−２及びＩＩＩの化合物は、公知であってもよいし、又は例えば、実施例で述べるような公知の化合物から出発して従来の方法により調製してもよい。
さらなる態様において、本発明はまた、式ＩＩ−１の化合物の製造方法を提供する。式ＩＩ−１の化合物は、スキーム３に記述されている以下の方法により得ることができる。
ステップ３．１： Ａ、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式Ｖ−１の化合物は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、また場合によって、適切な溶媒の存在下で、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式ＶＩＩ−１の化合物を、Ａが式Ｉのもとに定義されている通りであり、Ｒｂがハロゲン、例えば、クロロである、式ＶＩの化合物と反応させることにより得ることができる。
ステップ３．２： Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｒが式Ｉのもとに定義されている通りである、式ＩＩ−１の化合物は、適切な塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適切な溶媒、例えば、ピリジンの存在下で、Ｖ−１の化合物を、Ｒｃがハロゲン、例えば、クロロであり、Ｒａが脱離基、例えば、ハロゲン又は４−ニトロフェニルオキシである（好ましくはＲａは４−ニトロフェニルオキシである）式ＩＶの化合物と反応させることにより得ることができる。
さらなる態様において、本発明はまた、以下の式ＩＩ−１
［式中、ｐ、ｑ、ｒ及びＲ３は、式Ｉのもとに定義されている通りであり、Ｒａは、脱離基、例えば、クロロなどのハロゲン、又は
から選択される基であり、式中、Ｒ’は、水素又はニトロであり、好ましくは、Ｒａは、４−ニトロフェニルオキシであり、Ａは、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２は、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである］
の新規化合物又はその塩を提供する。
前記さらなる態様の一実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物であって、
ｐが１であり且つｑが１であり
ｐが０であり且つｑが１であり、又は
ｐが０であり且つｑが０であり、
ｒが、０、１又は２であり、各Ｒ２が、独立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロゲンアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロゲンアルコキシ又はＣ３〜４シクロアルキルであるか、或いは同じ炭素原子における２つのＲ２が、前記炭素原子と一緒になってＣ３〜４シクロアルキルを形成しており、
Ａが、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系が、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系が、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ５が、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、
Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
化合物を提供する。
前記さらなる態様の一実施形態において、本発明は、式ＩＩ−１の化合物であって、Ｒ１が、イソプロピルであり、ｍが、１であり、Ｘ１が、酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが、０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、Ａが、Ａ１であり、Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが、水素であり、Ｒ５−２が、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである化合物を提供する。
他の態様において、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与及び直腸投与などのような特定の投与経路用に製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤を含む固体の形態に、又は液剤、懸濁剤若しくは乳剤を含む液体の形態に調合することができる。医薬組成物は、滅菌などの通常の製薬工程にかけることができ、且つ／又は通常の不活性希釈剤、滑沢剤若しくは緩衝剤、並びに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤及び緩衝液などの佐剤を含み得る。
一般的に、医薬組成物は、有効成分並びに以下のものを含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール、また錠剤用に
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡混合物、及び／又は
ｅ）吸収剤、着色剤、着香料及び甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法によりフィルムコーティング又は腸溶コーティングを施すことができる。
経口投与用の適切な組成物は、錠剤、トローチ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物を含む。経口での使用を目的とする組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の方法により調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練され、味の良い製剤を提供するために甘味料、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種又は複数の助剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適する薬学的に許容される無毒性の賦形剤と混合された有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム並びに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされないか、又は消化管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより、より長い期間にわたる作用の持続をもたらすための公知の技術によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を用いることができる。経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、又は有効成分が水若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
一部の注射用組成物は、水性等張性液剤又は懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性乳剤又は懸濁剤から有利に調製される。前記組成物は、滅菌することができ、且つ／又は保存、安定化、湿潤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又は緩衝剤などの佐剤を含む。さらに、それらは、他の治療上有用な物質も含み得る。前記組成物は、それぞれ通常の混合、造粒又はコーティング法により調製され、約０．１〜７５％又は約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚通過を促進するための薬理学的に許容される吸収性溶媒を含む。例えば、経皮装置は、裏打部材、担体を場合によって含む化合物を含むリザーバー、長期間にわたり制御され、あらかじめ定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための場合による速度制御バリア、及び装置を皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態である。
例えば、皮膚及び眼への局所適用のための適切な組成物は、水剤、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は例えば、エアゾール若しくは同類のものによる送達用の噴霧可能製剤を含む。そのような局所送達システムは、例えば、皮膚癌の治療のために、例えば、日焼け止めクリーム剤、ローション剤、噴霧剤などとして予防的使用のために、皮膚適用に特に適している。したがって、それらは、当技術分野で周知の化粧用製剤を含め、局所における使用に特に適している。そのようなものは、可溶化剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤及び保存剤を含み得る。
本明細書で使用する局所適用は、吸入又は鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、乾燥散剤吸入器からの乾燥散剤（単独、混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物、又は例えば、リン脂質を含む混合成分粒子）、或いは適切な噴射剤を用いた又は用いない、加圧容器、ポンプ、噴霧機、噴霧器又はネブライザーからのエアゾール噴霧体の形で好都合に送達される。
水は特定の化合物の分解を促進する可能性があることから、本発明はさらに、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物及び剤形を提供する。
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条件を用いて調製することができる。無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製し、保存することができる。したがって、無水組成物は、好ましくは、それらを適切な製剤キットに含めることができるような、水への曝露を防止することが公知の材料を用いて包装される。適切な包装の例は、密封フォイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明はさらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種又は複数の助剤を含む医薬組成物及び剤形を提供する。本明細書で「安定化剤」と称するそのような助剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝液などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、任意及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、着香料、色素、当業者に公知であるような、そのような同様の材料及びそれらの組合せを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990年、1289〜1329頁を参照）。通常の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療用又は医薬組成物におけるその使用が企図される。
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、有用な薬理学的特性を示し、したがって、医薬品として有用である。
さらに、式Ｉの化合物は、例えば、Ｈ３受容体に関する研究にツール化合物として有用であり得る。
特に、式Ｉの化合物は、ヒトＨ３受容体においてＨ３受容体拮抗作用を示す。
本明細書で使用する「Ｈ３受容体アンタゴニスト」という用語は、Ｈ３受容体インバースアゴニスト及びＨ３受容体ニュートラルアンタゴニストを含む。
Ｈ３受容体拮抗作用は、例えば、本明細書で述べるように、例えば、細胞内ｃＡＭＰ濃度のアゴニスト誘発性の上昇の阻害の測定のような種々の方法を用いて、インビトロで例えば、組換えヒトＨ３受容体において測定することができる。
したがって、本発明の化合物は、Ｈ３受容体により媒介される障害の予防、治療又はその進行の遅延に有用であり得る。
Ｈ３受容体により媒介される障害は、例えば、以下のものであり得る。
ｉ）睡眠の障害及び昼間の過度の眠気を伴う覚醒、例えば、睡眠発作（例えば、脱力発作を伴う又は伴わない睡眠発作）、二次性睡眠発作症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、又は閉塞性睡眠時無呼吸症候群、
ｉｉ）疲労亢進又は過度傾眠を伴う障害又は状態、例えば、自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症又は慢性関節リウマチ）に関連する疲労；神経変性障害（例えば、パーキンソン病、多系統萎縮、シャイ−ドレーガー症候群又は進行性核上性麻痺）に関連する疲労；うつ病、燃え尽き症候群又は調節障害などの他の医学的状態又はそれらの治療に関連する疲労；疲労を伴うストレス関連障害、例えば、急性ストレス障害又は外傷後ストレス障害；癌関連疲労；化学療法関連疲労；交替勤務に関連する疲労；時差ぼけ；慢性疲労症候群；線維筋痛；感染後疲労；術後疲労又はめまい、
ｉｉｉ）認知障害を伴う障害又は状態、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、びまん性レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、ウィルソン病、前頭側頭認知症、他の形の器質性認知症又は器質性認知障害、多発性硬化症、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性気分障害、
ｉｖ）薬物乱用又は耽溺の障害（例えば、アルコール、コカイン、オピオイド、カンナビノイド、ニコチン又は乱用若しくは耽溺の可能性のある他の物質に関する）、
ｖ）非薬物乱用状態、例えば、病的ギャンブル、
ｖｉ）機能不全性摂食行動及び／又は代謝症候群に関連する障害、例えば、抗精神病薬関連体重増加、プラダー−ウィリー症候群、ムーン−バーデット−ビードル症候群、肥満、非定型うつ病、神経性過食症、又は過摂食障害、
ｖｉｉ）不安の亢進を伴う障害、例えば、全般性不安障害、社会不安障害、又はパニック障害など；
ｖｉｉｉ）他の神経精神又は神経障害、例えば、トゥレット症候群、一次性チック障害、二次チック障害、注意欠陥多動性障害、強迫性障害、頭痛障害（例えば、突発性片頭痛、慢性片頭痛、群発性頭痛又は緊張型頭痛）、神経細胞消失に関連する急性障害（例えば、脳卒中）、レム睡眠行動障害、むずむず脚症候群、又はてんかん、
ｉｘ）他の医学的状態又は障害、例えば、聴覚障害を伴う障害、めまい、メニエール病、痒み、掻痒症、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病、癌、アテローム動脈硬化症、アレルギー、又はアレルギー性鼻炎；
特に重要なことは、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群又は注意欠陥多動性障害の治療である。
上述の適応症（状態及び障害）について、適切な投与量は、例えば、用いる化合物、宿主、投与方法及び治療する状態の性質及び重症度によって異なる。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果は、約０．００１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１ｍｇ／ｋｇの１日投与量で得られることが示されている。大型哺乳動物、例えば、ヒトでは、本発明の化合物の指示される１日投与量は、約０．１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約４００ｍｇ、最も好ましくは約０．１〜約１００ｍｇの範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割量で投与される。
本発明による使用のために、本発明の化合物は、単独の活性薬として又は他の活性薬と併用して、任意の通常の方法で、例えば、経口で、例えば、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は非経口で、例えば、注射液剤若しくは懸濁剤の形態で投与することができる。本発明の化合物及び１種又は複数の他の治療上有効な薬剤を含む組合せ（combination）は、「本発明の組合せ」と称する。
睡眠発作の場合、本発明の化合物は、以下のものからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる：
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン、
ＭＡＯ−Ｂ阻害薬、例えば、セレギリン、
ガンマ−ヒドロキシ酪酸、及び
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート。
本発明の前記組合せは、睡眠発作の治療に有用である。
多発性硬化症に関連する疲労の場合、本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸類似体、例えば、フィンゴリモド、及び他の免疫抑制薬、例えば、プレドニゾロン又はメトトレキセートからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
パーキンソン病に関連する疲労の場合、本発明の化合物は、デカルボキシラーゼ阻害薬（例えば、ベンゼラジド（Benzerazid）又はカルビドパ）を含む若しくは含まない及び／又はカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（Methytransferase）阻害薬（例えば、エンタカポン又はトルカポン）を含む若しくは含まないＬ−ドパ；並びにドパミン受容体アゴニスト（例えば、ロピニロール又はペルゴリド）及びＭＡＯ−Ｂ阻害薬（例えば、セレギリン）からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
統合失調症に関連する認知障害の場合、本発明の化合物は、ハロペリドール、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アミスルピリド又はアリピラゾール（aripirazole）などの１種の抗精神病薬と少なくとも併用することができる。
アルツハイマー病に関連する認知障害の場合、本発明の化合物は、コリン作用薬、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、ドネペジル、リバスチグミン又はガランタミン及び抗グルタミン酸薬、例えば、メマンチンからなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
トゥレット症候群の場合、本発明の化合物は、
アルファ受容体アゴニスト、例えば、クロニジン、
抗精神病薬、例えば、フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、アリピラゾール又はリスペリドン、及び
ドパミン枯渇薬、例えば、テトラベナジン
からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
注意欠陥多動性障害の場合、本発明の化合物は、
ノルアドレナリン−ドパミン再取込み阻害薬、例えば、モダフィニル又はアルモダフィニル、
三又は四環系抗うつ薬、例えば、クロミプラミン、
精神刺激薬、例えば、メチルフェニデート、
ノルアドレナリン−セロトニン再取込み阻害薬、例えば、ベンラファキシン又はデュロキセチン、
選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、パロキセチン、及び
ノルアドレナリン再取込み阻害薬、例えば、レボキセチン又はアトモキセチン
からなる群から選択される１種の活性薬と少なくとも併用することができる。
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の予防に有用であり得る。
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の治療に有用であり得る。
本発明の化合物は、上述の状態及び障害の進行の遅延に有用であり得る。
上述の障害の治療における本発明の化合物の有用性は、下に示すものを含む一連の標準試験で確認することができる。
本発明の化合物のインビボ活性は、脳ヒスタミン放出に対する効果を測定すること（ヒスタミン代謝物テレメチルヒスタミンの定量）により且つ／又はＥＥＧ電極によりラットにおける覚醒に対する効果を試験することにより、評価することができる。
本発明の化合物は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される適応症の治療にとりわけ有用であり得る。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、薬剤としての、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる実施形態として、本発明は、治療法における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、治療法は、Ｈ３受容体の阻害により改善される疾患から選択される。他の実施形態において、疾患は、前述の一覧から選択される、例えば、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
他の実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体の阻害により改善される疾患を治療する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、疾患は、前述の一覧から選択され、例えば、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的反応、例えば、酵素又はタンパク質活性の低下又は阻害を引き起こす、或いは症状を改善する、状態を軽減する、疾患の進行を遅くする若しくは遅延させる、又は疾患などを予防する本発明の化合物の量を意味する。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与したとき、（１）（ｉ）Ｈ３受容体により媒介される、又は（ｉｉ）Ｈ３受容体の活性に関連する、又は（ｉｉｉ）Ｈ３受容体の異常な活性を特徴とする状態又は障害又は疾患を少なくとも部分的に軽減し、阻害し、予防し、且つ／又は改善するのに、或いは（２）Ｈ３受容体の活性を低下させる又は阻害するのに、或いは（３）Ｈ３受容体の発現を低下させる又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞又は組織又は非細胞性生物学的材料又は培地に投与したとき、Ｈ３受容体の活性を少なくとも部分的に低下させる又は阻害するのに、或いはＨ３受容体の発現を少なくとも部分的に低下させる又は阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
本明細書で使用する「対象」という用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は、哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども意味する。好ましい実施形態において、対象は、ヒトである。
本明細書で使用する「阻害」又は「阻害する」という用語は、所与の状態、症状又は障害又は疾患の低減又は抑制、或いは生物学的活性又は過程のベースライン活性の有意な低下を意味する。
本明細書で使用する、疾患又は障害を「治療する」又は「治療」という用語は、一実施形態において、疾患又は障害を改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発現を遅くすること又は停止させること又は低減すること）を意味する。他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、患者によって認識されるとは限らないものを含む少なくとも１つの物理的パラメーターを軽減又は改善することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）又は両方の面で疾患又は障害を調節することを意味する。さらに他の実施形態において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症又は発現又は進行を予防又は遅延させることを意味する。
本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対しては、有効成分（単数又は複数）約１〜１０００ｍｇ、又は約１〜５００ｍｇ若しくは約１〜２５０ｍｇ若しくは約１〜１５０ｍｇ若しくは約０．５〜１００ｍｇ若しくは約１〜５０ｍｇの単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はその組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の状態、治療する障害若しくは疾患又はその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患を予防し、治療し、又はその進行を阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上で列挙した投与量の特性は、インビトロ及びインビボ試験において、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は単離臓器、組織及びその標本を用いて実証できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、及びインビボで腸内に、非経口で、有利には静脈内に、例えば、懸濁液として又は水溶液で適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０−３モルから１０−９モルまでの範囲の濃度であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路によって、例えば、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、又は例えば、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、本明細書で述べるインビトロ及びインビボでの方法により評価することができる。
本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と同時に、又はその前又は後に投与することができる。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路により、別個に、或いは同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
以下の実施例は、本発明を例示するものであるが、それを限定するものではない。
略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＴＣ トリホスゲン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ｍｉｎ 分
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴分光測定法
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｒｔ 保持時間
ｒｔ 室温
ｔ−ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ条件（％＝容積パーセント）
方法Ａ（ＲｔＡ＝保持時間Ａ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１１０ ＳＱシステム；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂを０．２分間５％、Ｂを１．２分以内に９５％に増加；Ｂを１．５分間９５％、Ｂを０．０１分以内に５％に戻す；流量：１．８ｍｌ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ；オーブン温度：５０℃
方法Ｂ（ＲｔＢ＝保持時間Ｂ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１１０ ＳＱシステム；移動相：Ａ：水（０．０１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂを１．４分で５％〜９５％；流量：１．８ｍｌ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６＊５０ｍｍ、３．５μｍ；オーブン温度：５０℃
方法Ｃ（ＲｔＣ＝保持時間Ｃ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１１０ ＳＱシステム；移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：Ｂを０．２分間５％、Ｂを１．２分以内に９５％に増加、Ｂを１．６分間９５％、Ｂを０．０１分以内に５％Ｂに戻す；流量：１．８ｍＬ／分；カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３．５ｕｍ、５０＊４．６ｍｍ；オーブン温度：５０℃
方法Ｄ（ＲｔＣ＝保持時間Ｄ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ／６１３０ ＳＱシステム；移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：Ｂを１．０分以内に１％から９９％まで増加、Ｂを１分間９５％；流量：１．８ｍＬ／分；カラム：Ｍｅｒｃｋ ＲＰ−１８ｅ、２ｍｍ＊５０ｍｍ；オーブン温度：４０℃
１Ｈ ＮＭＲ機器：
Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）
実施例１．１：１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ａ）
ａ）６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ）中６−クロロニコチンアミド（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液にピペリジン−４−オール（３．２ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で８ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（５．３ｇ、７５％）を黄色がかった固体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＢ＝１．３９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．１］
ｂ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル４−ニトロフェニルカーボネート
ピリジン（１０ｍＬ）中６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ニコチンアミド（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（６．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で２ｈ撹拌してから減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜２０：１）により精製して、表題化合物（３ｇ、５０％）を白色固体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＢ＝１．７９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．０］
ｃ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ピリジン（５０ｍｌ）中１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル４−ニトロフェニルカーボネート（３．０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソプロピルピペラジン（１．０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０℃で２ｈ撹拌してから濃縮乾固した。残留物をさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜５：１）により精製して、表題化合物を白色固体（１．４６ｇ、５０％）として得た。ＭＰ：２００．１〜２０３．６℃。［1H NMR(DMSO, 500MHz): δ 8.61(d, J=2Hz, 1H), 7.95(dd, J=2.5Hz, 9Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.87(d, J=9.5Hz, 1H), 4.83(m, 1H), 3.90-3.85(m, 2H), 3.54-3.49(m, 2H), 3.34(s, 4H), 2.67-2.64(m, 1H), 2.38(m, 4H), 1.89-1.85(m, 2H),1.58-1.54(m.2H), 0.95(d, J=6.5Hz, 6H);ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．６１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．３］
実施例２．１：１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ｂ）
ａ）６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中６−クロロニコチンアミド（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びピロリジン−３−オール（０．８７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下において１２５℃で２４ｈ撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、表題化合物（０．１４５ｇ、７０％）を黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．２３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１］
ｂ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（０．２７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下において室温で２４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、表題化合物（０．１１ｇ、３０％）を黄色の液体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１］
ｃ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−ピロリジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソプロピルピペラジン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下において室温で２４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによりさらに精製した後、表題化合物を黄色固体（３６ｍｇ、１０％）として得た。［1H NMR(500MHz, CDCl3) δ8.60(d, 1H), 7.94(dd, 1H), 7.72(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.48(d, 1H), 5.25(s, 1H), 3.66(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.31(m, 4H), 2.63(m, 1H), 2.36(m, 4H), 2.21(m, 1H), 2.10(m, 1H), 0.92(d, 6H, J=6.5Hz);ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．５８分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２］
実施例３．１：１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ｃ）
ａ）６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
ＤＭＦ（５ｍｌ）中６−クロロニコチンアミド（０．１６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール（７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下においてＫ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を窒素下において１２５℃で２４ｈ撹拌した。すべての出発原料が消費された後、反応混合物を周囲温度に冷却した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、表題化合物（５０ｍｇ、２５％）を黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝０．８１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．１］
ｂ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート
窒素下においてＤＣＭ（５ｍＬ）中６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（０．２０ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下において室温で２４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、表題化合物（３６ｍｇ、１０％）を黄色の液体として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．０］
ｃ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
窒素下においてＤＣＭ（５ｍＬ）中１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−アゼチジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート（０．３６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に１−イソプロピルピペラジン（０．１３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ２下において室温で２４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をろ過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣによりさらに精製した後、表題化合物（３５ｍｇ、１０％）を黄色固体として得た。［1HNMR(500MHz, CDCl3) δ8.58(d, 1H), 7.96(dd, 1H), 7.76(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.41(d, 1H), 5.21(m, 1H), 4.32(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.41(m, 4H), 2.65(m, 1H), 2.40(m, 4H), 0.95(d, 6H);ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．５９分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．２］
実施例４．１：Ｎ−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（方法Ｄ）
ａ）１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌された６−クロロニコチンアミド（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中溶液に４−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジンアミン（２７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流下で４８ｈ撹拌した。固体をろ過により収集し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。減圧下で乾燥した後、表題化合物を白色固体（４００ｍｇ、９８％）として得た。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝１．７１分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１］
ｂ）６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの撹拌溶液（９ｍｌ、３Ｎ）に１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ）を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。固体をろ過により収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色固体を得た（３００ｍｇ、９４％）。［ＬＣＭＳ ＲｔＡ＝０．８５分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．１］
ｃ）Ｎ−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド
冷却された６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液（０〜５℃）にＤＩＰＥＡ（６４５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１ｈ撹拌した後、１−イソプロピルピペラジン（１５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１６ｈにわたり室温に加温した。粗混合物をセライトによりろ過し、ろ液を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３０ｍｇ、８％）を灰色がかった白色固体として得た。［1HNMR(400MHz, DMSO-d6) δ 8.60(d, 1H), 7.94(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.10(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.21(d, 1H), 4.37(d, 2H), 3.65(m, 1H), 3.23(t, 4H), 2.94(t, 2H) 2.62(m, 1H), 2.34(t, 4H), 1.78(d, 2H), 1.36(m, 2H), 0.96(d, 6H);ＬＣＭＳ ＲｔＢ＝１．５３分、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２］
実施例１．１８：１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ｅ）
ａ）（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中ＬｉＡｌＨ４（１．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ２雰囲気下において０〜５℃で６−クロロニコチン酸メチル（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で３ｈ撹拌してから、１５％ＮａＯＨ及び水で失活させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）によりろ過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物を黄色油（１ｇ、７０％）として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝１４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｂ）５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロピリジン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中（６−クロロピリジン−３−イル）メタノール（８００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１０００ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（４５５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４ｈ撹拌した。混合物を真空中で最初の容量の約１／４に濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水、水性５％ＫＨ２ＰＯ４（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を無色油（８００ｍｇ、５４％）として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．８９分、ｍ／ｚ ２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｃ）１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
トルエン（２０ｍＬ）中５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−クロロピリジン（６５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで５分間脱気し、続いて、ピペリジン−４−オール（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＫ（４２６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下において９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物を暗色の油（６２０ｍｇ、７６％）として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．５９分、ｍ／ｚ ３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｄ）１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−オール（２５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＢＴＣ（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１ｈ撹拌してから、１−イソプロピルピペラジン（１２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）溶液及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物を黄色油（３５０ｍｇ、７４％）として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．９５分、ｍ／ｚ ４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｅ）１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中１−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（４７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中ＴＢＡＦ（４ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を加え、混合物を室温で４８ｈ撹拌した。混合物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、所望の生成物を黄色固体（５０ｍｇ、１４％）として得た。1H NMR(400MHz, MeOD-d4): δ 8.09(d, J=2.4Hz,1H) 7.61(dd,1H), 6.89(d, J=8.8Hz, 1H), 4.91(m, 1H), 4.50(s, 2H), 3.84(m, 2H), 3.43〜3.52(m, 6H), 2.74(m, 1H), 2.52(m, 4H), 2.00(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.11(d, J=6.4Hz, 6H)。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．４分、ｍ／ｚ ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
実施例２．４：１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート（方法Ｆ）
ａ）５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中５−クロロピコリノニトリル（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール塩酸塩（２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６ｈ撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解した。固体をろ過により除去し、ろ液を濃縮して、粗生成物（２．０ｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．１９分、ｍ／ｚ １９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｂ）５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド
Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）中５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル（２．７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。沈殿物をろ過により収集し、ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物（２．２ｇ、７４％）を黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．０５分、ｍ／ｚ ２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｃ）１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−ニトロフェニルカーボネート
ピリジン（３０ｍＬ）中５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリンアミド（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（１．４６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。沈殿物をろ過により収集し、ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して、所望の化合物（１．０ｇ、５６％）を浅黄色固体として得た。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．４８分、ｍ／ｚ ３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
ｄ）１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
ピリジン（５ｍＬ）中１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル−４−ニトロフェニルカーボネート（１７１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピルピペラジン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２ｈ撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により精製して、所望の化合物（２０ｍｇ、１３％）を浅黄色固体として得た。1HNMR（400MHz, MeOD）: δ 7.96(m, 2H) 7.01(m, 1H), 5.39(s, 1H), 3.70(m, 1H), 3.46〜3.55(m, 7H), 2.69(m, 1H), 2.50(br, 4H), 2.29(m, 2H), 1.06(d, J=6.4, 6H)。［ＬＣＭＳ：ＲｔＡ＝１．３３分、ｍ／ｚ ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋］
表１に式（Ｉ）の化合物を示す。実施例１．１〜１．１７、１．１９〜１．３１、１．３３〜１．５４及び１．５６〜１．９５は、方法Ａにより合成し、実施例２．１〜２．３は、方法Ｂにより合成し、実施例３．１〜３．３は、方法Ｃにより合成し、実施例４．１は、方法Ｄにより合成し、実施例１．１８、１．３２及び１．５５は、方法Ｅにより合成し、実施例２．４は、方法Ｆにより合成した。
生物学的試験
１．１ インビトロ試験
Ａ）有効性の評価
本発明の化合物のＨ３受容体アンタゴニストとしての有効性は、ヒトＨ３受容体を発現するＣＨＯ細胞（ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＣ０９６８４０；Strausberg RLら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99巻(26号)、16899〜16903頁、2002年）においてＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰキット（ＰＥ＃ＴＲＦ０２６３）を用いて（Ｒ）−アルファ−メチルヒスタミン媒介性ｃＡＭＰ産生の阻害を測定することにより評価することができる。
プロトコール：
１．刺激緩衝液（３０ｍｌ）の調製：２９．４ｍｌのＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ＃１４０２５）、１５０μｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ＧＩＢＣＯ＃１５６３０）、３０μｌの５００ｍＭ ＩＢＭＸ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ＃４１０９５７）及び４００μｌの７．５％ＢＳＡ（ＧＩＢＣＯ＃１０４３８−０２６）
２．アッセイプレートの調製：各種濃度の本発明の化合物（０．０１〜１０００ｎＭ）、Ｈ３陽性対照及びｃＡＭＰ校正標準；３ｍＭフォルスコリン（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ＃３４４２７０）；５μＭ（Ｒ）−アルファ−メチルヒスタミン（Ｈ３受容体アゴニスト）；１％ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ＃Ｄ２６５０）；総容量：９５ｎｌ
３．細胞溶液の調製：刺激緩衝液により細胞を収集する、最終密度：１００，０００細胞／ｍｌ
４．反応：（ａ）１０μｌの細胞溶液をアッセイプレートに移し、（ｂ）６００ｒｐｍで３分間遠心分離し、室温で５０分間インキュベートし、（ｃ）５μＬの４×Ｅｕ−ｃＡＭＰトレーサー溶液（６０μｌのＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー保存溶液＋２．９４ｍｌのｃＡＭＰ検出緩衝液）及び５μＬの４×ＵＬｉｇｈｔ（商標）−抗ｃＡＭＰ溶液（２０μｌのＥｕ−ｃＡＭＰトレーサー保存溶液＋２．９８ｍｌのｃＡＭＰ検出緩衝液）をアッセイプレートに加える。
５．ＥｎＶｉｓｉｏｎでプレートを読み取る：フラッシュエネルギー：１００％；励起フィルター：１１１ＵＶ２ ３２０；発光フィルター：２０３（Ｅｕ６１５）及び２０５（ＡＰＣ６６５）；レーザーフラッシュの数：２０；ウインドウ：１００μｓ；レーザーミラーモジュール：４４５又は４４６；レーザーサイクル：１６，６００μｓ
６．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍによるデータ解析：ｌｏｇ（化合物濃度）対反応；可変勾配
Ｂ）親和性の評価
Ｈ３受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトＨ３受容体を含む膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＥＳ−３９２−Ｍ４００ＵＡ；ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２．２；Hill SJら、International Union of Pharmacology XIII. Classification of histamine receptors、Pharmacol Rev、49巻(3号)、253〜278頁、1997年）への放射性配位子［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃ＮＥＴ１０２７２５０ＵＣ）の結合の置換を測定することにより評価することができる。
プロトコール
１．結合アッセイ緩衝液（５００ｍｌ）の調製：２５ｍｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５（インビトロｇｅｎ、＃１５５６７−０２７）、２．５ｍｌの１Ｍ ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、＃Ｍ１０２８−１００ＭＬ）、４７２．５ｍｌのｄｄＨ２Ｏ
２．化合物の連続希釈：希釈は、化合物希釈プレート上でＢｉｏＴｅｋ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎにより行った。化合物濃度は５又は１０μＭから開始、３又は５倍連続希釈による１０ポイント用量設定
３．２×膜溶液（２５ｍｌ）の調製：１．２５ｍｌのヒトヒスタミンＨ３受容体保存溶液、２３．７ｍｌのアッセイ緩衝液
４．［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミンの２×溶液（２５ｍｌ）の調製：４．２７μｌの［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン保存溶液、２５ｍｌのアッセイ緩衝液
５．アセンブル結合反応：（ａ）１μｌの化合物溶液、１μｌの１００％ＤＭＳＯ及び１μｌの１Ｍ（Ｒ）（−）−α−メチルヒスタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｈ１２８）を室温で反応プレートに移し、（ｂ）５０μｌの２×タンパク質溶液を反応プレートに移し、（ｃ）４９μｌの２×放射性配位子溶液を反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９６ウエルＥＩＡ／ＲＩＡプレート；Ｓｉｇｍａ、＃ＣＬＳ３７９７）に移す。
６．反応プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）−Ａフィルム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃６００５１８５）で覆い、２８℃で１２０分間インキュベートする。Ｚｅｂａ Ｓｐｉｎ Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ Ｐｌａｔｅｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃８９８０８）を１２０分間にわたり室温に平衡化する。
７．ろ過プレートの底部からシール材料を除去する。プレートを洗浄プレート上にのせる。１０００ｇで２分間遠心分離して、室温の保存緩衝液を除去する。
８．７０μｌの結合反応物を反応プレートからろ過プレートに移す。ろ過プレートを収集プレートの上部にのせる。プレートアセンブリを１０００ｇで２分間遠心分離して、結合放射性配位子を含むタンパク質を収集する。２００μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、＃６０１３６４１−１Ｌ）を収集プレートの各ウエルに加える。プレートをＴｏｐＳｅａｌ（商標）−Ａフィルムで覆う。
９．Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ ２４５０でプレートを読み取る。機器の設定：計数モード：ＣＰＭ、計数時間：２分
１０．データ解析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ：ｌｏｇ（化合物濃度）対反応；可変勾配。Ｋｉは、Ｃｈａｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ：Ｋｉ＝ＩＣ５０／｛１＋（［放射性配位子］／Ｋｄ）｝に基づいて計算する。
表２にヒトＨ３受容体に対する本発明の化合物の上述の有効性／親和性評価からのＫｉ値を示す。
Ｃ）逆アゴニスト活性の評価
逆作動活性の評価のために、ＧＴＰγＳアッセイを用いることができる（Laitinen JT及びJokinen M、J Neurochem、71巻(2号)、1998年、808〜816頁）。
表３に逆アゴニスト活性評価によるデータを示す。「１０μＭにおける反応％」は、１０μＭの本発明の化合物の存在下での基礎Ｈ３受容体活性の阻害を示す。アンタゴニストモードは、アゴニストとしての３０ｎＭの（Ｒ）−アルファ−メチルヒスタミンを用いて試験した。同様に、「１０μＭにおける阻害％」は、１０μＭの本発明の化合物の存在下でのアゴニスト誘導性Ｈ３受容体活性の阻害を示す。
１．２ インビボ試験
Ａ）脳ｔｅｌｅ−メチルヒスタミンレベルに対する効果
本発明の化合物を２０％２−ヒドロキシル−ベータ−シクロデキストラン（ＨＢＣ）に溶解し、次いで、溶液中に懸濁物質がほとんど又は全く存在しなくなるまで、短時間音波処理した。動物（８週齢の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット）に、ＣＯ２を用いて屠殺する１時間前又は他のより前の時点で試験化合物を経口投与した。
血液試料の採取：心腔から血液試料を採取するために、心臓穿刺を行った。血液凝固を避けるために、採取血液をＥＤＴＡ−Ｋ２ ２０μｌ／ｍｌと直ちに混合した。次いで、管内の血液試料を遠心分離し（１５分、６０００ｒｐｍ）、血漿を新しい管に移し、次いで、−７０℃冷凍庫で保存するまで、ドライアイス中に一時的に保持した。
ＣＳＦの採取：ＣＳＦ試料を動物の大後頭孔から採取し（＃０．５静脈注射用針を用いて）、ＣＳＦ試料をドライアイス中に保持した。
脳組織の採取：ラット脳を頭蓋から摘出し、最初に氷冷生理食塩水ですすいだ。下に氷をおいたペトリ皿の上で前頭皮質を脳の残りの部分から分離した。前頭皮質の湿重量を量り、直ちに記録した。次いで、前頭皮質試料を−７０℃冷凍庫に移すまでドライアイス中に保持した。
ｔｅｌｅ−メチルヒスタミンの生物学的分析法及び化合物：
・ 機器：Ａｇｉｌｅｎｔ ６４１０、３連四重極質量分析計
・ マトリックス：ラット血漿、前頭皮質ホモジネート及び脳脊髄液（ＣＳＦ）
・ 分析物：Ｈ３化合物
・ 内部標準：デキサメタゾン
ＨＰＬＣ条件 移動相Ａ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ−０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ
カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、５μｍ）
流量：０．４５ｍＬ／分、温度：４０℃
ＭＳ条件：
ＥＳＩ：ポジティブイオン
ＭＲＭ検出
デキサメタゾン：［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ ３９３．３→３７３．２；ＣＥ：４；フラグメンター：１１０
試料の調製：
前頭皮質：脳試料を３倍容量（ｖ／ｗ）のホモジナイジング溶液（ＥｔＯＨ：ＰＢＳ＝８５：１５）を用いてホモジナイズし、次いで、１２，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。脳ホモジネート試料の３０μＬの上清を３０μＬの内部標準（デキサメタゾン、３００ｎｇ／ｍＬ）とともに、続いてタンパク質の沈殿のための１５０μＬのＡＣＮを加えた。混合物をボルテックスで２分間混合し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。５μＬの上清を分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
血漿及びＣＳＦ：３０μＬの試料のアリコートを３０μＬの内部標準（デキサメタゾン３００ｎｇ／ｍＬ）とともに、続いてタンパク質の沈殿のための１５０μＬのＡＣＮを加えた。混合物をボルテックスで２分間混合し、１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。５μＬの上清を分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
表４に脳内のｔｅｌｅ−メチルヒスタミンレベルの測定のデータを示す。
Ｂ）覚醒に対する効果
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｙラット（２８０〜３２０ｇ）を２２±０．５℃の周囲温度と６０±２％の相対湿度及び自動制御１２ｈ明／１２ｈ暗周期（０７：００時に点灯、照度≒１００ルックス）のもとに個別収容した。動物に飼料及び水を自由に摂取させた。
ＥＥＧ記録装備、ポリグラフ記録及び覚醒状態解析：ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で、ラットに睡眠ポリグラフ記録（Huangら、J Neurosci、23巻、5975〜5983頁、2003年）用のＥＥＧ及び筋電図（ＥＭＧ）電極を慢性的に埋め込んだ。２本のステンレススチールネジ（直径１ｍｍ）ＥＥＧ電極（第１のネジ：前後（ＡＰ）、＋２ｍｍ；左右（ＬＲ）、−２ｍｍ；及び第２：ＡＰ、−２ｍｍ；ＬＲ、−２ｍｍ、ブレグマからＡＰ、ラムダからＬＲ）及び参照電極（ＥＥＧネジ側と反対、ＡＰ、＋３ｍｍ；ＬＲ、３ｍｍ）を外科的に埋め込み、頭蓋への固定のために３本のステンレススチールネジを用いた。２本の絶縁ステンレススチール製のテフロン被覆ワイヤーを両僧帽筋に両側性に入れ、ラットのＥＭＧ電極とした。すべての電極をマイクロコネクタに取り付け、歯科用セメントで頭蓋に固定した。
ＥＥＧ及びＥＭＧ記録は、ラットの行動及び移動が制限されないように設計されたスリップリングにより行った。８日の回復期間の後、ラットを透明バレル内に個別収容し、ポリグラフ記録の前の３〜４日間記録ケーブルに慣れさせた。
自然睡眠−覚醒周期の試験のために、各動物を明期の終了の午後１９：００時から開始して２４ｈ記録した。次に動物は、睡眠−覚醒パラメーターが７２ｈ記録された、試験の薬理学的段階に入った。最初の２４ｈ中に収集されたデータはまた、第２実験日のベースライン比較データとした。
皮質ＥＥＧ及びＥＭＧシグナルを増幅し、フィルターにかけ（ＥＥＧ、０．５〜３０Ｈｚ；ＥＭＧ、２０〜２００Ｈｚ）、１２８Ｈｚのサンプリング速度でデジタル化し、ＳＬＥＥＰＳＩＧＮ（Ｋｉｓｓｅｉ Ｃｏｍｔｅｃ、Ｎａｇａｎｏ、Ｊａｐａｎ）を用いて記録した。完了したとき、ポリグラフ記録は、標準的基準（Huangら、Nat Neurosci、8巻、858〜859頁、2005年）に従ってＳｌｅｅｐＳｉｇｎにより覚醒、ＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠として４秒エポックによりオフラインで自動的に評価された。最終ステップとして、必要な場合、定義された睡眠−覚醒ステージを視覚的に検討し、補正した。ＥＥＧパワー密度曲線を薬物投与後の４ｈ中の各ステージについてプロットした。各０．２５Ｈｚビンのパワーを睡眠又は覚醒ステージにわたって平均し、総パワー（０．２５〜２５Ｈｚ）から各ビンの百分率を計算することによって群として標準化した。
薬物治療（pharmacological treatment）：供試化合物である、カフェイン（陽性参照化合物）又は本発明の化合物は、２０％２−ヒドロキシル−ベータ−シクロデキストラン（ＨＢＣ）に溶解して調製した。媒体投与日には、すべての動物に媒体を午前９：００時に投与した。薬物投与日には、試験化合物、カフェイン又は媒体を午前９：００時に投与した。その後、連続記録を第３日まで維持した。所定の容量を口腔又は腹腔内に２ｍｌ／ｋｇで注射した。各用量についてラットの独立した群を用いた（ｎ＝ラット８匹/群）。
睡眠−覚醒の量、睡眠／覚醒ステージ移行数並びに明／暗期における睡眠／覚醒発作（bouts）の数及び持続時間の経時的変化を、各動物をそれ自体の対照とした、対応のあるｔ検定により解析した。
表５にラットにおける覚醒の増加パーセントの測定のデータを示す。日付（date）は、化合物の経口投与後の最初の４時間について示す。
一実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体を阻害する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む方法を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
さらなる実施形態において、本発明は、対象におけるＨ３受容体の異常な活性を特徴とする障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｈ３受容体調節シグナル伝達の不規則性に関連する対象における障害又は疾患の治療のための、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。好ましくは、前記障害又は前記疾患は、睡眠発作、多発性硬化症に関連する疲労、パーキンソン病に関連する疲労、統合失調症に関連する認知障害、アルツハイマー病に関連する認知障害、軽度認知障害、トゥレット症候群及び注意欠陥多動性障害、とりわけ睡眠発作から選択される。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 以下の式Ｉ
［式中、
Ｒ １ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ５〜６ シクロアルケニル又はＣ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ １〜４ アルキルであり、前記Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル又はＣ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ １〜４ アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル又はＣ １〜４ アルコキシにより１回又は複数回置換されていてもよく、前記Ｃ ３〜６ シクロアルキル又はＣ ５〜６ シクロアルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロゲンアルキル、Ｃ １〜４ ヒドロキシアルキル又はＣ １〜４ アルコキシにより１回又は複数回置換されていてもよく、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ ２ は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロゲンアルキル、Ｃ １〜６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキル、アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ アルキル−アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ハロゲンアルコキシ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜６ アルキル）アミノ、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル若しくはＣ ２〜６ ハロゲンアルキニルであり、
又はＣ ３〜６ シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ ３〜６ シクロアルキルは、直接的に又はＣ １〜２ アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ ３〜６ シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ ２ は、前記炭素原子と一緒になってＣ ３〜６ シクロアルキルを形成しており、
Ｘ １ は、酸素又は−Ｎ（Ｒ ４ ）−であり、
Ｒ ４ は、水素、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル又はＣ ３〜６ シクロアルキル−Ｃ １〜２ アルキルであり、
ｐは１であり且つｑは１であり、
ｐは０であり且つｑは１であり、又は
ｐは０であり且つｑは０であり、
ｒは、０、１、２、３又は４であり、
各Ｒ ３ は、独立にハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロゲンアルキル、Ｃ １〜６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキル、アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜４ アルキル−アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ−Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ アルコキシ、Ｃ １〜６ ハロゲンアルコキシ、Ｃ １〜６ アルキルアミノ、ジ（Ｃ １〜６ アルキル）アミノ、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ ハロゲンアルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル若しくはＣ ２〜６ ハロゲンアルキニルであり、
又はＣ ３〜６ シクロアルキルであり、１個の炭素原子は、酸素原子により置き換えられていてもよく、Ｃ ３〜６ シクロアルキルは、直接的に又はＣ １〜２ アルキレンを介してメチレンに結合していてもよく、Ｃ ３〜６ シクロアルキルは、ハロゲンにより１回又は複数回置換されていてもよく、
或いは同じ炭素原子における２つのＲ ３ は、前記炭素原子と一緒になってＣ ３〜６ シクロアルキルを形成しており、
Ａは、５〜６員単環式又は８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ ５ により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ ５ は、独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｘ ２ −Ｒ ６ 又は−Ｘ ３ −Ｂ １ であり、
Ｘ ２ は、結合、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、Ｃ １〜４ アルキルにより置換されていてもよいアミノ、−Ｎ（Ｒ ａ ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｂ ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ｃ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｄ ）−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択され、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ は、それぞれ独立に水素又はＣ １〜４ アルキルであり、
Ｒ ６ は、Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜６ ハロゲンアルキル；Ｃ １〜６ シアノアルキル；Ｃ １〜６ カルボキシアルキル；Ｃ １〜６ ヒドロキシアルキル；Ｃ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルキルカルボニル−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルコキシカルボニル−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルキルカルボニルオキシ−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜６ アミノアルキル；Ｃ １〜４ アルキルアミノ−Ｃ １〜６ アルキル；ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノ−Ｃ １〜６ アルキル；アミノカルボニル−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルキルアミノカルボニル−Ｃ １〜６ アルキル；ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノカルボニル−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルキルカルボニルアミノ−Ｃ １〜６ アルキル；Ｃ １〜４ アルキルアミノスルホニル−Ｃ １〜６ アルキル；ジ（Ｃ １〜４ アルキル）アミノスルホニル−Ｃ １〜６ アルキル；
Ｃ ２〜６ アルケニル；Ｃ ２〜６ ハロゲンアルケニル；Ｃ ２〜６ アルキニル；Ｃ ２〜６ ハロゲンアルキニルであり、
Ｘ ３ は、結合又はＣ １〜３ アルキレンであり、Ｃ １〜３ アルキレンの１個の炭素原子は、カルボニル、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、Ｃ １〜４ アルキルにより置換されていてもよいアミノ、Ｎ（Ｒ ｅ ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ｆ ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ ｇ ）−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｓ（Ｏ） ２ −Ｎ（Ｒ ｈ ）−及び−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−から選択される基により置き換えられていてもよく、
Ｒ ｅ 、Ｒ ｆ 、Ｒ ｇ 及びＲ ｈ は、それぞれ独立に水素又はＣ １〜４ アルキルであり、
Ｂ １ は、芳香族、飽和又は不飽和非芳香族であってもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員単環系であり、前記環系は、Ｒ ７ により１回又は複数回置換されていてもよく、
各Ｒ ７ は、独立にハロゲン、シアノ、Ｃ １〜４ アルキル、Ｃ １〜４ ハロゲンアルキル、Ｃ １〜４ アルコキシ若しくはＣ １〜４ ハロゲンアルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ ７ は、ともにオキソであり、
或いは隣接環原子における２つのＲ ５ は、前記環原子と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい縮合５〜７員単環式不飽和非芳香環系を形成し、前記環系は、Ｒ ８ により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ ８ は、独立にハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル若しくはＣ １〜４ アルコキシであるか、又は同じ環原子における２つのＲ ８ は、ともにオキソである］
の化合物又はその塩であって、以下の化合物
Ｎ−［（３Ｒ）−１−［７−［［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］−３−ピロリジニル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−アゼチジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−シクロペンチル−Ｎ−［１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−ピロリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
４−（１，１−ジメチルエチル）ヘキサヒドロ−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−エチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
ヘキサヒドロ−４−メチル−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−カルボキサミド；
４−（２，２−ジフルオロエチル）−Ｎ−［１−（２−ピリミジニル）−４−ピペリジニル］−１−ピペラジンカルボキサミド；
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキサミド；及び
Ｎ−（１−（４−アセチルフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキサミド
を除外した化合物又はその塩。
［２］ Ｘ １ が酸素である、上記［１］に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
［３］ ｐが１であり且つｑが１である、上記［１］又は［２］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
［４］ Ｒ １ がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、ｍが１である、上記［１］から［３］のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
［５］ Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ ５ により１回又は複数回置換されていてもよい、上記［１］から［４］のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
［６］ Ｒ １ がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ １ が酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、Ａが
であり、
Ｒ ５−１ 、Ｒ ５−３ 及びＲ ５−４ のそれぞれが水素であり、
Ｒ ５−２ がハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 又は−Ｘ ２ −Ｒ ６ であり、Ｘ ２ が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ ６ がＣ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロゲンアルキル又はＣ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキルである
上記［１］に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
［７］ １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
６−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸；
１−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（シクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；及び
Ｎ−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
又はこれらの化合物の塩
からなる群から選択される、上記［１］に記載の式Ｉの化合物。
［８］ 治療有効量の上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［９］ 治療有効量の上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物及び１種又は複数の治療上有効な薬剤を含む組合せ。
［１０］ 対象におけるＨ３受容体活性を阻害する方法であって、治療有効量の上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
［１１］ 対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物を対象に投与するステップを含む、方法。
［１２］ 薬剤として使用するための、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］ 対象におけるＨ３受容体により媒介される障害又は疾患の治療のための、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１４］ 対象におけるＨ３受容体の異常な活性を特徴とする障害又は疾患の治療のための、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［１５］ 式ＩＩ−１
［式中、ｐ、ｑ、ｒ及びＲ ３ は、式Ｉのもとに定義されている通りであり、Ｒ ａ は、脱離基であり、Ａは、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ ５ により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ ５ は、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 又は−Ｘ ２ −Ｒ ６ であり、Ｘ ２ は、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ ６ は、Ｃ １〜６ アルキル、Ｃ １〜６ ハロゲンアルキル又はＣ １〜４ アルコキシ−Ｃ １〜６ アルキルである］
の化合物又はその塩。

Claims (12)

  1. 以下の式Ｉ
    ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル又はＣ３〜６シクロアルキルであり、前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシル又はＣ１〜４アルコキシにより１回又は複数回置換されていてもよく、
    ｍは、１又は２であり、
    ｎは、０であり、
    Ｘ １は、酸素であり、
    ｐは１であり且つｑは１であり、
    ｐは０であり且つｑは１であり、又は
    ｐは０であり且つｑは０であり、
    ｒは、０であり、
    Ａは、５〜６員単環式又は８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、前記環系は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、
    各Ｒ５は、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｘ２−Ｒ６又は−Ｘ３−Ｂ１であり、
    Ｘ２は、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ）−又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、
    Ｒ ｂ は、水素又はＣ１〜４アルキルであり、
    Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル；Ｃ１〜６ハロゲンアルキル；Ｃ １〜６ヒドロキシアルキル；又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｘ３は、結合又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｆ）−であり、
    Ｒ ｆ は、水素であり、
    Ｂ１は、芳香族、飽和又は不飽和非芳香族であり、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員単環系であり、前記環系は、次にオキソにより置換されていてもよい］
    の化合物又はその塩。
  2. ｐが１であり且つｑが１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
  3. Ｒ１がイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルであり、ｍが１である、請求項１又は２のいずれかに記載の式Ｉの化合物又はその塩。
  4. Ａが６員単環式芳香環系であり、前記環系が１〜３個の窒素原子を含み、前記環系がＲ５により１回又は複数回置換されていてもよい、請求項１から３のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又はその塩。
  5. Ｒ１がイソプロピルであり、ｍが１であり、Ｘ１が酸素であり、ｐが１であり且つｑが１であり、ｎが０であり、ｐが１であり且つｑが１であり、Ａが
    であり、
    Ｒ５−１、Ｒ５−３及びＲ５−４のそれぞれが水素であり、
    Ｒ５−２がハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２が結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６がＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである
    請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその塩。
  6. １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロペンチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（イソプロポキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（３−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（３−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（３−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−エチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    ６−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）ニコチン酸；
    １−（５−アセチルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（シクロブチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（１−メトキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−シアノピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−メトキシピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−メトキシピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−カルバモイルフェニル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（チアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（チアゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
    メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−５−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
    １−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    メチル２−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−カルボニルオキシ）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート；
    １−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−シクロブチルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−モルホリノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｒ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    （Ｓ）−１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；
    １−（５−シアノピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート；及び
    １−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アゼチジン−３−イル４−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシレート
    からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はこれらの化合物の塩。
  7. 治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  8. 治療有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物であって、１種又は複数の治療上有効な薬剤と組合せて用いられる医薬組成物。
  9. 薬剤の製造のための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  10. Ｈ３受容体により媒介される対象における障害又は疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
  11. Ｈ３受容体の異常な活性を特徴とする対象における障害又は疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
  12. 式ＩＩ−１
    ［式中、
    ｐは１であり且つｑは１であり、
    ｐは０であり且つｑは１であり、又は
    ｐは０であり且つｑは０であり、
    ｒは、０であり、
    Ｒａは、
    水素から又は以下
    （式中、Ｒ’は水素又はニトロである）
    から選択される基から選択される脱離基であり、
    Ａは、５〜６員単環式芳香環系であり、前記環系は、窒素及び硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記環系は、Ｒ５により１回又は複数回置換されていてもよく、各Ｒ５は、独立にハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２又は−Ｘ２−Ｒ６であり、Ｘ２は、結合、カルボニル、酸素、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−から選択され、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロゲンアルキル又はＣ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜６アルキルである］
    の化合物又はその塩。
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